計劃書編號CLEE011X2110C
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02292550
2015-03-13 - 2019-10-24
Phase I/II
終止收納3
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
一項第 Ib/II 期試驗，以ALK抑制劑ceritinib併用 CDK4/6抑制劑LEE011治療帶有ALK表現陽性的非小細胞肺癌患者
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
非小細胞肺癌
試驗目的
評估併用 LEE011 和 ceritinib 之最大耐受劑量/第 II 期建議劑量 (MTD/RP2D)，並評估合併療法對於 ALK 表現陽性的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者是否安全且有療效。
藥品名稱
LEE011, LDK378 (ceritinib)
主成份
LDK378 (ceritinib)
LEE011
LEE011
劑型
capsule
劑量
50, 150
50, 200
50, 200
評估指標
主要指標：
1：評估 LEE011 併用 ceritinib，治療 ALK 表現陽性的 NSCLC 患者之 MTD 及/或 RP2D，評估指標為第 1 週期之劑量限制毒性 (DLT)，以及以藥物動力學 (PK) 參數測量之 LEE011 及 ceritinib 暴露量
2：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之初步抗腫瘤活性，評估指標為依據 RECIST 第 1.1 版之整體治療反應率 (ORR)
次要指標：
1：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之安全性和耐受性，評估指標為不良事件和嚴重不良事件的頻率及嚴重度、實驗室檢驗值變化和心電圖，以及停藥與減少劑量頻率。
2：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之 PK 特性，評估指標為濃度─時間特性和衍生的 PK 參數。
3：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之額外臨床活性，評估指標為無惡化存活期、治療反應持續時間、出現治療反應時間、疾病控制率和整體存活期。
1：評估 LEE011 併用 ceritinib，治療 ALK 表現陽性的 NSCLC 患者之 MTD 及/或 RP2D，評估指標為第 1 週期之劑量限制毒性 (DLT)，以及以藥物動力學 (PK) 參數測量之 LEE011 及 ceritinib 暴露量
2：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之初步抗腫瘤活性，評估指標為依據 RECIST 第 1.1 版之整體治療反應率 (ORR)
次要指標：
1：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之安全性和耐受性，評估指標為不良事件和嚴重不良事件的頻率及嚴重度、實驗室檢驗值變化和心電圖，以及停藥與減少劑量頻率。
2：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之 PK 特性，評估指標為濃度─時間特性和衍生的 PK 參數。
3：評估 LEE011 和 ceritinib 合併療法之額外臨床活性，評估指標為無惡化存活期、治療反應持續時間、出現治療反應時間、疾病控制率和整體存活期。
主要納入條件
患者須符合下列所有條件，才能參與本試驗：
1. 患者必須診斷患有 ALK 表現陽性的晚期 NSCLC。腫瘤必須為 ALK 表現陽性，其標準為 ≥15% 細胞內的 ALK 發生重組 (使用 Vysis break-apart ALK 探針之螢光原位雜交法 [FISH] 測量，或使用 Ventana ALK 免疫組織化學 [IHC] 檢驗測量)。分析可在當地直接進行。
2. 年齡 18 歲以上。
3. 患者必須具有依RECIST 第 1.1 版定義之病灶；參加劑量擴展期的患者，必須具有可量測病灶。
4. 體能狀態 (WHO) 0-2
5. 提供可用腫瘤檢體：
未曾使用 ALK 抑制劑的患者：
• 必須提供代表性腫瘤檢體。可接受已建檔的腫瘤檢體。
使用 ALK 抑制劑後惡化的患者：
• 必須提供新的腫瘤組織切片，除非可提供患者最近以 ALK 抑制劑治療後疾病惡化之組織切片。
任何患者若無適當已建檔檢體，均應提供新取得的腫瘤檢體。若無檢體，且無法取得新組織切片，可在與試驗委託者討論後考慮是否納入試驗。
6. 進行任何試驗專屬篩選程序前，簽署受試者同意書。
1. 患者必須診斷患有 ALK 表現陽性的晚期 NSCLC。腫瘤必須為 ALK 表現陽性，其標準為 ≥15% 細胞內的 ALK 發生重組 (使用 Vysis break-apart ALK 探針之螢光原位雜交法 [FISH] 測量，或使用 Ventana ALK 免疫組織化學 [IHC] 檢驗測量)。分析可在當地直接進行。
2. 年齡 18 歲以上。
3. 患者必須具有依RECIST 第 1.1 版定義之病灶；參加劑量擴展期的患者，必須具有可量測病灶。
4. 體能狀態 (WHO) 0-2
5. 提供可用腫瘤檢體：
未曾使用 ALK 抑制劑的患者：
• 必須提供代表性腫瘤檢體。可接受已建檔的腫瘤檢體。
使用 ALK 抑制劑後惡化的患者：
• 必須提供新的腫瘤組織切片，除非可提供患者最近以 ALK 抑制劑治療後疾病惡化之組織切片。
任何患者若無適當已建檔檢體，均應提供新取得的腫瘤檢體。若無檢體，且無法取得新組織切片，可在與試驗委託者討論後考慮是否納入試驗。
6. 進行任何試驗專屬篩選程序前，簽署受試者同意書。
主要排除條件
患者若符合下列任一條件，不可參與本試驗：
1. 第 Ib 部分：
• 使用 ceritinib 後惡化患者，在決定具臨床活性 ceritinib 暴露量之合併藥物劑量前，不得參加本試驗的遞增部分。允許納入先前使用其他 ALK 抑制劑治療者。
2. 第 II 期部分：
• A 組：先前不得使用 ALK 抑制劑治療。
• B 組：必須在使用 ceritinib 以外之 ALK 抑制劑後發生惡化，且最後一劑 ALK 抑制劑不得超過第一劑試驗藥物前 60 天。先前不得使用過 ceritinib。
• C 組：必須在使用 ceritinib 後發生惡化，且最後一劑 ceritinib 不得超過第一劑試驗藥物前 60 天。患者必須可耐受每天一次 600 mg 或更高劑量之 ceritinib。
• B2 與 C2 組：如果期中分析結果為負面，篩選時已知為 G1202R 狀態的患者將自試驗中排除。
3. 有症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者，且神經學上不穩定，或必須增加類固醇劑量或局部 CNS 作用治療 (例如放射治療、手術或鞘內化療)，以控制其 CNS 病灶
註：CNS 轉移受控制或發生無症狀性 CNS 轉移，且不須放療或手術等局部抗腫瘤治療的患者，在與試驗委託者討論後，可參加本試驗。
4. 經細胞學證實之癌症腦膜炎病史
5. 先前接受過任何 CDK 4/6 抑制劑治療
6. 患者已知對 ceritinib 的任何賦形劑過敏 (微晶纖維素、甘露醇、聚維酮、膠狀二氧化矽和硬酯酸鎂)。
7. 心臟功能受損，或有下列任何臨床重大心臟疾病，包括下列任一項：
• 臨床重大心臟病，例如需要治療的鬱血性心衰竭 (CHF) (紐約心臟學會分級 ≥ 2)、過去 3 個月內發生之不穩定心絞痛或心肌梗塞，或多時閘心室掃描造影 (MUGA) 或心臟超音波 (ECHO) 判斷左心室射出分率 (LVEF) < 45% 或低於試驗機構正常範圍下限。
• 篩選心電圖 (ECG) 檢查發現，使用 Fridericia 公式校正之 QT (QTcF) >450 ms，或患有先天性 QT 間期延長症候群，或具有意外心因性猝死家族病史。
• 其他任何臨床重大心臟病，例如不穩定心律不整、休息時有症狀心搏過緩、左束支傳導阻滯、雙束支阻滯，或開始試驗藥物前 ≤ 3 個月內需要使用心律調節器之任何心臟病
8. 患者篩選期間與第 1 天用藥前，呈現的實驗室檢驗值如下：
血液學 (不可在試驗開始前輸血以達成納入條件)
• 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) < 1.5 x 109/L
• 血小板計數 < 100 x 109/L
• 血紅素 (Hgb) < 9 g/dL
血液生化學
• 肌酸酐廓清率 (使用 Cockcroft-Gault 公式計算，或測量得到) < 50 mL/min
• 總膽紅素 > 1.5 x ULN，但 Gilbert 氏症候群患者除外，這類患者若總膽紅素 > 3.0 x ULN 或直接膽紅素 > 1.5 x ULN 則不得參加試驗
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 天門冬胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 鉀、鎂或鈣異常 > CTCAE 第 1 級 (即使已使用口服補充治療)
• 磷酸鹽異常 > CTCAE 第 2 級 (即使已使用口服補充治療)
9. 胃腸道 (GI) 功能不全或患有 GI 疾病，可能顯著改變 ceritinib 或 LEE011 吸收 (如，潰瘍性疾病、控制不良之噁心、嘔吐、腹瀉或吸收不良症候群)
10. 有證據顯示患有活性病毒性肝炎，包括 A 型、B 型或 C 型肝炎 (未強制檢驗病毒性肝炎)
11. 先前癌症療法發生 ≥ CTCAE 第 2 級毒性 (脫髮和耳毒性除外)
12. 非本試驗治療目標的其他惡性腫瘤。本項排除條件的例外情況包括：參加試驗前 3 年以上已治癒且未復發的惡性腫瘤；已完全切除的基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌；認定無痛或生長緩慢且無需治療，或已接受過意圖治癒之治療的惡性腫瘤；以及完全切除的任何類型原位癌
13. 間質性肺病或間質性侷限性肺炎病史，包括臨床顯著的放射線肺炎 (亦即，影響日常活動或需要介入治療)。
14. 其他任何病症，依試驗主持人判斷可能導致安全性疑慮，或影響臨床試驗程序配合度，因而無法將患者納入臨床試驗的情況。任何嚴重、急性、慢性病症或精神疾病或實驗室檢驗異常，將提高參加試驗或施用試驗治療的風險，或可能干擾試驗結果判讀，依試驗主持人判斷不適合參加本試驗。
15. 使用第一劑試驗藥物前 2 週內，接受過全身性抗癌治療。患者前一種療法為 ALK 抑制劑或另一種酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)，可在該抑制劑最後一劑後 1 週開始試驗藥物治療。
16. 第一劑試驗藥物前 4 週內，肺部接受放療，或患者尚未自放療相關毒性復原。第一劑試驗藥物前 2 週內，身體其他所有部位接受放療。
17. 第一劑試驗藥物前 2 週內進行過重大手術 (縱膈鏡檢查、插入中央靜脈通路裝置及插入餵食管，不視為重大手術)。
18. 患者接受符合下列條件之藥物治療，且在 ceritinib 及 LEE011 治療開始前至少 1 週到試驗期間無法停藥：
• CYP3A4/5 之強效抑制劑和誘發劑。
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP3A4/5 或 CYP2C9 受質。
• 主要由 CYP3A4/5 或 CYP2C9 代謝之受質。
• 藥物已知有延長 QT 間期或誘發尖端扭轉型室性心搏過速 (torsades de pointes) 的風險。
19. 患者目前接受 warfarin sodium (Coumadin®)，或其他任何 coumarin 衍生抗凝血藥物治療。
20. 患者接受不穩定或劑量增加之皮質類固醇治療。若患者接受皮質類固醇，治療內分泌缺失或腫瘤相關症狀 (非 CNS)，開始服用第一劑試驗治療前至少 5 天，劑量必須維持穩定 (或減少)。
21. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗陽性結果確認。
22. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非試驗期間直到停止治療後 3 個月內，採用高效的避孕方法，才能參與試驗。高效避孕方法包括：
• 完全禁慾 (如果符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 試驗治療開始前至少 6 週以上，已接受女性絕育手術 (手術切除雙側卵巢，不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態。
• 男性絕育手術，輸精管結紮後病歷記錄確認精液內已無精子。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
• 同時使用下列任何兩種方式 (a+b 或 a+c 或 b+c)：
a. 口服、注射、植入型荷爾蒙避孕劑，或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 < 1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
c. 阻隔避孕法：保險套或子宮帽 (避孕膈膜或子宮頸帽)，加上殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/陰道栓劑
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
23. 有性生活的男性，服用試驗藥物期間直到停止 ceritinib 和 LEE011 治療後 3 個月內，在性行為時必須使用保險套，嚴禁致使女性受孕。已接受輸精管結紮的男性，也必須使用保險套，以免試驗藥物經由精液傳遞。
1. 第 Ib 部分：
• 使用 ceritinib 後惡化患者，在決定具臨床活性 ceritinib 暴露量之合併藥物劑量前，不得參加本試驗的遞增部分。允許納入先前使用其他 ALK 抑制劑治療者。
2. 第 II 期部分：
• A 組：先前不得使用 ALK 抑制劑治療。
• B 組：必須在使用 ceritinib 以外之 ALK 抑制劑後發生惡化，且最後一劑 ALK 抑制劑不得超過第一劑試驗藥物前 60 天。先前不得使用過 ceritinib。
• C 組：必須在使用 ceritinib 後發生惡化，且最後一劑 ceritinib 不得超過第一劑試驗藥物前 60 天。患者必須可耐受每天一次 600 mg 或更高劑量之 ceritinib。
• B2 與 C2 組：如果期中分析結果為負面，篩選時已知為 G1202R 狀態的患者將自試驗中排除。
3. 有症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者，且神經學上不穩定，或必須增加類固醇劑量或局部 CNS 作用治療 (例如放射治療、手術或鞘內化療)，以控制其 CNS 病灶
註：CNS 轉移受控制或發生無症狀性 CNS 轉移，且不須放療或手術等局部抗腫瘤治療的患者，在與試驗委託者討論後，可參加本試驗。
4. 經細胞學證實之癌症腦膜炎病史
5. 先前接受過任何 CDK 4/6 抑制劑治療
6. 患者已知對 ceritinib 的任何賦形劑過敏 (微晶纖維素、甘露醇、聚維酮、膠狀二氧化矽和硬酯酸鎂)。
7. 心臟功能受損，或有下列任何臨床重大心臟疾病，包括下列任一項：
• 臨床重大心臟病，例如需要治療的鬱血性心衰竭 (CHF) (紐約心臟學會分級 ≥ 2)、過去 3 個月內發生之不穩定心絞痛或心肌梗塞，或多時閘心室掃描造影 (MUGA) 或心臟超音波 (ECHO) 判斷左心室射出分率 (LVEF) < 45% 或低於試驗機構正常範圍下限。
• 篩選心電圖 (ECG) 檢查發現，使用 Fridericia 公式校正之 QT (QTcF) >450 ms，或患有先天性 QT 間期延長症候群，或具有意外心因性猝死家族病史。
• 其他任何臨床重大心臟病，例如不穩定心律不整、休息時有症狀心搏過緩、左束支傳導阻滯、雙束支阻滯，或開始試驗藥物前 ≤ 3 個月內需要使用心律調節器之任何心臟病
8. 患者篩選期間與第 1 天用藥前，呈現的實驗室檢驗值如下：
血液學 (不可在試驗開始前輸血以達成納入條件)
• 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) < 1.5 x 109/L
• 血小板計數 < 100 x 109/L
• 血紅素 (Hgb) < 9 g/dL
血液生化學
• 肌酸酐廓清率 (使用 Cockcroft-Gault 公式計算，或測量得到) < 50 mL/min
• 總膽紅素 > 1.5 x ULN，但 Gilbert 氏症候群患者除外，這類患者若總膽紅素 > 3.0 x ULN 或直接膽紅素 > 1.5 x ULN 則不得參加試驗
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 天門冬胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 鉀、鎂或鈣異常 > CTCAE 第 1 級 (即使已使用口服補充治療)
• 磷酸鹽異常 > CTCAE 第 2 級 (即使已使用口服補充治療)
9. 胃腸道 (GI) 功能不全或患有 GI 疾病，可能顯著改變 ceritinib 或 LEE011 吸收 (如，潰瘍性疾病、控制不良之噁心、嘔吐、腹瀉或吸收不良症候群)
10. 有證據顯示患有活性病毒性肝炎，包括 A 型、B 型或 C 型肝炎 (未強制檢驗病毒性肝炎)
11. 先前癌症療法發生 ≥ CTCAE 第 2 級毒性 (脫髮和耳毒性除外)
12. 非本試驗治療目標的其他惡性腫瘤。本項排除條件的例外情況包括：參加試驗前 3 年以上已治癒且未復發的惡性腫瘤；已完全切除的基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌；認定無痛或生長緩慢且無需治療，或已接受過意圖治癒之治療的惡性腫瘤；以及完全切除的任何類型原位癌
13. 間質性肺病或間質性侷限性肺炎病史，包括臨床顯著的放射線肺炎 (亦即，影響日常活動或需要介入治療)。
14. 其他任何病症，依試驗主持人判斷可能導致安全性疑慮，或影響臨床試驗程序配合度，因而無法將患者納入臨床試驗的情況。任何嚴重、急性、慢性病症或精神疾病或實驗室檢驗異常，將提高參加試驗或施用試驗治療的風險，或可能干擾試驗結果判讀，依試驗主持人判斷不適合參加本試驗。
15. 使用第一劑試驗藥物前 2 週內，接受過全身性抗癌治療。患者前一種療法為 ALK 抑制劑或另一種酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)，可在該抑制劑最後一劑後 1 週開始試驗藥物治療。
16. 第一劑試驗藥物前 4 週內，肺部接受放療，或患者尚未自放療相關毒性復原。第一劑試驗藥物前 2 週內，身體其他所有部位接受放療。
17. 第一劑試驗藥物前 2 週內進行過重大手術 (縱膈鏡檢查、插入中央靜脈通路裝置及插入餵食管，不視為重大手術)。
18. 患者接受符合下列條件之藥物治療，且在 ceritinib 及 LEE011 治療開始前至少 1 週到試驗期間無法停藥：
• CYP3A4/5 之強效抑制劑和誘發劑。
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP3A4/5 或 CYP2C9 受質。
• 主要由 CYP3A4/5 或 CYP2C9 代謝之受質。
• 藥物已知有延長 QT 間期或誘發尖端扭轉型室性心搏過速 (torsades de pointes) 的風險。
19. 患者目前接受 warfarin sodium (Coumadin®)，或其他任何 coumarin 衍生抗凝血藥物治療。
20. 患者接受不穩定或劑量增加之皮質類固醇治療。若患者接受皮質類固醇，治療內分泌缺失或腫瘤相關症狀 (非 CNS)，開始服用第一劑試驗治療前至少 5 天，劑量必須維持穩定 (或減少)。
21. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗陽性結果確認。
22. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非試驗期間直到停止治療後 3 個月內，採用高效的避孕方法，才能參與試驗。高效避孕方法包括：
• 完全禁慾 (如果符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 試驗治療開始前至少 6 週以上，已接受女性絕育手術 (手術切除雙側卵巢，不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態。
• 男性絕育手術，輸精管結紮後病歷記錄確認精液內已無精子。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
• 同時使用下列任何兩種方式 (a+b 或 a+c 或 b+c)：
a. 口服、注射、植入型荷爾蒙避孕劑，或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 < 1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
c. 阻隔避孕法：保險套或子宮帽 (避孕膈膜或子宮頸帽)，加上殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/陰道栓劑
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
23. 有性生活的男性，服用試驗藥物期間直到停止 ceritinib 和 LEE011 治療後 3 個月內，在性行為時必須使用保險套，嚴禁致使女性受孕。已接受輸精管結紮的男性，也必須使用保險套，以免試驗藥物經由精液傳遞。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
9 人
-
全球人數
175 人
