計劃書編號200104
2014-03-18 - 2021-04-19
Phase II
終止收納3
探討 BRAF V600 E/K 突變陽性之肢端痣樣黑色素瘤患者，以 Dabrafenib 併用 Trametinib 治療之整體治療反應率的開放標記、多機構合作試驗。
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
Acral Lentiginous Melanoma
試驗目的
主要目標
• 探討 BRAF V600 E/K 突變陽性之無法切除或轉移性之肢端痣樣黑色素瘤轉移患者之受試者，對 dabrafenib 和 trametinib 合併療法的整體治療反應率(ORR)。
次要目標
• 進一步評估抗腫瘤活性【無惡化存活期 (PFS)、反應持續時間、及整體存活期 (OS)】。
• 評估單一劑量 (僅限中國受試者) 和穩定狀態 (所有受試者) 的 dabrafenib、dabrafenib 代謝物、和 trametinib 暴露量，以及 dabrafenib 與 trametinib 的族群藥物動力學 (PK) 和藥效學 (PD) 特性。
• 評估 dabrafenib 和 trametinib 合併療法的安全性與耐受性。
探索性目標
• 分析腫瘤組織中的去氧核醣核酸 (DNA)、核醣核酸 (RNA) 和蛋白質或其他變型，進一步說明受試者族群的特性，並探索分子特性與腫瘤反應和臨床結果的相關性。
• 可能會使用血漿檢體檢驗無細胞 DNA (cfDNA)，評估是否有與有絲分裂活化蛋白質激酶 (MAPK) 路徑 (如 RAS、MEK 等) 相關的突變、RNA 與蛋白質標記。
• 評估 dabrafenib 和 trametinib 之全身性暴露量與臨床療效 (ORR、發熱率、腫瘤生長動力學) 之間的相關性。
• 研究 MAPK 路徑中適當的生物標記，例如 pERK 與 MEK，和第四型、第六型細胞週期蛋白依賴型激酶 (CDK) 活性 (例如 pERK、總 Rb、Ki67、p16、和 D1 型細胞週期蛋白) 與 dabrafenib 和 trametinib 全身暴露量 (Cavg) 之間的關係。
• 本試驗將探討宿主 DNA 的遺傳變異，與各療法之安全性、耐受性、藥物動力學、及療效間的關係，作為藥物遺傳學 (PGx) 研究的一部分。
藥品名稱
1.TAFINLAR 2. MEKINIST
主成份
Dabrafenib
Trametinib
Trametinib
劑型
capsule
tablet
tablet
劑量
0.5, 1, 2
50, 75
50, 75
評估指標
主要納入條件
一. 主要納入條件：
1. 已簽署書面受試者同意書，並能遵守同意書中的規定及限制。
2. ≥20 歲。
3. 組織學檢驗確認為第 IIIC 期 (無法切除) 或第 IV 期 (轉移) 肢端痣樣黑色素瘤，且 BRAF V600E/K 突變為陽性。(註：將採直接定序或 PCR 分析，判定患者的 BRAF V600E/K 突變狀態是否符合試驗資格。檢驗將於葛蘭素史克 (GSK) 指定的中央實驗室進行。若資料顯示應搭配進行診斷性分析，則用於篩選的組織檢體可額外進行BRAF突變檢驗。
4. 依據 RECIST 第 1.1 版，腫瘤可量測 (亦即，至少有一個可量測之病灶)。可量測病灶定義參見第 7.2.3 節。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 表現狀態分數 0 或 1 分。
6. 收錄時，所有先前接受之抗癌治療的相關毒性 (脫髮與表2 所列之實驗室檢驗值除外)，依據不良事件常用術語標準第 4 版 (CTCAE version 4.0)，均必須 ≤ 第 1 級。
7. 可吞嚥並容納口服藥物，且不得有任何可能會改變吸收能力的臨床重大腸胃異常，例如吸收不良症候群或重大胃腸切除。
8. 具生育能力之女性 (定義參見第 7.3.7 節) 在接受首劑試驗治療前 7 天內，血清驗孕結果必須為陰性，並同意按第 7.3.7 節所述，自收錄前 14 天開始，採取有效的避孕措施，持續整個治療期間，直至最後一劑試驗治療後 4 個月為止。
二. 主要排除條件：
1. 已知罹患非肢端痣樣之皮膚、黏膜或眼部黑色素瘤。
2. 之前接受過 BRAF 抑制劑 (包含 dabrafenib、vemurafenib、LGX818、及 XL281/BMS-908662 等) 或 MEK 抑制劑 (包含 trametinib、AZD6244、及 RDEA119 等) 治療。
3. 之前使用過全身性抗癌治療 (化療、免疫療法、生物製劑療法、疫苗療法，或試驗新藥)，治療第 IIIC 期 (無法切除) 或第 IV 期 (轉移) ALM。之前使用過全身性治療做為輔助治療，仍可參加本試驗。(註：Ipilimumab 治療必須在收錄前至少 8 週以前停用。)
4. 收錄前 21 天內，進行過任何重大手術、大範圍放射線治療、毒性延後出現之化療、生物製劑治療、或免疫治療，或收錄前 14 天內，進行過毒性不會延後出現之化療 (每天一次或每週一次)。
5. 收錄前 28 天內，或 5 個半衰期內 (最少 14 天)，以較短者為準，使用過試驗新藥。
6. 正在使用試驗禁用藥物 (見 6.2 節)。
7. 已知感染人類免疫不全病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) (不包括慢性或已清除之 HBV 或 HCV 感染)。
8. 有腦轉移者不得參加，除非：
a. 所有已知病灶，已確定接受過手術或立體定位手術治療 (可以全腦放射線治療作為輔助治療)，或
b. 若腦部病灶仍然存在，必須在收錄前 ≥ 12 週，證實病情穩定 (病灶未增大；穩定性由連續兩次使用顯影劑之核磁共振造影 (MRI) 或電腦斷層 (CT) 掃描證實，兩次檢查必須間隔 > 6 週)。
以及
c. 收錄前 ≥ 4 週，毋需使用皮質類固醇，即無症狀發生，且
d. 收錄前 ≥ 2 週，未使用誘發酵素之抗癲癇藥物。
此外，曾發生腦轉移，但目前無證據顯示腫瘤存在 (NED) 之受試者，隨機分配前之 NED 狀態必須持續 ≥12 週，且必須由連續兩次掃描確認，兩次掃描必須間隔 ≥6 週。
9. 曾有他種癌症病史。
例外情況：受試者 3 年內腫瘤未復發 (亦即，受試者其他惡性腫瘤不活躍，或已確定在至少 3 年前接受過治療)，或受試者曾完全切除非黑色素瘤皮膚癌。
10. 曾發生或有證據顯示有心血管風險，包含下列任何一項：
a. 目前的左心室射出分率 (LVEF) < 機構之正常值的最低限度 (LLN)；
b. 以心跳校正後的 QTc 間隔 ≥480 msec (使用 Bazett’s 公式；校正方法參見附錄 12.3)；
c. 曾發生或有證據顯示目前患有臨床顯著之未受控制心律不整。
例外情況：收錄前，心房纖維顫動受控制 > 30 天之受試者可參加試驗。
d. 曾發生急性冠心症 (收錄前 6 個月內；包含心肌梗塞與不穩定心絞痛)、曾接受冠狀動脈修復手術；
e. 曾發生或有證據顯示，患有紐約心臟學會 (NYHA) 準則 (附錄12.4) 定義之 ≥ 第 II 類充血性心臟衰竭；
f. 頑固型高血壓，定義為收縮壓 > 140 mmHg，舒張壓 > 90 mm Hg，且無法使用降血壓治療控制；
g. 安裝心內去顫器或永久性心律調節器之受試者；
h. 已知發生心臟轉移；
i. 心臟超音波證實心臟瓣膜形態異常 (≥ 第 2 級)，第 1 級異常受試者 (亦即輕微逆流或狹窄) 可參加本試驗，瓣膜中度增厚受試者，不得參加本試驗。
11. 無法校正之電解質異常 (例如血液化學檢驗結果確認之低血鉀、低血鎂、低血鈣)、QT 延長症候群、或服用已知會導致 QT 間隔延長之藥品。
12. 曾發生，或有證據顯示患有視網膜靜脈閉塞 (RVO)，或中心漿液性視網膜病變 (CSR)，或有風險之受試者：
a. 具有 RVO 或 CSR 風險因子 (如，未受控制青光眼或眼部高血壓，未受控制高血壓、未受控制糖尿病、或曾發生高黏稠性或高凝血性症候群)；或
b. 眼科檢查發現可見視網膜病變，經認定為 RVO 或 CSR 風險因子，例如：
i. 出現新的視神經盤凹陷證據；
ii. 使用自動視野測量儀，出現新的視野缺陷證據；
iii. 眼壓電圖測量之眼內壓 >21 mmHg。
13. 任何嚴重或不穩定醫學疾病 (上述例外惡性腫瘤除外)、精神疾病、或其他可能干擾受試者安全性、取得受試同意書、或配合試驗程序之狀況。
14. 已知對於試驗治療藥物、賦型劑、或二甲基亞碸 (dimethyl sulfoxide, DMSO)，及其相關化學藥物，產生立即或延遲過敏反應，或具敏感體質。
15. 懷孕或哺乳的女性。
1. 已簽署書面受試者同意書，並能遵守同意書中的規定及限制。
2. ≥20 歲。
3. 組織學檢驗確認為第 IIIC 期 (無法切除) 或第 IV 期 (轉移) 肢端痣樣黑色素瘤，且 BRAF V600E/K 突變為陽性。(註：將採直接定序或 PCR 分析，判定患者的 BRAF V600E/K 突變狀態是否符合試驗資格。檢驗將於葛蘭素史克 (GSK) 指定的中央實驗室進行。若資料顯示應搭配進行診斷性分析，則用於篩選的組織檢體可額外進行BRAF突變檢驗。
4. 依據 RECIST 第 1.1 版，腫瘤可量測 (亦即，至少有一個可量測之病灶)。可量測病灶定義參見第 7.2.3 節。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 表現狀態分數 0 或 1 分。
6. 收錄時，所有先前接受之抗癌治療的相關毒性 (脫髮與表2 所列之實驗室檢驗值除外)，依據不良事件常用術語標準第 4 版 (CTCAE version 4.0)，均必須 ≤ 第 1 級。
7. 可吞嚥並容納口服藥物，且不得有任何可能會改變吸收能力的臨床重大腸胃異常，例如吸收不良症候群或重大胃腸切除。
8. 具生育能力之女性 (定義參見第 7.3.7 節) 在接受首劑試驗治療前 7 天內，血清驗孕結果必須為陰性，並同意按第 7.3.7 節所述，自收錄前 14 天開始，採取有效的避孕措施，持續整個治療期間，直至最後一劑試驗治療後 4 個月為止。
二. 主要排除條件：
1. 已知罹患非肢端痣樣之皮膚、黏膜或眼部黑色素瘤。
2. 之前接受過 BRAF 抑制劑 (包含 dabrafenib、vemurafenib、LGX818、及 XL281/BMS-908662 等) 或 MEK 抑制劑 (包含 trametinib、AZD6244、及 RDEA119 等) 治療。
3. 之前使用過全身性抗癌治療 (化療、免疫療法、生物製劑療法、疫苗療法，或試驗新藥)，治療第 IIIC 期 (無法切除) 或第 IV 期 (轉移) ALM。之前使用過全身性治療做為輔助治療，仍可參加本試驗。(註：Ipilimumab 治療必須在收錄前至少 8 週以前停用。)
4. 收錄前 21 天內，進行過任何重大手術、大範圍放射線治療、毒性延後出現之化療、生物製劑治療、或免疫治療，或收錄前 14 天內，進行過毒性不會延後出現之化療 (每天一次或每週一次)。
5. 收錄前 28 天內，或 5 個半衰期內 (最少 14 天)，以較短者為準，使用過試驗新藥。
6. 正在使用試驗禁用藥物 (見 6.2 節)。
7. 已知感染人類免疫不全病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) (不包括慢性或已清除之 HBV 或 HCV 感染)。
8. 有腦轉移者不得參加，除非：
a. 所有已知病灶，已確定接受過手術或立體定位手術治療 (可以全腦放射線治療作為輔助治療)，或
b. 若腦部病灶仍然存在，必須在收錄前 ≥ 12 週，證實病情穩定 (病灶未增大；穩定性由連續兩次使用顯影劑之核磁共振造影 (MRI) 或電腦斷層 (CT) 掃描證實，兩次檢查必須間隔 > 6 週)。
以及
c. 收錄前 ≥ 4 週，毋需使用皮質類固醇，即無症狀發生，且
d. 收錄前 ≥ 2 週，未使用誘發酵素之抗癲癇藥物。
此外，曾發生腦轉移，但目前無證據顯示腫瘤存在 (NED) 之受試者，隨機分配前之 NED 狀態必須持續 ≥12 週，且必須由連續兩次掃描確認，兩次掃描必須間隔 ≥6 週。
9. 曾有他種癌症病史。
例外情況：受試者 3 年內腫瘤未復發 (亦即，受試者其他惡性腫瘤不活躍，或已確定在至少 3 年前接受過治療)，或受試者曾完全切除非黑色素瘤皮膚癌。
10. 曾發生或有證據顯示有心血管風險，包含下列任何一項：
a. 目前的左心室射出分率 (LVEF) < 機構之正常值的最低限度 (LLN)；
b. 以心跳校正後的 QTc 間隔 ≥480 msec (使用 Bazett’s 公式；校正方法參見附錄 12.3)；
c. 曾發生或有證據顯示目前患有臨床顯著之未受控制心律不整。
例外情況：收錄前，心房纖維顫動受控制 > 30 天之受試者可參加試驗。
d. 曾發生急性冠心症 (收錄前 6 個月內；包含心肌梗塞與不穩定心絞痛)、曾接受冠狀動脈修復手術；
e. 曾發生或有證據顯示，患有紐約心臟學會 (NYHA) 準則 (附錄12.4) 定義之 ≥ 第 II 類充血性心臟衰竭；
f. 頑固型高血壓，定義為收縮壓 > 140 mmHg，舒張壓 > 90 mm Hg，且無法使用降血壓治療控制；
g. 安裝心內去顫器或永久性心律調節器之受試者；
h. 已知發生心臟轉移；
i. 心臟超音波證實心臟瓣膜形態異常 (≥ 第 2 級)，第 1 級異常受試者 (亦即輕微逆流或狹窄) 可參加本試驗，瓣膜中度增厚受試者，不得參加本試驗。
11. 無法校正之電解質異常 (例如血液化學檢驗結果確認之低血鉀、低血鎂、低血鈣)、QT 延長症候群、或服用已知會導致 QT 間隔延長之藥品。
12. 曾發生，或有證據顯示患有視網膜靜脈閉塞 (RVO)，或中心漿液性視網膜病變 (CSR)，或有風險之受試者：
a. 具有 RVO 或 CSR 風險因子 (如，未受控制青光眼或眼部高血壓，未受控制高血壓、未受控制糖尿病、或曾發生高黏稠性或高凝血性症候群)；或
b. 眼科檢查發現可見視網膜病變，經認定為 RVO 或 CSR 風險因子，例如：
i. 出現新的視神經盤凹陷證據；
ii. 使用自動視野測量儀，出現新的視野缺陷證據；
iii. 眼壓電圖測量之眼內壓 >21 mmHg。
13. 任何嚴重或不穩定醫學疾病 (上述例外惡性腫瘤除外)、精神疾病、或其他可能干擾受試者安全性、取得受試同意書、或配合試驗程序之狀況。
14. 已知對於試驗治療藥物、賦型劑、或二甲基亞碸 (dimethyl sulfoxide, DMSO)，及其相關化學藥物，產生立即或延遲過敏反應，或具敏感體質。
15. 懷孕或哺乳的女性。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
3 人
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全球人數
77 人
