肝細胞癌

本試驗的目的在於比較癌症免疫療法合併治療對您以及您的肝癌產生的作用，無論是好的還是壞的作用，以找出較好的療法。癌症免疫療法合併治療屬實驗藥物治療，意即衛生主管機關尚未核准這些藥物用於術前（在手術前治療癌症）治療肝癌。

Tecentriq (RO5541267) (Atezolizumab)Avastin (RO4876646) (Bevacizumab)RO7092284 (Tiragolumab)RO7247669 (PD1-LAG3)

Atezolizumab
Bevacizumab
Tiragolumab
PD1-LAG3 BsAb

vial
vial
vial
vial

1200 mg/20 ml vial
400 mg/16 ml
600 mg/10 ml
300 mg/6 ml

‧ 評估術前免疫療法的治療組合的療效

‧ MPR 率，定義為根據中央審查評估，已切除的受試者中帶有 MPR＜ 10％（腫瘤床中殘留的存活腫瘤）的比例

患者必須符合下列所有條件，才能納入本試驗：
‧ 簽署同意書
‧ 簽署同意書時年齡 ? 18 歲
‧ 經主持人判定能夠完全遵守計畫書
‧ 根據美國肝病研究協會 (AASLD) 的肝硬化患者標準，經組織學或臨床確認肝細胞癌的診斷
– 對於無肝硬化的受試者，必須進行組織學證實。
‧ 參與受試者照護的外科醫師和腫瘤科醫師或肝臟科醫師認為可透過 R0 外科手術切除進行根治從而可修復的肝細胞癌
– 患有可切除肝細胞癌的符合或不符合米蘭規約（無肝外擴散或大血管侵犯）的患者符合資格。
‧ 患有根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版，由主持人判定的可測病灶（至少一個靶標病變）
‧ 隨機分配前 7 天內的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能表現狀態得分為 0 或 1
‧ 隨機分配前 7 天內的 Child-Pugh 分級為 A 級
‧ 願意在手術前進行腫瘤切片檢查並且能夠提供用於病理評估和生物標記分析的高品質代表性腫瘤檢體
– 將在納入試驗時以執行粗針切片檢查的方式從所有受試者身上採集基期腫瘤組織檢體。至少需要三次粗針切片檢查。
– 將於手術時同時以最佳切割溫度 (OCT) 化合物包埋冷凍以及福馬林固定、石蠟包埋 (FFPE) 的方式採集腫瘤檢體。FFPE 組織塊是首選，或者必須提交至少 20 張切片。
‧ 之前沒有針對肝細胞癌接受過局部或全身治療
‧ 血液和末端器官功能運作適當，根據下列在開始試驗治療前 7 天內取得的實驗室檢測結果進行定義：
– 未輸注顆粒性白血球聚落刺激因子 (G-CSF) 時絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ? 1.5 109/L (1500/mL)，罹患良性族群性嗜中性白血球減少症 (BEN) 的受試者除外：ANC ＜ 1.3 109/L（不輸注 G-CSF 的情況下為 1300/mL）
– 淋巴球計數 ? 0.5 109/L (500/mL)
– 未輸血情況下的血小板計數 ? 75 109/L (75000/mL)
– 未輸血情況下的血紅素 ? 90 g/L (9.0 g/dL)
受試者在篩選期間或是篩選前 2 週內必須無需接受輸血才符合此條件。
– 天冬氨酸轉氨? (AST)、丙氨酸轉氨? (ALT) 和鹼性磷酸? (ALP) ? 5 正常值上限 (ULN)
– 膽紅素 ? 3 ULN
– 足夠的腎功能：以腎臟疾病飲食調整研究 (MDRD) 公式估計的腎絲球濾過率 (eGFR) 為依據的肌酐清除率 ? 50 mL/分鐘
對於以 MDRD 公式估計的 eGFR 為依據的肌酐清除率 ? 30 mL/ml 且 ? 50 mL/分鐘的受試者，如果腎功能在隨機分配前 ? 28 天維持穩定，則可納入。
– 未輸血情況下的白蛋白 ? 28 g/L (2.8 g/dL)
? 針對未接受抗凝血治療的受試者：國際標準化比值 (INR) 或活化部分凝血活?時間 (aPTT) ? 1.5 ULN
‧ 依據篩檢B型肝炎病毒 (HBV) 和C型肝炎病毒 (HCV) 進行確認，有肝炎病毒學狀態記錄
– 活動性B型肝炎病毒患者在篩選期間的B型肝炎病毒DNA 必須 ＜ 500 IU/mL、在隨機分配前至少 14 天必須開始抗B型肝炎病毒治療，並且必須願意在試驗期間繼續抗B型肝炎病毒治療（按照當地照護標準，例如：恩替卡偉）。
– HCV 患者，無論是感染已消除（以可偵測到抗體為證據）還是慢性感染（以可偵測到C型肝炎病毒RNA 為證據），均符合資格。
– 對於可偵測到C型肝炎病毒RNA 並且主持人認為適合接受C型肝炎病毒治療的患者，應於根據 AASLD 規範切除肝臟後至少 6 個月再開始治療。
‧ 篩選時人類免疫缺乏病毒 (HIV) 檢驗結果呈陰性，但下列情況除外：
– 篩選時 HIV 檢驗陽性的個人只要穩定接受抗反轉錄療法、CD4 計數 ? 200/mL 並且無法偵測到病毒量，即符合資格。
‧ 對於具有生育能力之女性：同意保持禁慾（不與異性發生性行為）或使用避孕方法。
‧ 針對男性：同意保持禁慾（不與異性發生性行為）或使用避孕方法並且同意不捐贈精子受試者若符合下列各章節列出的任何條件，即不得納入特定組別。如下表根據治療組所列。
各組專屬的排除條件
治療組 適用的排除條件
Atezo + Bev 第 1 節
Atezo + Bev + Tira 第 1 和 2 節
RO7247669 + Bev 第 1 和 3 節
Atezo = atezolizumab；Bev = bevacizumab；Tira = tiragolumab。

第 1 節：適用於所有治療組的一般排除條件
符合下列任一條件的患者將被排除在所有治療組之外：

‧ 存在肝外病灶或大血管侵犯
‧ 已知患有纖維板型肝細胞癌、肉瘤樣肝細胞癌、混合性膽管癌和肝細胞癌，或其他罕見的肝細胞癌變種
‧ 肝性腦病變史
‧ 中度或重度腹水
‧ 活動性B 型肝炎病毒和C型肝炎病毒合併感染（定義為可偵測到C型肝炎病毒RNA 且B 型肝炎病毒表面抗原或B 型肝炎病毒DNA 陽性）
– 曾感染C型肝炎病毒但是聚合?連鎖反應 (PCR) 表明C型肝炎病毒RNA 結果呈陰性的患者將被視為未感染C型肝炎病毒。
‧ 活動性B型肝炎病毒與 D型肝炎病毒合併感染
‧ 之前曾接受過 CD137 致效劑或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗電腦斷層LA-4、抗 PD-1以及抗 PD-L1治療用抗體
‧ 開始試驗治療前 28 天內接受過試驗性療法治療
‧ 未經治療或未完全治療且伴隨出血或有高出血風險的食道和/或胃靜脈曲張
– 受試者必須接受食道、胃、十二指腸內視鏡檢查 (EGD)，而且所有大小的靜脈曲張（由小至大）均需在納入試驗前根據當地照護標準進行評估和治療。開始試驗治療前 6 個月內接受過 EGD 的受試者無需重複此程序。
‧ 開始試驗治療前 6 個月內因食道和/或胃靜脈曲張引起的先前出血事件
‧ 控制不當的高血壓，定義為收縮血壓 (BP) ? 150 mmHg 和/或舒張 BP ? 100 mmHg（兩個或以上時段至少三次讀取值的平均值）
–
可允許為了達到這些參數而接受降血壓療法。
‧ 之前曾出現高血壓危機或高血壓腦病變
‧ 試驗治療開始前 6 個月內出現顯著的血管疾病（如：需要手術修復的主動脈瘤或最近出現周邊動脈血栓）
‧ 試驗治療開始前 1 個月內曾咳血（每次咳出 ? 2.5 mL 的鮮紅色血液）
‧ 出血性體質或顯著凝血病變（在無抗凝血治療下）證據
‧ 目前正在或最近（試驗治療開始前 ? 10 天）曾使用阿斯匹靈（＞ 325 mg/天）或接受氯砒格雷、雙嘧達莫、?氯匹啶或西洛他唑治療
– 允許長期使用低劑量阿斯匹靈（＜ 325 mg/天）保護心臟。
‧ 目前正在或最近（試驗治療開始前 ? 10 天）曾出於治療（並非為了預防）目的而使用完整劑量的口服或注射抗凝血劑或血栓溶解劑
– 允許為了讓靜脈通路裝置正確運作而進行預防用抗凝血治療，但前提是在開始試驗治療前 14 天內，使用藥劑後 INR ＜ 1.5 ULN 且 aPTT 位於正常範圍內。
– 允許預防性使用低分子量肝素（LMWH；例如：依諾肝素 40 mg/天）。但是，因為可能有出血風險，所以不建議使用直接口服的抗凝血藥物，例如達比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。使用直接口服的抗凝血劑時，應評估其效益和風險且要格外謹慎。因為肝細胞癌患者存在上胃腸道 (GI) 出血風險，所以主持人應考慮改用其他已獲批准的抗凝血劑。
– 對於預防性使用抗凝血劑或血栓溶解療法的情況，可使用當地仿單所述的批准劑量。
‧ 試驗治療開始前 6 個月內曾出現腹部或氣管食管廔、GI 穿孔或腹腔內膿腫
‧ 試驗治療開始前曾出現腸道阻塞和/或 GI 阻塞的臨床徵象或症狀（包括與潛在疾病相關的繼發性閉塞或閉塞症候群），或是需要例行性以不經腸道的方式補充水份、以不經腸道的方式補充營養或管道餵食
‧ 並非穿刺或最近的手術造成的腹部脹氣證據
‧ 嚴重、無法癒合或開放性傷口、活動性潰瘍或未經治療的骨折
‧ ? 2 級蛋白尿，依據試紙尿液分析顯示蛋白含量 ? 2+，且 24 小時尿液採集中含 ? 1.0 g 蛋白質
– 篩選時試紙尿液分析顯示蛋白含量 ? 2+ 的所有患者都必須採集 24 小時尿液（或是根據當地指南，可用蛋白質
:肌酐比等其他方法取代），以分析蛋白質並且必須在 24 小時內證明蛋白含量 ＜ 1 g。
– 試紙尿液分析顯示蛋白含量 ＜ 2+ 的患者符合試驗資格。
‧ 試驗治療開始前 6 個月內曾有腹腔內炎症，包括但不限於消化性胃潰瘍、憩室炎或結腸炎
‧ 試驗治療開始前 28 天內接受重大手術、開放式切片檢查或遭受重大創傷，或試驗治療開始前 60 天內接受腹部手術、腹部介入療法或發生重大腹部創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術（潛在根治性肝臟切除手術除外）或尚未從任何此類手術的副作用中恢復
– 在納入前至少 7 天必須已經從小手術（例如：簡單切除、拔牙）中完全康復。
‧ 使用非類固醇抗發炎藥物 (NSAID) 進行長期日常治療
– 允許偶爾使用 NSAID 緩解頭痛或發燒等病症的症狀。
‧ 只符合一個實驗性治療組的資格
‧ 篩選前 4 週內需要口服或靜脈輸注 (IV) 抗生素和/或住院的嚴重感染，包括但不限於因感染、菌血症或嚴重肺炎併發症而住院，或是因為主持人認為可能影響受試者安全的任何活動性感染而住院
‧ 任何有礙個體安全參與及完成本試驗的嚴重病症或臨床實驗室檢測異常
‧ 篩選前 5 年內曾罹患惡性腫瘤，本試驗研究的癌症以及轉移或死亡風險微不足道（例如：5 年總存活率 [OS] ＞ 90%）的惡性腫瘤除外，例如：已經接受過適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、導管原位癌或第 1 期子宮癌
– 局部攝護腺癌（定義為 ? pT2c 期、Gleason 得分 ? 7，並且診斷出攝護腺癌時攝護腺特異抗原 [PSA] ? 20 ng/mL）已接受根治性治療並且未再次出現 PSA 的受試者符合資格。
– 原本即有低風險攝護腺癌（定義為第 cT1/T2a 期、Gleason 得分 ? 6 且 PSA ? 10 ng/mL）但是尚未接受過治療並且正接受主動監控的患者符合資格。
– 相關轉移或死亡風險可忽略不計（例如：5 年轉移或死亡風險 ＜ 5%）的惡性腫瘤患者只要滿足下列所有條件即符合資格：
以預期根治為目的治療的惡性腫瘤（例如：適當治療的子宮頸原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌，或以根治為目的手術治療的原位導管癌）
後續造影檢查以及所有疾病專屬腫瘤標記均未發現復發或轉移證據
‧ 目前有或曾患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症，但下列情況除外：
– 有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
– 接受胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿患者者符合試驗資格。
– 僅具有皮膚表徵的濕疹、乾癬、慢性單純性苔蘚或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
出現皮疹的體表面積必須 ＜ 10%。
基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低效價的局部用皮質類固醇。
之前 12 個月內未發生需要使用補骨脂素外加紫外線 A 照射、甲氨蝶呤、維甲酸、生物製劑、口服鈣調磷酸?抑製劑或高效或口服皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情況。
‧ 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
– 具有生育能力的女性受試者在開始試驗治療前 14 天內進行的血清懷孕檢測結果必須呈陰性。

第 2 節：含Tiragolumab組的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在含Tiragolumab的組之外：
‧ 之前接受過抗 TIGIT 劑治療
‧ 篩選時患有活動性 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染，或者已知或疑似患有慢性活動性 EBV 感染
– 篩選時 EBV 病毒衣殼抗原 (VCA) 免疫球蛋白 M (IgM) 檢測結果為陽性的患者將被排除在此組外。應視臨床需要執行 EBV PCR 檢測，以篩檢是否有活動性感染或可疑的慢性活動性感染。EBV PCR 檢測結果為陽性的患者將被排除在此組外。
第 3 節：含 RO7247669 組的排除條件
滿足下列任一條件的受試者將被排除在含 RO7247669 的組之外：
‧ 之前接受過抗 LAG-3 藥劑治療
‧ 心肌炎病史（不論病因）
‧ 開始試驗治療前 6 個月內，經胸壁心臟超音波 (TTE) 或多門控採集 (MUGA) 掃描（TTE 首選測試）評估發現左心室射血分數 (LVEF) ＜ 50%
‧ 肌鈣蛋白 T (TnT) 或肌鈣蛋白 I (TnI) ＞ 機構 ULN
– 對於 TnT 或 TnI 水平 ＞ 1 且 ＜ 2 ULN 的患者，如果 24 小時內的重複測量水平 ? 1 ULN，則符合資格。如果 24 小時內的重複測量水平 ＞ 1 且 ＜ 2 ULN，則患者需要進行心臟評估並考慮接受治療（如果沒有臨床顯著發現）。

General Exclusion Criteria:

Presence of extrahepatic disease or macrovascular invasion
Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, mixed cholangiocarcinoma and HCC, or other rare variants of HCC
History of hepatic encephalopathy if clinically significant within one year prior to initiation of study treatment
Moderate or severe ascites
Active co-infection with HBV and HCV
Known active co-infection with HBV and hepatitis D viral infection
Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint inhibitors, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment
Untreated or incompletely treated esophageal and/or gastric varices with bleeding or that are at high risk for bleeding
A prior bleeding event due to esophageal and/or gastric varices within 6 months prior to initiation of study treatment
Inadequately controlled hypertension
History of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
Significant vascular disease within 6 months prior to initiation of study treatment
History of hemoptysis within 1 month prior to initiation of study treatment
Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
Current or recent (<= 10 days prior to initiation of study treatment) use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes
History of abdominal or tracheoesophageal fistula, GI perforation or intra-abdominal abscesses within 6 months prior to initiation of study treatment
History of intestinal obstruction and/or clinical sign or symptoms of GI obstruction
Serious, non-healing or dehiscing wound, active ulcer, or untreated bone fracture
Grade >= proteinuria
Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury, or abdominal surgery, interventions or traumatic injuries, or anticipation of need of major surgical procedure other than potentially curative liver resection
Chronic daily treatment with a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
Serious infection requiring oral or IV antibiotics and/or hospitalization
Active tuberculosis