計劃書編號CLDK378A2301
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT01828099
2013-07-09 - 2024-01-07
Phase III
終止收納7
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項針對先前未接受治療的第IIIB或IV期ALK重組(ALK陽性)之非鱗狀非小細胞肺癌成年病患，比較口服LDK378與標準化學治療的第III期多中心、隨機分配試驗
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
非小細胞肺癌
試驗目的
使用Ventana免疫組織化學染色法(IHC)確認帶有ALK重組的第IIIB期不適合接受確定性多元療法或第IV期非鱗狀非小細胞肺癌病患，比較LDK378與標準第一線化療(pemetrexed併用cisplatin或carboplatin)的療效與安全性。
藥品名稱
LDK378
主成份
LDK378
劑型
capsule
劑量
150
評估指標
療效評估
由BIRC與試驗主持人根據RECIST 1.1版進行腫瘤評估(僅適用至計畫書第三版改版)，及由BIRC與神經放射科醫師依據修訂版的RECIST 1.1進行腦部腫瘤評估(僅適用至計畫書第三版改版)。
依計畫書第四次修訂，腫瘤評估僅需由試驗主持人依RECIST 1.1進行療效評估。
安全性評估-
不良事件(AE)包含：
- 嚴重不良事件(SAE)
- 實驗室檢驗值
血液學
生化學
尿液分析
凝血
懷孕檢測(女性)
荷爾蒙(僅男性)
- 身體檢查
- 生命徵象
- 心電圖(ECG)
- WHO體能狀態
其他評估
- 病患於EORTC QLQ-C30/LC13、LCSS及EQ-5D問卷上的分數
- 波谷及密集性藥物動力學評估
- 密集性心電圖與血壓評估
- 探索性生物標記
由BIRC與試驗主持人根據RECIST 1.1版進行腫瘤評估(僅適用至計畫書第三版改版)，及由BIRC與神經放射科醫師依據修訂版的RECIST 1.1進行腦部腫瘤評估(僅適用至計畫書第三版改版)。
依計畫書第四次修訂，腫瘤評估僅需由試驗主持人依RECIST 1.1進行療效評估。
安全性評估-
不良事件(AE)包含：
- 嚴重不良事件(SAE)
- 實驗室檢驗值
血液學
生化學
尿液分析
凝血
懷孕檢測(女性)
荷爾蒙(僅男性)
- 身體檢查
- 生命徵象
- 心電圖(ECG)
- WHO體能狀態
其他評估
- 病患於EORTC QLQ-C30/LC13、LCSS及EQ-5D問卷上的分數
- 波谷及密集性藥物動力學評估
- 密集性心電圖與血壓評估
- 探索性生物標記
主要納入條件
受試者納入條件
1. 病患經組織學或細胞學確診為非鱗狀非小細胞肺癌，且經Ventana 免疫組織化學染色法（IHC）檢測判定為ALK陽性。該檢測將由諾華所指定之中央實驗室進行。
2. 病患新診斷為第IIIB或IV期非小細胞肺癌、或復發之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且先前未接受任何全身性抗癌療法治療(如細胞毒性藥物、單株抗體療法、crizotinib或其他ALK抑制劑，或其他標靶治療，無論是否屬於實驗階段用藥)；但第6項條件所述之術前輔助或輔助療法為例外)。(關於美國癌症聯合會[AJCC]的期別分類與腫瘤淋巴結轉移[TNM]分期之定義，可參閱美國國家癌症研究院[NCI] 2012年治療指引)
3. 病患依固體腫瘤反應評估標準（RECIST） 1.1版定義，至少有一處可量測的病灶。先前曾接受放射治療的病灶，只有在放射治療後出現明顯惡化跡象的情況下，才可視為一處目標病灶。
4. 病患患有臨床上與神經學上穩定之中樞神經系統(CNS)轉移，於篩選前2週內類固醇劑量無須提升即可控制CNS症狀。
5. 簽署受試者同意書時病患已年滿18歲。
6. 先前曾接受術前輔助或輔助全身性療法的病患，只有在復發與術前助或輔助全身性療法結束時間相隔12個月以上，才能進入本試驗。病患也必須從前次（術前） 輔助全身性治療相關的所有毒性反應中復原至grade≦1(常見不良事件評價標準[CTCAE] 4.03版)。本條件的例外為：掉髮的副作用無論為幾級均可進入本研究。
7. 病患必須於篩選期門診時符合下列實驗室檢驗數值：
白血球(WBC)計數≥ 4.0 x 109/L
絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 x 109/L
血小板≥ 100 x 109/L
血紅素(Hgb)≥ 9 g/dL
血清肌酸酐< 1.5 mg/dL且/或利用Cockcroft-Gault公式算出的肌酸酐廓清率 ≥ 50 mL/min
總膽紅素< 1.5倍正常值上限(ULN)；但Gilbert氏症候群病患，符合總膽紅素< 3.0倍ULN或直接膽紅素< 1.5倍ULN的條件才可進入本試驗
天門冬胺酸轉胺(AST) < 2.5倍ULN；有肝臟轉移的病患，AST< 5倍ULN才可進入本試驗
丙胺酸轉胺(ALT) < 2.5倍ULN；有肝臟轉移的病患，ALT< 5倍ULN才可進入本試驗
鹼性磷酸(ALP) < 5.0倍ULN
8. 於篩選期間，病患的下列實驗室檢驗數值必須≥ 正常值下限(LLN)，或用補充劑矯正後落在正常範圍內：
鉀濃度≥ LLN
鎂濃度LLN
磷濃度LLN
總鈣濃度(經血清白蛋白矯正)LLN
9. 病患的預期壽命12週。
10. 病患的世界衛生組織(WHO)體能狀態為0-2。
11. 病患能夠理解受試者同意書並於其上簽名
1. 病患經組織學或細胞學確診為非鱗狀非小細胞肺癌，且經Ventana 免疫組織化學染色法（IHC）檢測判定為ALK陽性。該檢測將由諾華所指定之中央實驗室進行。
2. 病患新診斷為第IIIB或IV期非小細胞肺癌、或復發之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且先前未接受任何全身性抗癌療法治療(如細胞毒性藥物、單株抗體療法、crizotinib或其他ALK抑制劑，或其他標靶治療，無論是否屬於實驗階段用藥)；但第6項條件所述之術前輔助或輔助療法為例外)。(關於美國癌症聯合會[AJCC]的期別分類與腫瘤淋巴結轉移[TNM]分期之定義，可參閱美國國家癌症研究院[NCI] 2012年治療指引)
3. 病患依固體腫瘤反應評估標準（RECIST） 1.1版定義，至少有一處可量測的病灶。先前曾接受放射治療的病灶，只有在放射治療後出現明顯惡化跡象的情況下，才可視為一處目標病灶。
4. 病患患有臨床上與神經學上穩定之中樞神經系統(CNS)轉移，於篩選前2週內類固醇劑量無須提升即可控制CNS症狀。
5. 簽署受試者同意書時病患已年滿18歲。
6. 先前曾接受術前輔助或輔助全身性療法的病患，只有在復發與術前助或輔助全身性療法結束時間相隔12個月以上，才能進入本試驗。病患也必須從前次（術前） 輔助全身性治療相關的所有毒性反應中復原至grade≦1(常見不良事件評價標準[CTCAE] 4.03版)。本條件的例外為：掉髮的副作用無論為幾級均可進入本研究。
7. 病患必須於篩選期門診時符合下列實驗室檢驗數值：
白血球(WBC)計數≥ 4.0 x 109/L
絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 x 109/L
血小板≥ 100 x 109/L
血紅素(Hgb)≥ 9 g/dL
血清肌酸酐< 1.5 mg/dL且/或利用Cockcroft-Gault公式算出的肌酸酐廓清率 ≥ 50 mL/min
總膽紅素< 1.5倍正常值上限(ULN)；但Gilbert氏症候群病患，符合總膽紅素< 3.0倍ULN或直接膽紅素< 1.5倍ULN的條件才可進入本試驗
天門冬胺酸轉胺(AST) < 2.5倍ULN；有肝臟轉移的病患，AST< 5倍ULN才可進入本試驗
丙胺酸轉胺(ALT) < 2.5倍ULN；有肝臟轉移的病患，ALT< 5倍ULN才可進入本試驗
鹼性磷酸(ALP) < 5.0倍ULN
8. 於篩選期間，病患的下列實驗室檢驗數值必須≥ 正常值下限(LLN)，或用補充劑矯正後落在正常範圍內：
鉀濃度≥ LLN
鎂濃度LLN
磷濃度LLN
總鈣濃度(經血清白蛋白矯正)LLN
9. 病患的預期壽命12週。
10. 病患的世界衛生組織(WHO)體能狀態為0-2。
11. 病患能夠理解受試者同意書並於其上簽名
主要排除條件
受試者排除條件
1. 病患已知對LDK378的任何一種賦形劑(微晶纖維素、甘露醇、crospovidone、膠質二氧化矽及硬脂酸鎂)過敏
2. 病患曾對含鉑藥物、pemetrexed或這些藥物的任何已知賦形劑發生嚴重過敏反應。
3. 病患先前曾因新診斷之第IIIB或IV期非小細胞肺癌，或復發之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，接受全身性抗癌療法治療(如細胞毒性藥物、單株抗體療法、crizotinib或其他ALK抑制劑，或其他標靶治療，無論是否屬於實驗階段用藥；但納入條件第6點所述之術前輔助或輔助療法為例外)。
4. 病患罹患有症狀的中樞神經系統（CNS）轉移，而且在神經學上不穩定、或於篩選期前2週內需要調升類固醇劑量以控制CNS症狀。
5. 病患有癌性腦膜炎(carcinomatous meningitis)的病史。
6. 病患開始試驗治療前2週內曾接受放射線療法、或未從放射線療法相關毒性反應中復原。於開始試驗治療前2週內，接受骨骼病灶的緩和性放射線療法，可進入試驗。
7. 病患於開始試驗治療前4週內曾接受重大手術(如胸腔內、腹腔內或骨盆腔內手術) (若為腦部轉移切除術，則為2週內)、或尚未從手術的副作用復原。影像輔助胸腔鏡手術(VATS)及縱膈腔鏡檢查不被視為重大手術，且病患可於1週後開始接受試驗治療。
8. 病患同時罹患非小細胞肺癌以外的其他惡性腫瘤，或過去曾經罹患非小細胞肺癌以外的其他惡性腫瘤(於3年內診斷且/或因此需要接受治療)。本排除條件例外如下：已完整切除的基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌，以及已完整切除的原位癌(任何類型)。
9. 病患患有臨床上顯著、未獲控制的心臟疾病，且/或近期(6個月內)曾發生心臟事件，如：
篩選前6個月內發生不穩定型心絞痛
篩選前6個月內發生心肌梗塞
病例記載有充血性心臟衰竭的病史(紐約心臟協會功能分類第III至IV級)
未獲控制的高血壓，定義為收縮壓(SBP) 160 mmHg且/或舒張壓(BDP) ≥ 100 mmHg (無論是否正接受抗高血壓藥物治療)。可接受篩選期前開始使用抗高血壓藥物，或進行相關調整
心室性心律不整
未以藥物達到控制的心室上與結性心律不整
於篩選期心電圖(ECG)檢查中，以Fridericia校正法校正後的QT值(QTcF) > 470 ms(三次ECG檢查的平均值)
10. 胃腸道(GI)功能損傷或患有可能顯著改變LDK378吸收的胃腸道疾病(例如：潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群)。
11. 病患正使用的藥物符合下列任一項條件，而且在開始LDK378治療前至少1週內以及試驗中無法停用：
CYP3A4/5的強力抑制劑或強力誘導劑
治療指數(therapeutic index)低、且主要由CYP3A4/5
、CYP2C8及/或CYP2C9代謝的藥物
已知有可能延長QT間隔或誘發尖端扭轉型心室性心搏過速(Torsades de Pointes)之風險的藥物
12. 病患目前正接受warfarin sodium (Coumadin®)、或任何其他由香豆素(coumarin)衍生的抗凝血劑治療。
13. 病患正使用劑量不穩定或調升中的皮質類固醇。如果病患正為內分泌缺乏或腫瘤相關症狀(非CNS)而使用皮質類固醇，則於使用第一劑試驗治療前，類固醇劑量必須已保持穩定(或調降)至少達5天。
14. 病患正接受任何一種酵素誘導型抗癲癇藥物(附錄1)的治療，且在開始第一劑試驗治療前至少1週以及試驗中無法停用。使用非酵素誘導型抗癲癇藥物，仍可加入試驗。
15. 已懷孕或授乳中(哺乳)的女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，若hCG實驗室檢驗結果呈陽性者即視為懷孕。
16. 具有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的女性，不得參加本研究，除非於試驗中及停用治療後3個月內持續使用高度有效的避孕措施。高度有效的避孕措施定義為下列任一項：
完全禁慾：若此與受試者偏好的平日生活型態一致。 [不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵期後避孕法等方式)與性交中斷法等避孕方式]
接受試驗治療前至少6週曾進行女性絕育手術(雙側卵巢切除術，無論是否切除子宮)或輸卵管結紮。若為僅接受卵巢切除術，需追蹤荷爾蒙濃度以確認女性的生育力狀態為何
男性伴侶絕育手術(於篩選之前至少6個月)。(輸精管結紮後有適當的文件證明精液中已無精蟲)。[本試驗女性受試者的輸精管結紮男性伴侶，必須是病患的唯一性伴侶]
併用下列各項的其中2項(a + b或a + c或b + c)：
a. 使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕法，或其他效果相當(失敗率< 1%)的荷爾蒙避孕法，如：荷爾蒙陰道環或穿皮式荷爾蒙避孕法。
b. 裝置子宮內避孕器(IUD)或子宮內投藥系統(IUS)。
c. 屏障式避孕法：保險套或避孕帽(避孕隔膜或子宮頸帽/陰道穹窿用的子宮帽)，併用殺精泡沫/殺精膠/殺精膜/殺精膏/陰道栓劑。
若使用口服避孕藥，女性應於開始接受試驗治療前，已穩定使用相同的避孕藥至少3個月。
停經後及無生育能力的女性，定義為已自然(自發性)無月經12個月且臨床狀況相符(如適當的年齡、曾有血管症狀)，或者在篩選前至少6週曾接受雙側卵巢切除術(無論是否切除子宮)或輸卵管結紮。若僅接受卵巢切除術，需追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性。
17. 有性生活的男性不得參加本研究，除非於用藥期間及最後一劑試驗治療後3個月內持續於性交時使用保險套。在最後一劑試驗治療後3個月內，男性病患不得使他人懷孕。已接受輸精管結紮的男性仍必須使用保險套，以避免藥物透過精液傳遞
18. 病患有其他嚴重、急性或慢性醫學/精神狀況或實驗室檢驗值異常，且經試驗主持人判定可能提升參與試驗之風險，或者可能干擾試驗結果的判讀
1. 病患已知對LDK378的任何一種賦形劑(微晶纖維素、甘露醇、crospovidone、膠質二氧化矽及硬脂酸鎂)過敏
2. 病患曾對含鉑藥物、pemetrexed或這些藥物的任何已知賦形劑發生嚴重過敏反應。
3. 病患先前曾因新診斷之第IIIB或IV期非小細胞肺癌，或復發之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，接受全身性抗癌療法治療(如細胞毒性藥物、單株抗體療法、crizotinib或其他ALK抑制劑，或其他標靶治療，無論是否屬於實驗階段用藥；但納入條件第6點所述之術前輔助或輔助療法為例外)。
4. 病患罹患有症狀的中樞神經系統（CNS）轉移，而且在神經學上不穩定、或於篩選期前2週內需要調升類固醇劑量以控制CNS症狀。
5. 病患有癌性腦膜炎(carcinomatous meningitis)的病史。
6. 病患開始試驗治療前2週內曾接受放射線療法、或未從放射線療法相關毒性反應中復原。於開始試驗治療前2週內，接受骨骼病灶的緩和性放射線療法，可進入試驗。
7. 病患於開始試驗治療前4週內曾接受重大手術(如胸腔內、腹腔內或骨盆腔內手術) (若為腦部轉移切除術，則為2週內)、或尚未從手術的副作用復原。影像輔助胸腔鏡手術(VATS)及縱膈腔鏡檢查不被視為重大手術，且病患可於1週後開始接受試驗治療。
8. 病患同時罹患非小細胞肺癌以外的其他惡性腫瘤，或過去曾經罹患非小細胞肺癌以外的其他惡性腫瘤(於3年內診斷且/或因此需要接受治療)。本排除條件例外如下：已完整切除的基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌，以及已完整切除的原位癌(任何類型)。
9. 病患患有臨床上顯著、未獲控制的心臟疾病，且/或近期(6個月內)曾發生心臟事件，如：
篩選前6個月內發生不穩定型心絞痛
篩選前6個月內發生心肌梗塞
病例記載有充血性心臟衰竭的病史(紐約心臟協會功能分類第III至IV級)
未獲控制的高血壓，定義為收縮壓(SBP) 160 mmHg且/或舒張壓(BDP) ≥ 100 mmHg (無論是否正接受抗高血壓藥物治療)。可接受篩選期前開始使用抗高血壓藥物，或進行相關調整
心室性心律不整
未以藥物達到控制的心室上與結性心律不整
於篩選期心電圖(ECG)檢查中，以Fridericia校正法校正後的QT值(QTcF) > 470 ms(三次ECG檢查的平均值)
10. 胃腸道(GI)功能損傷或患有可能顯著改變LDK378吸收的胃腸道疾病(例如：潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群)。
11. 病患正使用的藥物符合下列任一項條件，而且在開始LDK378治療前至少1週內以及試驗中無法停用：
CYP3A4/5的強力抑制劑或強力誘導劑
治療指數(therapeutic index)低、且主要由CYP3A4/5
、CYP2C8及/或CYP2C9代謝的藥物
已知有可能延長QT間隔或誘發尖端扭轉型心室性心搏過速(Torsades de Pointes)之風險的藥物
12. 病患目前正接受warfarin sodium (Coumadin®)、或任何其他由香豆素(coumarin)衍生的抗凝血劑治療。
13. 病患正使用劑量不穩定或調升中的皮質類固醇。如果病患正為內分泌缺乏或腫瘤相關症狀(非CNS)而使用皮質類固醇，則於使用第一劑試驗治療前，類固醇劑量必須已保持穩定(或調降)至少達5天。
14. 病患正接受任何一種酵素誘導型抗癲癇藥物(附錄1)的治療，且在開始第一劑試驗治療前至少1週以及試驗中無法停用。使用非酵素誘導型抗癲癇藥物，仍可加入試驗。
15. 已懷孕或授乳中(哺乳)的女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，若hCG實驗室檢驗結果呈陽性者即視為懷孕。
16. 具有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的女性，不得參加本研究，除非於試驗中及停用治療後3個月內持續使用高度有效的避孕措施。高度有效的避孕措施定義為下列任一項：
完全禁慾：若此與受試者偏好的平日生活型態一致。 [不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵期後避孕法等方式)與性交中斷法等避孕方式]
接受試驗治療前至少6週曾進行女性絕育手術(雙側卵巢切除術，無論是否切除子宮)或輸卵管結紮。若為僅接受卵巢切除術，需追蹤荷爾蒙濃度以確認女性的生育力狀態為何
男性伴侶絕育手術(於篩選之前至少6個月)。(輸精管結紮後有適當的文件證明精液中已無精蟲)。[本試驗女性受試者的輸精管結紮男性伴侶，必須是病患的唯一性伴侶]
併用下列各項的其中2項(a + b或a + c或b + c)：
a. 使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕法，或其他效果相當(失敗率< 1%)的荷爾蒙避孕法，如：荷爾蒙陰道環或穿皮式荷爾蒙避孕法。
b. 裝置子宮內避孕器(IUD)或子宮內投藥系統(IUS)。
c. 屏障式避孕法：保險套或避孕帽(避孕隔膜或子宮頸帽/陰道穹窿用的子宮帽)，併用殺精泡沫/殺精膠/殺精膜/殺精膏/陰道栓劑。
若使用口服避孕藥，女性應於開始接受試驗治療前，已穩定使用相同的避孕藥至少3個月。
停經後及無生育能力的女性，定義為已自然(自發性)無月經12個月且臨床狀況相符(如適當的年齡、曾有血管症狀)，或者在篩選前至少6週曾接受雙側卵巢切除術(無論是否切除子宮)或輸卵管結紮。若僅接受卵巢切除術，需追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性。
17. 有性生活的男性不得參加本研究，除非於用藥期間及最後一劑試驗治療後3個月內持續於性交時使用保險套。在最後一劑試驗治療後3個月內，男性病患不得使他人懷孕。已接受輸精管結紮的男性仍必須使用保險套，以避免藥物透過精液傳遞
18. 病患有其他嚴重、急性或慢性醫學/精神狀況或實驗室檢驗值異常，且經試驗主持人判定可能提升參與試驗之風險，或者可能干擾試驗結果的判讀
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
34 人
-
全球人數
376 人
