大疱性類天疱瘡

本試驗的主要目的，是研究 dupilumab 用於治療大皰性類天疱瘡是否有效且安全。

皮下注射劑

Dupilumab

220

MG/ML

證明對於停用口服皮質類固醇 (OCS) 的大疱性類天疱瘡 (BP) 患者，dupilumab 達成持續緩解的效果優於安慰劑

1. 在篩選和基準期就診時，患者必須具有大皰性類天皰瘡 (bullous pemphigoid, BP) 的特徵性臨床特性（例如：蕁麻疹性或濕疹性或紅斑性斑塊、大皰、搔癢）。
2. 在基準期就診時，試驗參與者必須依據組織病理學、免疫病理學和血清學確診患有 BP。納入要求：
a. 佐證 BP 診斷之皮膚切片檢體的相容組織病理學發現（例如：表皮下水泡伴隨裂口內帶有嗜酸性白血球、含有嗜酸性白血球的混合細胞發炎性浸潤），和
b. 皮膚切片檢體的直接免疫螢光檢測特徵資料中，顯示基底膜帶的線狀免疫球蛋白 G (immunoglobulin G, IgG) 和／或 C3 沉著，和
c. 至少 1 項下列血清學評估（利用周邊血液檢體）：
i. 間接免疫螢光檢測結果為陽性，顯示 IgG 抗體位於分裂皮膚基質的頂部（表皮側）
ii. 依據對於 BP 抗原（即：大皰性類天皰瘡抗原 1（bullous pemphigoid antigen 1，BPAG1，分子量 230-kd，也稱為 BP230）和／或大皰性類天皰瘡抗原 2（bullous pemphigoid antigen 2，BPAG2，分子量 180-kd，也稱為 BP180））的免疫分析，顯示 IgG 血清抗體濃度增加
附註：可接受在當地實驗室進行、且可取得篩選就診前 6 個月內確認 BP 診斷結果的組織病理學、免疫病理學和血清學檢測，以符合上述 BP 診斷確認標準。
3. 基準期和篩選就診時的大皰性類天皰瘡疾病面積指數 (Bullous Pemphigoid Disease Area Index, BPDAI) 活性分數 ≥ 24。
4. 最大搔癢強度的基準期峰值搔癢數字評分量表 (numerical rating scale, NRS) 分數 ≥ 4。
附註：將根據隨機分配前 7 天內的最大搔癢強度每日 NRS 分數平均值（每日分數範圍自 0 至 10），來判定最大搔癢強度的基準期峰值搔癢 NRS 分數。需要在 7 天內至少提供 3 份每日分數，以計算基準期平均分數。
5. 篩選就診時年齡 18 至 90 歲的男性或女性
6. 篩選就診時 Karnofsky 體能狀態分數 ≥ 50%。
7. 願意且能夠配合診間就診和試驗相關程序。
8. 願意且能夠瞭解和填寫試驗相關問卷。
9. 願意且能夠提供自願簽署的受試者同意書。1. 典型 BP 以外的類天疱瘡形式（例如：Brunsting-Perry 氏疤痕性類天疱瘡、抗-p200 類天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆解症，或 BP 伴隨尋常型天皰瘡）。
2. 正在接受已知會引起 BP 或使 BP 惡化之治療（例如：血管收縮素轉化酶抑制劑、青黴胺、furosemide、phenacetin、二肽基胜肽酶 4 抑制劑）、且篩選就診前未接受這些藥物之穩定劑量至少 4 週的患者。
3. 曾接受介白素-4 (interleukin-4, IL-4) 或介白素-13 (interleukin-13, IL-13) 拮抗劑治療，例如 dupilumab、tralokinumab 或 lebrikizumab。
4. 曾在基準期就診前 7 天內接受全身性皮質類固醇治療。
5. 曾在基準期就診前 7 天內接受中效或更高效的局部皮質類固醇、局部鈣調磷酸酶抑制劑或局部 crisaborole 治療。
6. 曾在基準期就診前 7 天內開始、中止或改變全身性抗組織胺的劑量療程。在基準期就診前已接受全身性抗組織胺穩定劑量至少 7 天的患者可納入本試驗；然而，這些藥物的劑量在試驗期間應保持不變。
7. 曾在基準期就診前 7 天內接受以治療 BP 為導向的抗生素（例如 doxycycline 或 dapsone）治療。

8. 曾在基準期就診前 7 天內接受以治療 BP 為導向的菸鹼醯胺治療（附註：允許使用含有菸鹼醯胺的綜合維他命）。
9. 曾在基準期就診前 4 週內接受非類固醇免疫抑制／免疫調節藥物（例如：mycophenolate mofetil、azathioprine 或 methotrexate）治療。
10. 以生物製劑治療 BP，如下所述：
a. 任何細胞消耗藥物，包括但不限於 rituximab：基準期就診前 12 個月內，或直到淋巴球和 CD 19+ 淋巴球計數恢復正常，以時間較長者為準
b. 其他生物製劑（例如介白素-5 (interleukin-5, IL-5) 抑制劑 benralizumab 或 mepolizumab）：在基準期就診前 5 個半衰期內（若已知）或 16 週內，以時間較長者為準
c. 曾在基準期就診前 16 週內接受靜脈輸注免疫球蛋白。
11. 曾在基準期就診前 4 週內接種活性（減毒）疫苗。
12. 計畫或預期在試驗治療期間使用任何禁用藥物或程序。
13. 任何需要全身性治療的活動性感染；患有此類感染的患者必須在基準期前至少 1 週緩解，方有資格納入試驗。
14. 經診斷患有活動性內寄生蟲感染；疑似患有內寄生蟲感染或有高度相關風險，除非隨機分配前已依據臨床和（如有必要）實驗室評估排除活動性感染。
15. 已知或疑似有免疫抑制病史，包括侵襲性伺機性感染（例如：結核病 [tuberculosis, TB]、組織漿菌症、李斯特菌症、球黴菌症、肺囊蟲病、麴菌病）的病史，即使感染已緩解：或經試驗主持人判定有異常頻繁、復發性或長期的感染。
16. 有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史，或篩選時 HIV 血清檢測結果為陽性。
17. 篩選時依據下列證據顯示目前診斷患有 B 型肝炎病毒感染
a. B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 檢測結果為陽性，或
b. 總 B 型肝炎核心抗體 (hepatitis B core antibody, HBcAb) 檢測結果為陽性，且經 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 檢測結果為陽性確認。
附註：若患者在接種疫苗後（HBsAg 陰性、B 型肝炎表面抗體 [hepatitis B surface antibody, HBsAb] 陽性和 HBcAb 陰性）或自然感染後（HBsAg 陰性、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb] 陽性和 HBcAb 陽性）對於 B 型肝炎病毒感染獲得免疫力，可符合試驗資格。這些患者將獲准納入試驗，但將使用常規臨床和肝功能檢測進行追蹤。
若結果顯示 HBsAg 陰性、HBsAb 陰性和 HBcAb 陽性，將在隨機分配前進行 HBV DNA 檢測，以排除偽陽性，並確認目前的感染。

18. 篩選時依據下列證據顯示目前診斷患有 C 型肝炎病毒感染
a. C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體檢測結果為陽性，和
b. HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 檢測結果為陽性。
19. 目前正在接受肝臟疾病（包括但不限於急性或慢性肝炎、肝硬化或肝臟衰竭）的治療，或篩選期期間依據轉胺酶（丙胺酸轉胺酶 [alanine aminotransferase, ALT] 和／或天門冬胺酸轉胺酶 [aspartate aminotransferase, AST]）持續（依據間隔 ≥ 2 週的重複檢測確認）升高超過 3 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，而有肝臟疾病的證據。
20. 篩選時實驗室檢測結果顯示以下任何一項或更多項異常：
a. 血小板計數 ≤ 100 × 103/μL
b. 嗜中性白血球計數 ≤ 1.5 × 103/μL。
21. 存在可能干擾試驗評估的皮膚共同疾病。
22. 基準期就診前 5 年內曾有惡性腫瘤病史，但不包括已完全治療的子宮頸原位癌，或已完全治療且已緩解的非轉移性皮膚鱗狀或基底細胞癌。
23. 已知對 dupilumab 或藥品賦形劑全身過敏。
24. 患者有全身性皮質類固醇的禁忌症（例如：嚴重骨質疏鬆症、腎上腺功能不全、庫欣氏症），經試驗主持人判定會對患者參與試驗造成不良影響。
25. 患有嚴重共同疾病，經試驗主持人判定會對患者參與試驗造成不良影響。範例包括但不限於患者預期壽命短、患者患有未受控制的糖尿病（糖化血色素 (glycated Hemoglobin, HbA1c) ≥ 9%）、心血管疾病（例如：依據紐約心臟協會分類的第 III 或 IV 期心臟衰竭）、嚴重腎臟疾病（例如：患者接受透析）、使人耗弱的神經疾病（例如：脫髓鞘疾病）、活動性重大自體免疫疾病（例如：狼瘡、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎等）、其他嚴重內分泌、胃腸道、肝膽、代謝、肺部或淋巴疾病。依據此條件排除之患者的特定理由將記錄於試驗文件中。
26. 有任何其他醫療或心理狀況（包括篩選時的相關實驗室檢測結果異常），經試驗主持人認定為可能顯示患有新的和／或無法充分瞭解的疾病、可能因為試驗患者參與本臨床試驗而帶來不合理的風險、可能使患者的參與不可靠，或可能干擾試驗評估。依據此條件排除之患者的特定理由將記錄於試驗文件中。
27. 在篩選就診前 2 年內有酒精或藥物濫用病史。
28. 因司法或行政機關發布之命令而必須進入相關機構的患者。
29. 懷孕或正在哺乳的女性，或計畫在患者參與本試驗期間懷孕或哺乳。
30. 在第一項治療的初始劑量／開始給藥前、試驗期間，和最後一劑後至少 12 週內，不願意使用高度有效避孕措施的具生育能力女性 (women of childbearing potential, WOCBP)*。高度有效的避孕措施包括：
a. 在篩選的 2 個或更多個月經週期之前，開始穩定使用原理為抑制排卵的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內、經皮式）或黃體素單方荷爾蒙避孕藥（口服、注射、植入式）
b. 子宮內避孕器；子宮內荷爾蒙釋放系統
c. 雙側輸卵管結紮
d. 伴侶接受輸精管切除術（前提是接受輸精管切除術的男性伴侶是 WOCBP 試驗參與者的唯一性伴侶，而且接受輸精管切除術的伴侶已透過醫學評估判定手術成功）。
e. 和／或禁慾 †, ‡。
* 具生育能力女性的定義為，初經已來潮、且尚未停經（除非已永久絕育）且具生殖能力的女性。永久絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術，以及雙側卵巢切除術。
停經後狀態的定義為，已有 12 個月無月經，且無其他醫學上的成因可解釋。可使用濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 濃度偏高且落在停經後範圍內，來確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經後狀態。不過若非連續 12 個月內無月經，單次 FSH 檢測值並不足以判定停經後狀態的發生。上述定義係遵照臨床試驗促進小組指引。有子宮切除術或輸卵管結紮紀錄的女性不必驗孕和避孕。
† 僅當定義為在有試驗藥物相關風險的全部期間禁絕異性間性行為，方可將禁慾認定為高度有效方法。需要就臨床試驗持續時間與患者偏好的日常生活型態，來評估禁慾的可靠性。
‡ 週期性禁慾（安全期法、症狀體溫法、排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕方法。不得同時使用女用保險套和男用保險套。
31. 患者為試驗團隊成員或其直系親屬。

1. 在篩選和基準期就診時，患者必須具有大皰性類天皰瘡 (bullous pemphigoid, BP) 的特徵性臨床特性（例如：蕁麻疹性或濕疹性或紅斑性斑塊、大皰、搔癢）。
2. 在基準期就診時，試驗參與者必須依據組織病理學、免疫病理學和血清學確診患有 BP。納入要求：
a. 佐證 BP 診斷之皮膚切片檢體的相容組織病理學發現（例如：表皮下水泡伴隨裂口內帶有嗜酸性白血球、含有嗜酸性白血球的混合細胞發炎性浸潤），和
b. 皮膚切片檢體的直接免疫螢光檢測特徵資料中，顯示基底膜帶的線狀免疫球蛋白 G (immunoglobulin G, IgG) 和／或 C3 沉著，和
c. 至少 1 項下列血清學評估（利用周邊血液檢體）：
i. 間接免疫螢光檢測結果為陽性，顯示 IgG 抗體位於分裂皮膚基質的頂部（表皮側）
ii. 依據對於 BP 抗原（即：大皰性類天皰瘡抗原 1（bullous pemphigoid antigen 1，BPAG1，分子量 230-kd，也稱為 BP230）和／或大皰性類天皰瘡抗原 2（bullous pemphigoid antigen 2，BPAG2，分子量 180-kd，也稱為 BP180））的免疫分析，顯示 IgG 血清抗體濃度增加
附註：可接受在當地實驗室進行、且可取得篩選就診前 6 個月內確認 BP 診斷結果的組織病理學、免疫病理學和血清學檢測，以符合上述 BP 診斷確認標準。
3. 基準期和篩選就診時的大皰性類天皰瘡疾病面積指數 (Bullous Pemphigoid Disease Area Index, BPDAI) 活性分數 ≥ 24。
4. 最大搔癢強度的基準期峰值搔癢數字評分量表 (numerical rating scale, NRS) 分數 ≥ 4。
附註：將根據隨機分配前 7 天內的最大搔癢強度每日 NRS 分數平均值（每日分數範圍自 0 至 10），來判定最大搔癢強度的基準期峰值搔癢 NRS 分數。需要在 7 天內至少提供 3 份每日分數，以計算基準期平均分數。
5. 篩選就診時年齡 18 至 90 歲的男性或女性
6. 篩選就診時 Karnofsky 體能狀態分數 ≥ 50%。
7. 願意且能夠配合診間就診和試驗相關程序。
8. 願意且能夠瞭解和填寫試驗相關問卷。
9. 願意且能夠提供自願簽署的受試者同意書。1. 典型 BP 以外的類天疱瘡形式（例如：Brunsting-Perry 氏疤痕性類天疱瘡、抗-p200 類天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆解症，或 BP 伴隨尋常型天皰瘡）。
2. 正在接受已知會引起 BP 或使 BP 惡化之治療（例如：血管收縮素轉化酶抑制劑、青黴胺、furosemide、phenacetin、二肽基胜肽酶 4 抑制劑）、且篩選就診前未接受這些藥物之穩定劑量至少 4 週的患者。
3. 曾接受介白素-4 (interleukin-4, IL-4) 或介白素-13 (interleukin-13, IL-13) 拮抗劑治療，例如 dupilumab、tralokinumab 或 lebrikizumab。
4. 曾在基準期就診前 7 天內接受全身性皮質類固醇治療。
5. 曾在基準期就診前 7 天內接受中效或更高效的局部皮質類固醇、局部鈣調磷酸酶抑制劑或局部 crisaborole 治療。
6. 曾在基準期就診前 7 天內開始、中止或改變全身性抗組織胺的劑量療程。在基準期就診前已接受全身性抗組織胺穩定劑量至少 7 天的患者可納入本試驗；然而，這些藥物的劑量在試驗期間應保持不變。
7. 曾在基準期就診前 7 天內接受以治療 BP 為導向的抗生素（例如 doxycycline 或 dapsone）治療。

8. 曾在基準期就診前 7 天內接受以治療 BP 為導向的菸鹼醯胺治療（附註：允許使用含有菸鹼醯胺的綜合維他命）。
9. 曾在基準期就診前 4 週內接受非類固醇免疫抑制／免疫調節藥物（例如：mycophenolate mofetil、azathioprine 或 methotrexate）治療。
10. 以生物製劑治療 BP，如下所述：
a. 任何細胞消耗藥物，包括但不限於 rituximab：基準期就診前 12 個月內，或直到淋巴球和 CD 19+ 淋巴球計數恢復正常，以時間較長者為準
b. 其他生物製劑（例如介白素-5 (interleukin-5, IL-5) 抑制劑 benralizumab 或 mepolizumab）：在基準期就診前 5 個半衰期內（若已知）或 16 週內，以時間較長者為準
c. 曾在基準期就診前 16 週內接受靜脈輸注免疫球蛋白。
11. 曾在基準期就診前 4 週內接種活性（減毒）疫苗。
12. 計畫或預期在試驗治療期間使用任何禁用藥物或程序。
13. 任何需要全身性治療的活動性感染；患有此類感染的患者必須在基準期前至少 1 週緩解，方有資格納入試驗。
14. 經診斷患有活動性內寄生蟲感染；疑似患有內寄生蟲感染或有高度相關風險，除非隨機分配前已依據臨床和（如有必要）實驗室評估排除活動性感染。
15. 已知或疑似有免疫抑制病史，包括侵襲性伺機性感染（例如：結核病 [tuberculosis, TB]、組織漿菌症、李斯特菌症、球黴菌症、肺囊蟲病、麴菌病）的病史，即使感染已緩解：或經試驗主持人判定有異常頻繁、復發性或長期的感染。
16. 有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史，或篩選時 HIV 血清檢測結果為陽性。
17. 篩選時依據下列證據顯示目前診斷患有 B 型肝炎病毒感染
a. B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 檢測結果為陽性，或
b. 總 B 型肝炎核心抗體 (hepatitis B core antibody, HBcAb) 檢測結果為陽性，且經 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 檢測結果為陽性確認。
附註：若患者在接種疫苗後（HBsAg 陰性、B 型肝炎表面抗體 [hepatitis B surface antibody, HBsAb] 陽性和 HBcAb 陰性）或自然感染後（HBsAg 陰性、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb] 陽性和 HBcAb 陽性）對於 B 型肝炎病毒感染獲得免疫力，可符合試驗資格。這些患者將獲准納入試驗，但將使用常規臨床和肝功能檢測進行追蹤。
若結果顯示 HBsAg 陰性、HBsAb 陰性和 HBcAb 陽性，將在隨機分配前進行 HBV DNA 檢測，以排除偽陽性，並確認目前的感染。

18. 篩選時依據下列證據顯示目前診斷患有 C 型肝炎病毒感染
a. C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體檢測結果為陽性，和
b. HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 檢測結果為陽性。
19. 目前正在接受肝臟疾病（包括但不限於急性或慢性肝炎、肝硬化或肝臟衰竭）的治療，或篩選期期間依據轉胺酶（丙胺酸轉胺酶 [alanine aminotransferase, ALT] 和／或天門冬胺酸轉胺酶 [aspartate aminotransferase, AST]）持續（依據間隔 ≥ 2 週的重複檢測確認）升高超過 3 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，而有肝臟疾病的證據。
20. 篩選時實驗室檢測結果顯示以下任何一項或更多項異常：
a. 血小板計數 ≤ 100 × 103/μL
b. 嗜中性白血球計數 ≤ 1.5 × 103/μL。
21. 存在可能干擾試驗評估的皮膚共同疾病。
22. 基準期就診前 5 年內曾有惡性腫瘤病史，但不包括已完全治療的子宮頸原位癌，或已完全治療且已緩解的非轉移性皮膚鱗狀或基底細胞癌。
23. 已知對 dupilumab 或藥品賦形劑全身過敏。
24. 患者有全身性皮質類固醇的禁忌症（例如：嚴重骨質疏鬆症、腎上腺功能不全、庫欣氏症），經試驗主持人判定會對患者參與試驗造成不良影響。
25. 患有嚴重共同疾病，經試驗主持人判定會對患者參與試驗造成不良影響。範例包括但不限於患者預期壽命短、患者患有未受控制的糖尿病（糖化血色素 (glycated Hemoglobin, HbA1c) ≥ 9%）、心血管疾病（例如：依據紐約心臟協會分類的第 III 或 IV 期心臟衰竭）、嚴重腎臟疾病（例如：患者接受透析）、使人耗弱的神經疾病（例如：脫髓鞘疾病）、活動性重大自體免疫疾病（例如：狼瘡、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎等）、其他嚴重內分泌、胃腸道、肝膽、代謝、肺部或淋巴疾病。依據此條件排除之患者的特定理由將記錄於試驗文件中。
26. 有任何其他醫療或心理狀況（包括篩選時的相關實驗室檢測結果異常），經試驗主持人認定為可能顯示患有新的和／或無法充分瞭解的疾病、可能因為試驗患者參與本臨床試驗而帶來不合理的風險、可能使患者的參與不可靠，或可能干擾試驗評估。依據此條件排除之患者的特定理由將記錄於試驗文件中。
27. 在篩選就診前 2 年內有酒精或藥物濫用病史。
28. 因司法或行政機關發布之命令而必須進入相關機構的患者。
29. 懷孕或正在哺乳的女性，或計畫在患者參與本試驗期間懷孕或哺乳。
30. 在第一項治療的初始劑量／開始給藥前、試驗期間，和最後一劑後至少 12 週內，不願意使用高度有效避孕措施的具生育能力女性 (women of childbearing potential, WOCBP)*。高度有效的避孕措施包括：
a. 在篩選的 2 個或更多個月經週期之前，開始穩定使用原理為抑制排卵的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內、經皮式）或黃體素單方荷爾蒙避孕藥（口服、注射、植入式）
b. 子宮內避孕器；子宮內荷爾蒙釋放系統
c. 雙側輸卵管結紮
d. 伴侶接受輸精管切除術（前提是接受輸精管切除術的男性伴侶是 WOCBP 試驗參與者的唯一性伴侶，而且接受輸精管切除術的伴侶已透過醫學評估判定手術成功）。
e. 和／或禁慾 †, ‡。
* 具生育能力女性的定義為，初經已來潮、且尚未停經（除非已永久絕育）且具生殖能力的女性。永久絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術，以及雙側卵巢切除術。
停經後狀態的定義為，已有 12 個月無月經，且無其他醫學上的成因可解釋。可使用濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 濃度偏高且落在停經後範圍內，來確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經後狀態。不過若非連續 12 個月內無月經，單次 FSH 檢測值並不足以判定停經後狀態的發生。上述定義係遵照臨床試驗促進小組指引。有子宮切除術或輸卵管結紮紀錄的女性不必驗孕和避孕。
† 僅當定義為在有試驗藥物相關風險的全部期間禁絕異性間性行為，方可將禁慾認定為高度有效方法。需要就臨床試驗持續時間與患者偏好的日常生活型態，來評估禁慾的可靠性。
‡ 週期性禁慾（安全期法、症狀體溫法、排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕方法。不得同時使用女用保險套和男用保險套。
31. 患者為試驗團隊成員或其直系親屬。