計劃書編號BO42777
2022-11-15 - 2034-07-12
其他
召募中8
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項第 I?III 期的多中心試驗，針對依據生物標記狀態選定的局部晚期、無法切除之第 III 期非小細胞肺癌患者群組，評估多種療法之療效和安全性
-
試驗申請者
台灣賽紐仕醫藥股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣賽紐仕醫藥股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/11/13
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
非小細胞肺癌
試驗目的
本試驗針對選定生物標記的族群評估多種試驗藥品；每一種試驗治療均為獨立評估。透過對選定生物標記、局部晚期、無法切除的第 III 期非小細胞肺癌的療法進行評估，這些群組可為本試驗的首要假設做出貢獻。這項試驗的整體目的是針對患有局部晚期、無法切除的第 III 期 NSCLC 且根據組織性檢測識別的生物標記狀態所選定的患者，評估多種療法的療效和安全性。
‧ 群組 A1：Alectinib 用於 ALK 陽性腫瘤患者
‧ 群組 A2：Entrectinib 用於 ROS1 陽性腫瘤患者
‧ 群組 A3：Pralsetinib 用於 RET 融合陽性腫瘤患者
藥品名稱
AlectinibEntrectinibEntrectinibPralsetinibDurvalumab
主成份
Alectinib
Alectinib
Entrectinib
Entrectinib
Pralsetinib
Durvalumab
Alectinib
Entrectinib
Entrectinib
Pralsetinib
Durvalumab
劑型
130
130
130
130
270
130
130
130
270
劑量
150-mg capsules
150-mg capsules
100-mg capsules
200-mg capsules
100-mg capsules
500 mg/10 ml
150-mg capsules
100-mg capsules
200-mg capsules
100-mg capsules
500 mg/10 ml
評估指標
針對具有選定生物標記、局部晚期、無法切除的第 III 期 NSCLC，並曾接受 cCRT 或 sCRT 且放射影像未顯示疾病惡化的患者，評估試驗治療相較於 durvalumab 的療效
主要納入條件
群組 A1 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書。
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡?18 歲。
‧ 篩選時體重 ? 30 kg。
‧ 能夠遵循試驗計畫書。
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果 (patient-reported outcome，PRO)。
‧ 在第一劑 cCRT 或 sCRT 之前和 42 天內，基於分期目的接受全身正子斷層掃描/電腦斷層掃描 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT) (從顱底到大腿中部)。
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第 III 期 NSCLC。
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟 NSCLC 分期系統第 8 版 (Amin 等人，2017 年)。
– 患有混合型 NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性 NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含 NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療 (cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療 (sCRT)。
– cCRT 或 sCRT 必須在本試驗隨機分配前 1 至 42 天內完成。
– cCRT 是在臨床上有需要時的首選治療，並且必須根據美國國家綜合癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN；2021 年) 和/或歐洲腫瘤醫學會指引 (European Society for Medical Oncology，ESMO；Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定 cCRT 不可行 (例如有共存病症)，則允許使用 sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑 cCRT 或 sCRT 後的最初 14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物 (paclitaxel)、pemetrexed 或 vinorelbine。
– 最後一個療程的靜脈 (intravenous，IV) 化學治療給藥，在 cCRT 情況下必須在最後一劑放射治療 (radiotherapy，RT) 之前或同時結束，或是在 sCRT 情況下於 RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在 cCRT 情況下，可接受在同步進行 CRT 之前施用化學治療 (但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或 sCRT 中的 RT 部分必須已透過強度調控放射治療 (首選) 或三維 (three dimension，3D)-順形技術施用總放射劑量 60 (±10%) Gy (54 Gy 至 66 Gy)。
‧ 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
– 肺臟的平均放射劑量必須為 ＜ 20 Gy 和/或 V20 必須＜35%。
– 食道的平均放射劑量必須為 ＜ 34 Gy。
– 心臟的平均放射劑量必須為 V45＜35% 或 V30＜30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或 sCRT 期間或之後未發生疾病惡化。
‧ 預期壽命 ? 12 週。
確認有代表性福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed, paraffin-embedded，FFPE) 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的腫瘤細胞程序性死亡配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 狀態 (腫瘤細胞 [tumor cell，TC] 分數＜1% 比上?1% 比上未知)，透過以下判定：
由中央對確認可用的 FFPE 腫瘤檢體進行 SP263 免疫組織化學 (immunohistochemistry，IHC) 分析。
由當地使用 SP263 (首選) 或 22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實 ALK 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地 ALK 融合檢測的可用結果。可接受的當地檢測方法包括下列各項：
– 次世代定序；免疫組織化學法；螢光原位雜合；反轉錄聚合?連鎖反應；NanoString。
– 在美國，可接受食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准之 ALK 融合的配套診斷性檢驗 (CDx)，包括當地委託的 F1CDx 檢測。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證 (Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受國家藥品監督管理局 (National Medical Products Administration，NMPA) 核准的 ALK 融合檢測。
– 必須識別特定基因融合夥伴 (例外：ALK 免疫組織化學法和某些聚合?連鎖反應 [polymerase chain reaction，PCR] 檢測，當中基因融合夥伴未預先指定為檢測設計的一部分)。使用位置性 5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
– 有記錄符合試驗條件生物標記的完整實驗室報告 (適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
‧ 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為 0、1 或 2
‧ 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物 (即第 1 療程第 1 天) 前 14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) 對於不是非裔的患者為?1.5 x 10000000000/L ( ? 1500/uL)，或對於非裔患者為?1.3 x 10000000000/L (1300/uL)
– 淋巴球計數?0.5 x 10000000000/L ( ? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數 ? 100 x 10000000000/L ( ? 100,000/uL)
– 血紅素 ? 90 g/L (? 9.0 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護 (standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件。
– 天門冬胺酸轉胺? (aspartate aminotransferase，AST)、丙胺酸轉胺? (alanine aminotransferase，ALT) 和鹼性磷酸? (alkaline phosphatase，ALP) ? 2.5 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)
– 膽紅素 ? 1.5 倍 ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症 (Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度 ? 3 倍 ULN
– 肌酸酐 ? 1.5 倍 ULN
– 肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) 50 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft 和 Gault，1976 年) 計算，或以 24 小時尿液收集測定 CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐 (mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [ 72 x 血清肌酸酐 (mg/dL) ]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( ? 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：國際標準化比值 (international normalized ratio，INR) 和活化部分凝血活?時間 (activated partial thromboplastin time，aPTT) ? 1.5 倍 ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
‧ 針對有生育能力的女性：同意持續禁慾 (不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態 (連續 ? 12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術 (即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因 (例如苗勒氏管發育不全 [Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、在養成習慣下正確使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。使用口服避孕藥應搭配一種屏障法 (最好是男用保險套)。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧ 針對男性：同意持續禁慾 (避免與異性進行性行為) 或使用避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有未懷孕且具生育能力的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法 (併用時可達到年失敗率 ＜ 1% 的效果者)。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
如果有懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後 90 天內持續禁慾或使用保險套，避免胚胎暴露於藥物。應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。
群組 A2 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡? 18 歲
‧ 篩選時體重? 30 kg
‧ 能夠遵循試驗計畫書
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果
‧ 在第一劑 cCRT 或sCRT 之前和42 天內，基於分期目的接受全身PET-CT (從顱底到大腿中部)
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第III 期NSCLC
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟NSCLC 分期系統第8 版(Amin 等人，2017)。
– 患有混合型NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療(cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療(sCRT)。
– cCRT 或sCRT 必須在本試驗隨機分配的不少於14 天且不超過42 天前完成。
– cCRT 是治療首選，並且必須根據NCCN (2021 年) 和/或ESMO 指引(Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定cCRT 不可行(例如有共存病症)，則允許使用sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑cCRT 或sCRT 後的最初14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物(paclitaxel)、pemetrexed 或vinorelbine。
– 最後一個療程的IV 化學治療給藥，在cCRT 情況下必須在最後一劑RT 之前或同時結束，或是在sCRT 情況下於RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在cCRT 情況下，可接受在同步進行CRT 之前施用化學治療(但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或sCRT 中的RT 部分必須已透過強度調控放射治療(首選) 或3D-順形技術施用總放射劑量60 (±10%) Gy (54 Gy 至66 Gy)
– 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
肺臟的平均放射劑量必須為＜ 20 Gy 和/或V20 必須＜ 35%。
食道的平均放射劑量必須為＜ 34 Gy。
心臟的平均放射劑量必須為V45 ＜ 35% 或V30 ＜ 30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或sCRT 期間或之後未發生惡化。
‧ 預期壽命 ? 12 週。
‧ 確認有代表性FFPE 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的PD-L1 狀態(TC 分數 ＜1% 比上 ?1% 比上未知)，透過以下判定：
– 由中央對確認可用的FFPE 腫瘤檢體進行SP263 IHC 分析。
– 由當地使用SP263 (首選) 或22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實ROS1 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地ROS1 融合檢測的可用結果。可接受的檢測方法包括下列各項：
次世代定序、螢光原位雜合、反轉錄聚合?連鎖反應、NanoString。
在美國，可接受FDA 核准之ROS1 融合的CDx，包括當地委託的F1CDx 檢測。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證(Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受NMPA 核准的ROS1 融合檢測。
必須識別特定基因融合夥伴。使用位置性5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
註：ROS1 的免疫組織化學分析不予接受。
‧ 有記錄符合試驗條件生物標記的完整當地檢測實驗室報告(適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
‧ 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為0、1 或2。
‧ 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物(即第1 療程第1 天) 前14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ? 1.5 x 10000000000/L (? 1500/uL)
– 淋巴球計數? 0.5 x 10000000000/L ( ? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數? 100 x 10000000000/L (? 100,000/uL)
– 血紅素 ? 90 g/L (? 9 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護(standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件
– AST、ALT 和ALP ? 2.5 倍ULN
– 膽紅素 ? 1.5 倍ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症(Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度? 3 倍ULN
– 肌酸酐 ? 1.5 倍ULN
– CrCl ? 50 mL/min，使用Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft 和Gault，1976 年) 計算，或以24 小時尿液收集測定CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 和aPTT) ? 1.5 倍ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
‧ 能夠完整吞服entrectinib，無需咀嚼、壓碎或打開膠囊
‧ 針對有生育能力的女性：
同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑entrectinib 後至少35 天或最後一劑durvalumab 後90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態(連續 ?12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術(即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒氏管發育不全[Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。
荷爾蒙避孕法必須搭配一種屏障法。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
如果女性患者的伴侶已接受輸精管結紮做為高度有效的避孕方法，則這只有當該人士為具生育能力之女性患者的唯一伴侶時才可接受。
‧ 針對男性：同意持續禁慾(避免與異性進行性行為) 或使用保險套搭配一種額外的避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有具生育能力的女性伴侶或懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間以及最後一劑entrectinib 或最後一劑durvalumab 後至少3 個月內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法(併用時可達到年失敗率＜ 1% 的效果者)，避免胚胎暴露於藥物。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。
群組 A3 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入群組A3：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書。
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡 ?18 歲。
‧ 篩選時體重 ?30 kg。
‧ 能夠遵循試驗計畫書。
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果。
‧ 在第一劑 cCRT 或sCRT 之前和42 天內，基於分期目的接受全身正子斷層掃描-電腦斷層掃描(PET/CT) (從顱底到大腿中部)
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第III 期NSCLC
– 分期應根據美國癌症聯合委員會(Amin 等人，2017 年)/國際抗癌聯盟NSCLC 分期系統第8 版。
– 患有混合型NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療(cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療(sCRT)。
– cCRT 或sCRT 必須在本試驗隨機分配前1 至42 天內完成。
– cCRT 是首選治療，並且必須根據美國國家綜合癌症資訊網 (2021 年) 和/或歐洲腫瘤醫學會指引(Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定cCRT 不可行(例如有共存病症)，則允許使用sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑cCRT 或sCRT 後的最初14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物(paclitaxel)、pemetrexed 或vinorelbine。
– 最後一個療程的IV 化學治療給藥，在cCRT 情況下必須在最後一劑放射治療RT 之前或同時結束，或是在sCRT 情況下於RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在cCRT 情況下，可接受在同步進行CRT 之前施用化學治療(但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或sCRT 中的RT 部分必須已透過強度調控放射治療(首選) 或三維-順形技術施用總放射劑量60 (± 10%) Gy (54 Gy 至66 Gy)。
‧ 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
– 肺臟的平均放射劑量必須為 ＜20 Gy 和/或V20 必須＜ 35%。
– 食道的平均放射劑量必須為 ＜34 Gy。
– 心臟的平均放射劑量必須為V45 ＜ 35% 或V30 ＜ 30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或sCRT 期間或之後未發生惡化。
‧ 確認有代表性福馬林固定石蠟包埋(FFPE) 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的腫瘤程序性死亡配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 狀態(腫瘤細胞[tumor cell，TC] 分數 ＜1% 比上? 1% 比上未知)，透過以下判定：
– 由中央對確認可用的FFPE 腫瘤檢體進行SP263 IHC 分析。
– 由當地使用SP263 (首選) 或22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實RET 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地RET 融合檢測的可用結果。可接受的當地檢測方法包括下列各項：
– 次世代定序、螢光原位雜合、反轉錄聚合?連鎖反應、NanoString。
– 在美國，可接受FDA 核准之RET 融合的配套診斷性檢驗(CDx) 分析，包括當地委託的F1CDx 檢測。歐盟和歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證(Conformité Européenne) 標誌。
– 必須識別特定基因融合夥伴。使用位置性5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
註：RET 的免疫組織化學分析不予接受。
– 有記錄符合試驗條件生物標記的完整實驗室報告(適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
– 預期壽命 ? 12 週。
– 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為0、1 或2。
– 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物(即第1 療程第1 天) 前14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ? 1.5 x 10000000000/L ( ?1500/uL)
– 淋巴球計數? 0.5 x 10000000000/L (? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數? 100 x 10000000000/L ( ?100,000/uL)
– 血紅素? 90 g/L (? 9 g/dL)
患者可依照當地SOC 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件。
– AST、ALT 和ALP ? 2.5 倍ULN。
– 膽紅素 ? 1.5 倍ULN，但下列情況除外：
已知患有吉伯特氏症的患者：膽紅素濃度? 3 倍ULN。
– 肌酸酐 ? 1.5 倍ULN。
– 肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) ? 50 mL/min，使用Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft 和Gault，1976 年) 計算，或以24 小時尿液收集測定CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( ?2.5 g/dL)倍。
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 和aPTT ? 1.5 倍ULN。
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程。
‧ 針對有生育能力的女性：同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑pralsetinib 後至少14 天或最後一劑durvalumab 後至少90 天內，持續禁慾或使用年失敗率＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方法。
女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態(連續? 12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術(即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒氏管發育不全[Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮及含銅子宮內避孕器。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧ 針對男性：同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用保險套，並同意避免捐贈精子，如下所定義：
如果有具生育能力的女性伴侶或懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑pralsetinib 後至少7 天和最後一劑durvalumab 後至少90 天內持續禁慾或使用保險套，避免胚胎暴露於藥物。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。群組 A1 排除條件
符合下列任一項條件的患者將予以排除，不得進入群組A1：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第 IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 具有一或多個下列ALK 點突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別：I1171X (其中X 為任何其他胺基酸)、V1180L、G1202R
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損 (例如高膽紅素血症)、合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 篩選時 B 型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg) 檢測呈陽性
先前患有B 型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV) 感染或HBV 感染已緩解(B 型肝炎核心抗體[hepatitis B core antibody，HBcAb] 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV 去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA) 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 C 型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV) 抗體(antibody，Ab) 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
患者若HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV 核糖核酸(ribonucleic acid，RNA) 呈陰性，則符合條件。
‧ 人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus，HIV) 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + T 細胞(CD4 +) 計數? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法 ＜4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為後天免疫缺乏症候群(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 之伺機性感染的病史
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 存在具臨床症狀的間質性肺病或間質性肺炎，包括放射性肺炎(即影響日常生活活動或需要治療性介入)
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的 ?第 2 級肺炎
‧ 有症狀的心搏過緩
‧ 在開始施行試驗治療前3 個月內曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會第II 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
已知患有冠狀動脈疾病、不符合上述條件的鬱血性心臟衰竭或左心室射出分率＜ 50% 的患者，必須接受依主治醫師判定最佳化的穩定醫學療程(必要時諮詢心臟科醫師)。
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的胃腸(gastrointestinal，GI) 疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇(口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 ? 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活[overall survival，OS] 率＞ 90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目標病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾罹患重度感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症或重度肺炎
‧ 在開始施行試驗治療前4 週或5 個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內，曾接受治療性口服型或IV 抗生素的治療
正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗i?腫瘤壞死因子? a藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受ALK 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 alectinib、durvalumab 或其任何賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的? 第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的 ＞第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何＞ 第 2 級未緩解的毒性
患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 無法吞下口服試驗藥物
‧ 已知患有半乳糖不耐症、先天性乳糖?缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遺傳問題
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗治療期間或最後一劑alectinib 或durvalumab 後90 天內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
群組 A2 排除條件
符合下列任一項條件的患者，將排除於群組A2 之外：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損(例如高膽紅素血症) 或合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 篩選時 HBsAg 檢測呈陽性。
先前患有HBV 感染或HBV 感染已緩解(HBcAb 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV DNA 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 HCV Ab 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
患者若HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV RNA 呈陰性，則符合條件
‧ HIV 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + 計數 ? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法＜ 4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為AIDS 之伺機性感染的病史。
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎、間質性肺病、間質性纖維化的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的? 第 2 級肺炎
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何 ＞第 2 級未緩解的毒性患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 有症狀的心搏過緩
‧ 有重大心血管疾病 (例如紐約心臟學會第II 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、在開始施行試驗治療前3 個月內曾發生有症狀的鬱血性心臟衰竭、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
已知患有冠狀動脈疾病、不符合上述條件之鬱血性心臟衰竭的患者，必須接受依主治醫師判定最佳化的穩定醫學療程(必要時諮詢心臟科醫師)。
‧ 在本試驗篩選期間觀察到左心室射出分率小於或等於50%
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的GI 疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇(口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療
在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 ? 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有 QTc 間期延長的病史(例如間隔至少24 小時進行的心電圖[electrocardiogram，ECG] 中重複顯示QTc 間期 ＞450 ms)
‧ 有其他多型性心室性心律不整(torsade de pointes) 危險因子(例如長QT 症候群的家族史) 的病史
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活率＞ 90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 有先天性骨骼疾患或骨代謝改變的家族史或個人病史
‧ 在開始試驗治療前未完全自任何手術中復原，而會干擾治療安全性或療效的判定。
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目的病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾罹患重度感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症或重度肺炎
‧ 在開始施行試驗治療前4 週或5 個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內，曾接受治療性口服型或IV 抗生素的治療
正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗?腫瘤壞死因子a? [anti-tumor necrosis factor alpha，anti?TNF- a] 藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，經諮詢醫療監督員後，在試驗主持人決定下符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受ROS1 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 entrectinib、durvalumab 和其賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的? 第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的＞ 第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 因任何先前療法(例如RT) 所引起且未顯示改善或不穩定，且被認為會干擾當前試驗藥物的? 第 3 級毒性(不包括掉髮)
‧ 已知患有半乳糖不耐症、全乳糖?缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遺傳問題
‧ ?第 2 級周邊神經病變
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 懷孕中，或是有意在試驗治療期間、最後一劑 entrectinib 後35 天內或最後一劑durvalumab 後90 天內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
群組 A3 排除條件
符合下列任一項條件的患者，將排除於群組A3 之外：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損 (例如高膽紅素血症) 或合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 參加者在篩選時B 型肝炎表面抗原(HBsAg) 檢測呈陽性。
– 先前患有 B 型肝炎病毒(HBV) 感染或HBV 感染已緩解(B 型肝炎核心抗體[HBcAb] 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV DNA 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 HCV Ab 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
– 患者若 HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV RNA 呈陰性，則符合條件
‧ HIV 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + T 細胞(CD4 +) 計數? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法 ＜4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為AIDS 之伺機性感染的病史。
‧ 血清總磷 ＞ 5.5 mg/dL
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 參加者有重大心血管疾病，由下列任何一種狀況證明：
– 參加者的校正後QT 間期(透過使用Fridericia 公式) (QTcF) ＞ 480 ms。
– 參加者有長QT 症候群或多型性心室性心律不整的病史。
– 參加者有長QT 症候群的家族史。
‧ 參加者有具臨床意義、未獲控制的心血管疾病，包括根據紐約心臟學會分類第III 或IV 級鬱血性心臟衰竭；在先前6 個月內發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛、未獲控制的高血壓，或有具臨床意義、未獲控制的心律不整，包括可能造成QT 延長的緩慢性心律不整(例如第II 型二度或三度心臟傳導阻滯)。
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的胃腸疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇 (口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療
在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎、間質性肺病、間質性纖維化的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的? 第 2 級肺炎
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何 ＞第 2 級未緩解的毒性
患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活率 ＞90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目的病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始試驗藥物給藥前2 週內，使用禁用藥物(即CYP3A4 的強效抑制劑、CYP3A4 的強效誘導劑，併用P-醣蛋白與強效CYP3A4 抑制劑) 或草藥治療
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 參加者在開始施行試驗治療前7 天內發生需要IV 或全身性抗生素的嚴重感染，或有任何活動性感染依試驗主持人判定可能影響患者安全。在有疾病大流行或發生疫情的情況下，應根據當地或機構指南或適用指引(例如NCCN、ESMO) 考慮篩檢活動性感染。
‧ 參加者有活動性、未獲控制的感染(病毒、細菌或真菌)。
– 感染受到控制且穩定接受治療的參加者，若效益?風險評估證明為合理，則可能符合條件。這是依據試驗主持人的評估。
– 正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週或五個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗?TNF-a 藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，經諮詢醫療監督員後，在試驗主持人決定下符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受RET 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 pralsetinib、durvalumab 或其任何賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的 ?第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的 ＞第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 無法吞下口服試驗藥物
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或是有意在試驗治療期間或最後一劑pralsetinib 後2 週內或最後一劑durvalumab 後3 個月內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書。
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡?18 歲。
‧ 篩選時體重 ? 30 kg。
‧ 能夠遵循試驗計畫書。
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果 (patient-reported outcome，PRO)。
‧ 在第一劑 cCRT 或 sCRT 之前和 42 天內，基於分期目的接受全身正子斷層掃描/電腦斷層掃描 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT) (從顱底到大腿中部)。
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第 III 期 NSCLC。
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟 NSCLC 分期系統第 8 版 (Amin 等人，2017 年)。
– 患有混合型 NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性 NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含 NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療 (cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療 (sCRT)。
– cCRT 或 sCRT 必須在本試驗隨機分配前 1 至 42 天內完成。
– cCRT 是在臨床上有需要時的首選治療，並且必須根據美國國家綜合癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN；2021 年) 和/或歐洲腫瘤醫學會指引 (European Society for Medical Oncology，ESMO；Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定 cCRT 不可行 (例如有共存病症)，則允許使用 sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑 cCRT 或 sCRT 後的最初 14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物 (paclitaxel)、pemetrexed 或 vinorelbine。
– 最後一個療程的靜脈 (intravenous，IV) 化學治療給藥，在 cCRT 情況下必須在最後一劑放射治療 (radiotherapy，RT) 之前或同時結束，或是在 sCRT 情況下於 RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在 cCRT 情況下，可接受在同步進行 CRT 之前施用化學治療 (但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或 sCRT 中的 RT 部分必須已透過強度調控放射治療 (首選) 或三維 (three dimension，3D)-順形技術施用總放射劑量 60 (±10%) Gy (54 Gy 至 66 Gy)。
‧ 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
– 肺臟的平均放射劑量必須為 ＜ 20 Gy 和/或 V20 必須＜35%。
– 食道的平均放射劑量必須為 ＜ 34 Gy。
– 心臟的平均放射劑量必須為 V45＜35% 或 V30＜30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或 sCRT 期間或之後未發生疾病惡化。
‧ 預期壽命 ? 12 週。
確認有代表性福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed, paraffin-embedded，FFPE) 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的腫瘤細胞程序性死亡配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 狀態 (腫瘤細胞 [tumor cell，TC] 分數＜1% 比上?1% 比上未知)，透過以下判定：
由中央對確認可用的 FFPE 腫瘤檢體進行 SP263 免疫組織化學 (immunohistochemistry，IHC) 分析。
由當地使用 SP263 (首選) 或 22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實 ALK 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地 ALK 融合檢測的可用結果。可接受的當地檢測方法包括下列各項：
– 次世代定序；免疫組織化學法；螢光原位雜合；反轉錄聚合?連鎖反應；NanoString。
– 在美國，可接受食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准之 ALK 融合的配套診斷性檢驗 (CDx)，包括當地委託的 F1CDx 檢測。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證 (Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受國家藥品監督管理局 (National Medical Products Administration，NMPA) 核准的 ALK 融合檢測。
– 必須識別特定基因融合夥伴 (例外：ALK 免疫組織化學法和某些聚合?連鎖反應 [polymerase chain reaction，PCR] 檢測，當中基因融合夥伴未預先指定為檢測設計的一部分)。使用位置性 5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
– 有記錄符合試驗條件生物標記的完整實驗室報告 (適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
‧ 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為 0、1 或 2
‧ 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物 (即第 1 療程第 1 天) 前 14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) 對於不是非裔的患者為?1.5 x 10000000000/L ( ? 1500/uL)，或對於非裔患者為?1.3 x 10000000000/L (1300/uL)
– 淋巴球計數?0.5 x 10000000000/L ( ? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數 ? 100 x 10000000000/L ( ? 100,000/uL)
– 血紅素 ? 90 g/L (? 9.0 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護 (standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件。
– 天門冬胺酸轉胺? (aspartate aminotransferase，AST)、丙胺酸轉胺? (alanine aminotransferase，ALT) 和鹼性磷酸? (alkaline phosphatase，ALP) ? 2.5 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)
– 膽紅素 ? 1.5 倍 ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症 (Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度 ? 3 倍 ULN
– 肌酸酐 ? 1.5 倍 ULN
– 肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) 50 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft 和 Gault，1976 年) 計算，或以 24 小時尿液收集測定 CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐 (mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [ 72 x 血清肌酸酐 (mg/dL) ]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( ? 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：國際標準化比值 (international normalized ratio，INR) 和活化部分凝血活?時間 (activated partial thromboplastin time，aPTT) ? 1.5 倍 ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
‧ 針對有生育能力的女性：同意持續禁慾 (不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態 (連續 ? 12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術 (即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因 (例如苗勒氏管發育不全 [Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、在養成習慣下正確使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。使用口服避孕藥應搭配一種屏障法 (最好是男用保險套)。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧ 針對男性：同意持續禁慾 (避免與異性進行性行為) 或使用避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有未懷孕且具生育能力的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法 (併用時可達到年失敗率 ＜ 1% 的效果者)。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
如果有懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後 90 天內持續禁慾或使用保險套，避免胚胎暴露於藥物。應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。
群組 A2 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡? 18 歲
‧ 篩選時體重? 30 kg
‧ 能夠遵循試驗計畫書
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果
‧ 在第一劑 cCRT 或sCRT 之前和42 天內，基於分期目的接受全身PET-CT (從顱底到大腿中部)
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第III 期NSCLC
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟NSCLC 分期系統第8 版(Amin 等人，2017)。
– 患有混合型NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療(cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療(sCRT)。
– cCRT 或sCRT 必須在本試驗隨機分配的不少於14 天且不超過42 天前完成。
– cCRT 是治療首選，並且必須根據NCCN (2021 年) 和/或ESMO 指引(Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定cCRT 不可行(例如有共存病症)，則允許使用sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑cCRT 或sCRT 後的最初14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物(paclitaxel)、pemetrexed 或vinorelbine。
– 最後一個療程的IV 化學治療給藥，在cCRT 情況下必須在最後一劑RT 之前或同時結束，或是在sCRT 情況下於RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在cCRT 情況下，可接受在同步進行CRT 之前施用化學治療(但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或sCRT 中的RT 部分必須已透過強度調控放射治療(首選) 或3D-順形技術施用總放射劑量60 (±10%) Gy (54 Gy 至66 Gy)
– 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
肺臟的平均放射劑量必須為＜ 20 Gy 和/或V20 必須＜ 35%。
食道的平均放射劑量必須為＜ 34 Gy。
心臟的平均放射劑量必須為V45 ＜ 35% 或V30 ＜ 30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或sCRT 期間或之後未發生惡化。
‧ 預期壽命 ? 12 週。
‧ 確認有代表性FFPE 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的PD-L1 狀態(TC 分數 ＜1% 比上 ?1% 比上未知)，透過以下判定：
– 由中央對確認可用的FFPE 腫瘤檢體進行SP263 IHC 分析。
– 由當地使用SP263 (首選) 或22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實ROS1 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地ROS1 融合檢測的可用結果。可接受的檢測方法包括下列各項：
次世代定序、螢光原位雜合、反轉錄聚合?連鎖反應、NanoString。
在美國，可接受FDA 核准之ROS1 融合的CDx，包括當地委託的F1CDx 檢測。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證(Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受NMPA 核准的ROS1 融合檢測。
必須識別特定基因融合夥伴。使用位置性5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
註：ROS1 的免疫組織化學分析不予接受。
‧ 有記錄符合試驗條件生物標記的完整當地檢測實驗室報告(適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
‧ 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為0、1 或2。
‧ 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物(即第1 療程第1 天) 前14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ? 1.5 x 10000000000/L (? 1500/uL)
– 淋巴球計數? 0.5 x 10000000000/L ( ? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數? 100 x 10000000000/L (? 100,000/uL)
– 血紅素 ? 90 g/L (? 9 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護(standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件
– AST、ALT 和ALP ? 2.5 倍ULN
– 膽紅素 ? 1.5 倍ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症(Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度? 3 倍ULN
– 肌酸酐 ? 1.5 倍ULN
– CrCl ? 50 mL/min，使用Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft 和Gault，1976 年) 計算，或以24 小時尿液收集測定CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 和aPTT) ? 1.5 倍ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
‧ 能夠完整吞服entrectinib，無需咀嚼、壓碎或打開膠囊
‧ 針對有生育能力的女性：
同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑entrectinib 後至少35 天或最後一劑durvalumab 後90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態(連續 ?12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術(即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒氏管發育不全[Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。
荷爾蒙避孕法必須搭配一種屏障法。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
如果女性患者的伴侶已接受輸精管結紮做為高度有效的避孕方法，則這只有當該人士為具生育能力之女性患者的唯一伴侶時才可接受。
‧ 針對男性：同意持續禁慾(避免與異性進行性行為) 或使用保險套搭配一種額外的避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有具生育能力的女性伴侶或懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間以及最後一劑entrectinib 或最後一劑durvalumab 後至少3 個月內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法(併用時可達到年失敗率＜ 1% 的效果者)，避免胚胎暴露於藥物。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。
群組 A3 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入群組A3：
‧ 已簽署群組特定受試者同意書。
‧ 簽署群組特定受試者同意書時年齡 ?18 歲。
‧ 篩選時體重 ?30 kg。
‧ 能夠遵循試驗計畫書。
‧ 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果。
‧ 在第一劑 cCRT 或sCRT 之前和42 天內，基於分期目的接受全身正子斷層掃描-電腦斷層掃描(PET/CT) (從顱底到大腿中部)
‧ 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第III 期NSCLC
– 分期應根據美國癌症聯合委員會(Amin 等人，2017 年)/國際抗癌聯盟NSCLC 分期系統第8 版。
– 患有混合型NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
‧ 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療(cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療(sCRT)。
– cCRT 或sCRT 必須在本試驗隨機分配前1 至42 天內完成。
– cCRT 是首選治療，並且必須根據美國國家綜合癌症資訊網 (2021 年) 和/或歐洲腫瘤醫學會指引(Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定cCRT 不可行(例如有共存病症)，則允許使用sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑cCRT 或sCRT 後的最初14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物(paclitaxel)、pemetrexed 或vinorelbine。
– 最後一個療程的IV 化學治療給藥，在cCRT 情況下必須在最後一劑放射治療RT 之前或同時結束，或是在sCRT 情況下於RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在cCRT 情況下，可接受在同步進行CRT 之前施用化學治療(但不超過一個療程)。
‧ cCRT 或sCRT 中的RT 部分必須已透過強度調控放射治療(首選) 或三維-順形技術施用總放射劑量60 (± 10%) Gy (54 Gy 至66 Gy)。
‧ 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
– 肺臟的平均放射劑量必須為 ＜20 Gy 和/或V20 必須＜ 35%。
– 食道的平均放射劑量必須為 ＜34 Gy。
– 心臟的平均放射劑量必須為V45 ＜ 35% 或V30 ＜ 30%。
‧ 在含鉑 cCRT 或sCRT 期間或之後未發生惡化。
‧ 確認有代表性福馬林固定石蠟包埋(FFPE) 腫瘤檢體可用。
‧ 有經記錄的腫瘤程序性死亡配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 狀態(腫瘤細胞[tumor cell，TC] 分數 ＜1% 比上? 1% 比上未知)，透過以下判定：
– 由中央對確認可用的FFPE 腫瘤檢體進行SP263 IHC 分析。
– 由當地使用SP263 (首選) 或22C3 IHC 分析。
‧ 由來自以下符合條件的結果證實RET 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地RET 融合檢測的可用結果。可接受的當地檢測方法包括下列各項：
– 次世代定序、螢光原位雜合、反轉錄聚合?連鎖反應、NanoString。
– 在美國，可接受FDA 核准之RET 融合的配套診斷性檢驗(CDx) 分析，包括當地委託的F1CDx 檢測。歐盟和歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證(Conformité Européenne) 標誌。
– 必須識別特定基因融合夥伴。使用位置性5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
註：RET 的免疫組織化學分析不予接受。
– 有記錄符合試驗條件生物標記的完整實驗室報告(適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
– 預期壽命 ? 12 週。
– 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為0、1 或2。
– 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物(即第1 療程第1 天) 前14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ? 1.5 x 10000000000/L ( ?1500/uL)
– 淋巴球計數? 0.5 x 10000000000/L (? 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數? 100 x 10000000000/L ( ?100,000/uL)
– 血紅素? 90 g/L (? 9 g/dL)
患者可依照當地SOC 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件。
– AST、ALT 和ALP ? 2.5 倍ULN。
– 膽紅素 ? 1.5 倍ULN，但下列情況除外：
已知患有吉伯特氏症的患者：膽紅素濃度? 3 倍ULN。
– 肌酸酐 ? 1.5 倍ULN。
– 肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) ? 50 mL/min，使用Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft 和Gault，1976 年) 計算，或以24 小時尿液收集測定CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 ? 年齡) x 0.85 / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
– 白蛋白 ? 25 g/L ( ?2.5 g/dL)倍。
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 和aPTT ? 1.5 倍ULN。
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程。
‧ 針對有生育能力的女性：同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑pralsetinib 後至少14 天或最後一劑durvalumab 後至少90 天內，持續禁慾或使用年失敗率＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方法。
女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態(連續? 12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術(即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒氏管發育不全[Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮及含銅子宮內避孕器。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧ 針對男性：同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用保險套，並同意避免捐贈精子，如下所定義：
如果有具生育能力的女性伴侶或懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑pralsetinib 後至少7 天和最後一劑durvalumab 後至少90 天內持續禁慾或使用保險套，避免胚胎暴露於藥物。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。群組 A1 排除條件
符合下列任一項條件的患者將予以排除，不得進入群組A1：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第 IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 具有一或多個下列ALK 點突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別：I1171X (其中X 為任何其他胺基酸)、V1180L、G1202R
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損 (例如高膽紅素血症)、合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 篩選時 B 型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg) 檢測呈陽性
先前患有B 型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV) 感染或HBV 感染已緩解(B 型肝炎核心抗體[hepatitis B core antibody，HBcAb] 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV 去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA) 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 C 型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV) 抗體(antibody，Ab) 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
患者若HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV 核糖核酸(ribonucleic acid，RNA) 呈陰性，則符合條件。
‧ 人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus，HIV) 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + T 細胞(CD4 +) 計數? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法 ＜4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為後天免疫缺乏症候群(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 之伺機性感染的病史
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 存在具臨床症狀的間質性肺病或間質性肺炎，包括放射性肺炎(即影響日常生活活動或需要治療性介入)
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的 ?第 2 級肺炎
‧ 有症狀的心搏過緩
‧ 在開始施行試驗治療前3 個月內曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會第II 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
已知患有冠狀動脈疾病、不符合上述條件的鬱血性心臟衰竭或左心室射出分率＜ 50% 的患者，必須接受依主治醫師判定最佳化的穩定醫學療程(必要時諮詢心臟科醫師)。
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的胃腸(gastrointestinal，GI) 疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇(口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 ? 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活[overall survival，OS] 率＞ 90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目標病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾罹患重度感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症或重度肺炎
‧ 在開始施行試驗治療前4 週或5 個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內，曾接受治療性口服型或IV 抗生素的治療
正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗i?腫瘤壞死因子? a藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受ALK 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 alectinib、durvalumab 或其任何賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的? 第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的 ＞第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何＞ 第 2 級未緩解的毒性
患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 無法吞下口服試驗藥物
‧ 已知患有半乳糖不耐症、先天性乳糖?缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遺傳問題
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗治療期間或最後一劑alectinib 或durvalumab 後90 天內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
群組 A2 排除條件
符合下列任一項條件的患者，將排除於群組A2 之外：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損(例如高膽紅素血症) 或合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 篩選時 HBsAg 檢測呈陽性。
先前患有HBV 感染或HBV 感染已緩解(HBcAb 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV DNA 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 HCV Ab 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
患者若HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV RNA 呈陰性，則符合條件
‧ HIV 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + 計數 ? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法＜ 4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為AIDS 之伺機性感染的病史。
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎、間質性肺病、間質性纖維化的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的? 第 2 級肺炎
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何 ＞第 2 級未緩解的毒性患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 有症狀的心搏過緩
‧ 有重大心血管疾病 (例如紐約心臟學會第II 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、在開始施行試驗治療前3 個月內曾發生有症狀的鬱血性心臟衰竭、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
已知患有冠狀動脈疾病、不符合上述條件之鬱血性心臟衰竭的患者，必須接受依主治醫師判定最佳化的穩定醫學療程(必要時諮詢心臟科醫師)。
‧ 在本試驗篩選期間觀察到左心室射出分率小於或等於50%
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的GI 疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇(口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療
在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 ? 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有 QTc 間期延長的病史(例如間隔至少24 小時進行的心電圖[electrocardiogram，ECG] 中重複顯示QTc 間期 ＞450 ms)
‧ 有其他多型性心室性心律不整(torsade de pointes) 危險因子(例如長QT 症候群的家族史) 的病史
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活率＞ 90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 有先天性骨骼疾患或骨代謝改變的家族史或個人病史
‧ 在開始試驗治療前未完全自任何手術中復原，而會干擾治療安全性或療效的判定。
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目的病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾罹患重度感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症或重度肺炎
‧ 在開始施行試驗治療前4 週或5 個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內，曾接受治療性口服型或IV 抗生素的治療
正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗?腫瘤壞死因子a? [anti-tumor necrosis factor alpha，anti?TNF- a] 藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，經諮詢醫療監督員後，在試驗主持人決定下符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受ROS1 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 entrectinib、durvalumab 和其賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的? 第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的＞ 第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 因任何先前療法(例如RT) 所引起且未顯示改善或不穩定，且被認為會干擾當前試驗藥物的? 第 3 級毒性(不包括掉髮)
‧ 已知患有半乳糖不耐症、全乳糖?缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遺傳問題
‧ ?第 2 級周邊神經病變
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 懷孕中，或是有意在試驗治療期間、最後一劑 entrectinib 後35 天內或最後一劑durvalumab 後90 天內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
群組 A3 排除條件
符合下列任一項條件的患者，將排除於群組A3 之外：
‧ 過往有任何NSCLC 病史和/或任何先前的NSCLC 治療史(患者必須是新診斷出患有無法切除的第III 期疾病)
‧ 有任何第IV 期疾病的證據，包括但不限於下列各項：
– 肋膜積水
– 心包膜積水
– 腦轉移
– 顱內出血或脊髓出血的病史
– 骨轉移
– 遠端轉移
‧ 如果存在肋膜積水，則必須符合下列條件以排除惡性侵犯(T4 疾病)：
– 當 CT 掃描和胸部X 光均可見到肋膜積液時，需進行放液穿刺術以確認肋膜積液的細胞學檢查為陰性。
– 無論細胞學檢查結果如何，有滲出性肋膜積水的患者予以排除。
– 積液很少 (即在胸部X 光看不到) 且太少而無法安全抽液的患者符合條件。
‧ 已知 NSCLC 在EGFR 基因中具有已知或可能的致癌驅動因子突變，由試驗單位當地檢測或試驗委託者中央檢測識別
‧ 肝臟疾病，具有下列任何一項特點：
– 排泄功能受損 (例如高膽紅素血症) 或合成功能受損或其他代償不全性肝臟疾病的病況，例如凝血病變、肝性腦病變、低白蛋白血症、腹水及食道靜脈曲張出血
或
– 活動性病毒性或活動性自體免疫性、酒精性或其他類型的急性肝炎
‧ 參加者在篩選時B 型肝炎表面抗原(HBsAg) 檢測呈陽性。
– 先前患有 B 型肝炎病毒(HBV) 感染或HBV 感染已緩解(B 型肝炎核心抗體[HBcAb] 呈陽性，但HBsAg 為陰性) 的參加者，只有在HBV DNA 檢測為陰性時才符合條件。
‧ 已知 HCV Ab 呈陽性的患者予以排除，但以下情況除外：
– 患者若 HCV Ab 為陽性，但由於先前治療或自然緩解使得HCV RNA 呈陰性，則符合條件
‧ HIV 感染，患者若符合下列任何條件，則予以排除：
– CD4 + T 細胞(CD4 +) 計數? 350 cells/uL
– 接受已確立的抗反轉錄病毒療法 ＜4 週
– 篩選時可偵測到HIV 病毒量
– 在過去 12 個月內發生定義為AIDS 之伺機性感染的病史。
‧ 血清總磷 ＞ 5.5 mg/dL
‧ 已知患有活動性結核病
‧ 參加者有重大心血管疾病，由下列任何一種狀況證明：
– 參加者的校正後QT 間期(透過使用Fridericia 公式) (QTcF) ＞ 480 ms。
– 參加者有長QT 症候群或多型性心室性心律不整的病史。
– 參加者有長QT 症候群的家族史。
‧ 參加者有具臨床意義、未獲控制的心血管疾病，包括根據紐約心臟學會分類第III 或IV 級鬱血性心臟衰竭；在先前6 個月內發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛、未獲控制的高血壓，或有具臨床意義、未獲控制的心律不整，包括可能造成QT 延長的緩慢性心律不整(例如第II 型二度或三度心臟傳導阻滯)。
‧ 有任何可能影響口服藥物吸收的胃腸疾患，例如吸收不良症候群或大腸切除後狀態
‧ 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室發現，使得試驗性藥物無法使用、可能影響結果的判讀，或者可能使患者有高風險發生治療的併發症
‧ 當前或先前患有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、修格連氏症候群、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症，但下列例外：
– 有自體免疫相關甲狀腺功能低下的病史且正補充甲狀腺素的患者，符合本試驗參加條件。
– 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程的患者，符合本試驗參加條件。
– 只有皮膚表徵的溼疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑患者(例如乾癬性關節炎患者會被排除) 如果符合下列所有條件，則符合本試驗參加條件：
皮疹必須覆蓋 ＜10% 的體表面積
疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇 (口服10 mg/日prednisone 之等效藥物) 治療
在先前 12 個月內未曾發生必須以psoralen 併用紫外線A 照射、methotrexate、類視色素、生物製劑、口服型鈣調神經磷酸?抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急性惡化
需要施用 10 mg/日口服prednisone 或等效藥物之皮質類固醇
‧ 有特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如細支氣管炎)、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎、間質性肺病、間質性纖維化的病史，或者在篩選胸部CT 掃描上有活動性肺炎的證據
‧ 先前 cCRT 或sCRT 導致的? 第 2 級肺炎
‧ 有來自先前cCRT 或sCRT 的任何 ＞第 2 級未緩解的毒性
患者若出現不可逆的毒性，而該毒性已獲得處置且不預期會因試驗藥物治療而惡化，則在諮詢醫療監督員後，可能在試驗主持人決定下予以納入(例如聽力喪失)。
‧ 篩選前 5 年內有NSCLC 以外惡性腫瘤的病史，例外情況為轉移或死亡風險可忽略不計(例如5 年整體存活率 ＞90%) 的惡性腫瘤，例如經妥善治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳管原位癌，或第一期子宮癌
‧ 為癌症而同時接受任何化學治療、免疫療法、生物製劑或荷爾蒙療法
註：以緩解性目的對個別病灶(不包括目的病灶) 施行局部治療(例如局部手術或放射治療) 是可接受的。
‧ 在開始試驗藥物給藥前2 週內，使用禁用藥物(即CYP3A4 的強效抑制劑、CYP3A4 的強效誘導劑，併用P-醣蛋白與強效CYP3A4 抑制劑) 或草藥治療
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週內曾接受重大手術程序，或者預期需要在本試驗期間接受重大手術程序
‧ 參加者在開始施行試驗治療前7 天內發生需要IV 或全身性抗生素的嚴重感染，或有任何活動性感染依試驗主持人判定可能影響患者安全。在有疾病大流行或發生疫情的情況下，應根據當地或機構指南或適用指引(例如NCCN、ESMO) 考慮篩檢活動性感染。
‧ 參加者有活動性、未獲控制的感染(病毒、細菌或真菌)。
– 感染受到控制且穩定接受治療的參加者，若效益?風險評估證明為合理，則可能符合條件。這是依據試驗主持人的評估。
– 正在接受預防性抗生素(例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病的發作) 的患者，符合納入本試驗的條件
‧ 在開始施行試驗治療前 4 週或五個藥物排除半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激性藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2) 的治療
‧ 在開始施行試驗治療前4 週內曾使用活性減毒疫苗進行治療，或者預期需要在試驗治療期間或最後一劑試驗治療後5 個月內接種這類疫苗
‧ 在開始施行試驗治療前28 天內曾接受研究性療法的治療
‧ 在開始施行試驗治療前2 週內曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗?TNF-a 藥物) 的治療，或者預期需要在試驗治療期間使用全身性免疫抑制藥物，但下列例外：
– 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性全身性免疫抑制藥物脈衝劑量(例如用於顯影劑過敏的48 小時皮質類固醇) 的患者，經諮詢醫療監督員後，在試驗主持人決定下符合本試驗參加條件。
– 接受礦物皮質素(例如fludrocortisone)、用於慢性阻塞性肺病或氣喘的皮質類固醇，或用於姿勢性低血壓或腎上腺機能不足的低劑量皮質類固醇的患者，符合納入本試驗的條件。
‧ 先前曾接受RET 抑制劑的治療
‧ 先前曾接受CD137 促效劑或免疫檢查點阻斷療法，包括抗?細胞毒性T 淋巴球?相關蛋白4、抗TIGIT、抗?PD-1 和抗?PD-L1 治療性抗體
‧ 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
‧ 有對 pralsetinib、durvalumab 或其任何賦形劑產生過敏的病史
‧ 在先前接受除了免疫檢查點阻斷藥物外的任何免疫療法藥物時，曾發生任何先前的 ?第 3 級免疫媒介型不良事件，或任何未緩解的 ＞第 1 級免疫媒介型不良事件
‧ 同時被收納於其他臨床試驗中，除非是觀察性(非介入性) 臨床試驗，或介入性試驗的追蹤期
‧ 有任何狀況依試驗主持人判定會干擾試驗藥物的評估，或干擾患者安全或試驗結果之判讀
‧ 無法吞下口服試驗藥物
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或是有意在試驗治療期間或最後一劑pralsetinib 後2 週內或最後一劑durvalumab 後3 個月內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始施行試驗藥物前3 天內血清驗孕結果為陰性。
主要排除條件
xxxxxx
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
21 人
-
全球人數
320 人
