計劃書編號KN-8701
2022-01-01 - 2025-12-31
Phase I
召募中3
一項第1/1b期、開放性、多中心試驗，在罹患BRAF和/或NRAS突變陽性實體腫瘤的受試者中，探討KIN-2787的安全性、耐受性、藥物動力學和抗腫瘤活性
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
KinnJiu Biopharma Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
BRAF和/或NRAS突變陽性實體腫瘤
試驗目的
A 部分：
試驗 A 部分劑量遞增部分的主要目的，是判定 KIN-2787 口服給藥作為單一療法以及與 binimetinib 併用的安全性和耐受性(包括劑量限制毒性[DLT])，以及在 B 部分劑量擴增中，確認最大耐受劑量(MTD)和/或用於進一步臨床研究的第 2 期建議劑量(RP2D)。次要目的包括確定 KIN-2787 的藥物動力學(PK)特徵以及食物對其 PK的影響(食物影響評估不適用於台灣)。
B 部分：
本試驗 B 部分劑量擴增部分的主要目的，是在帶有任何 BRAF 致癌性基因體變異(B1 部份)或帶有任何 BRAF 第二類或 NRAS 致癌性突變 Q61、G12、G13 (第 B2 部分)且先前未曾接受 BRAF、MEK 或促分裂原活化蛋白激?(MAPK)導向抑制劑療法的晚期或轉移性實體腫瘤受試者中，評估KIN-2787 於 RP2 D 下作為單一療法( B1 部分)或與 binimetinib 併用(B2 部分)具有抗腫瘤活性的初步證據。次要目的包括進一步評估 RP2D 下KIN-2787 的安全性、耐受性與 PK。
藥品名稱
KIN-2787
主成份
KIN-2787
劑型
116
劑量
25 mg;100 mg
評估指標
主要
安全性指標如下所述：
- 劑量限制毒性(DLT)的發生率、
- 不良事件(包括治療中產生的不良事件(TEAE)和治療相關不良事件(TRAE))的發生率
- 生命徵象、理學檢查、心電圖(ECG)和臨床實驗室檢測中具有臨床意義的變化
療效(由試驗主持人評估)將以下列指標測量：
- 客觀反應率(ORR)，定義為試驗主持人依照實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版中部分反應(PR)加上完全反應(CR)的發生率
- 疾病控制率(DCR)
- 反應持續時間(DOR)
- 疾病穩定持續時間
次要
- KIN-2787和KIN-2787 + binimetinib的PK參數包括但不限於最大血漿濃度觀察值(Cmax)、達到Cmax的時間(tmax)，以及血漿濃度時間曲線下面積(AUC)，包括進食和空腹狀態下的PK參數。
探索性
- KIN-2787和KIN-2787 + binimetinib的暴露/安全性及暴露/療效關係
- 描述KIN-2787在血漿和尿液中可能代謝物的特性
- 無惡化存活期(PFS)和整體存活期(OS)
- 透過血液和/或腫瘤檢體的生化和/或基因分析進行生物標記定量，包括但不限於：對於磷酸胞外信號相關激酶(ERK)的藥效學效果、雙特異性磷酸酶6 (DUSP6)核醣核酸(RNA)與增生標記Ki-67。
- 循環腫瘤衍生(血液)核酸(ctDNA)濃度的變化與突變概況
- 透過血液和/或腫瘤檢體的生化和/或基因分析找出的潛在生物標記
- 族群PK分析
次要
1.KIN-2787的PK參數包括但不限於最大血漿濃度觀察值(Cmax)、達到Cmax的時間(tmax)，以及血漿濃度時間曲線下面積(AUC)，包括進食和空腹狀態下的PK參數。
安全性指標如下所述：
- 劑量限制毒性(DLT)的發生率、
- 不良事件(包括治療中產生的不良事件(TEAE)和治療相關不良事件(TRAE))的發生率
- 生命徵象、理學檢查、心電圖(ECG)和臨床實驗室檢測中具有臨床意義的變化
療效(由試驗主持人評估)將以下列指標測量：
- 客觀反應率(ORR)，定義為試驗主持人依照實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版中部分反應(PR)加上完全反應(CR)的發生率
- 疾病控制率(DCR)
- 反應持續時間(DOR)
- 疾病穩定持續時間
次要
- KIN-2787和KIN-2787 + binimetinib的PK參數包括但不限於最大血漿濃度觀察值(Cmax)、達到Cmax的時間(tmax)，以及血漿濃度時間曲線下面積(AUC)，包括進食和空腹狀態下的PK參數。
探索性
- KIN-2787和KIN-2787 + binimetinib的暴露/安全性及暴露/療效關係
- 描述KIN-2787在血漿和尿液中可能代謝物的特性
- 無惡化存活期(PFS)和整體存活期(OS)
- 透過血液和/或腫瘤檢體的生化和/或基因分析進行生物標記定量，包括但不限於：對於磷酸胞外信號相關激酶(ERK)的藥效學效果、雙特異性磷酸酶6 (DUSP6)核醣核酸(RNA)與增生標記Ki-67。
- 循環腫瘤衍生(血液)核酸(ctDNA)濃度的變化與突變概況
- 透過血液和/或腫瘤檢體的生化和/或基因分析找出的潛在生物標記
- 族群PK分析
次要
1.KIN-2787的PK參數包括但不限於最大血漿濃度觀察值(Cmax)、達到Cmax的時間(tmax)，以及血漿濃度時間曲線下面積(AUC)，包括進食和空腹狀態下的PK參數。
主要納入條件
1. 受試者在開始任何試驗專屬程序之前，已先簽署受試者同意書。
2. 在簽署受試者同意書(ICF)時年齡至少為18歲 (或依據當地法規所規定的法定成人年齡) 的男性或女性。
3. 經組織學或細胞學檢查確認有轉移性或晚期惡性腫瘤的診斷，以及突變類型，如下所述：
A1和A2部分
‧ A1和A2部分：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期，或與其他分期系統相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤
‧ 突變類型：
‧ A1部分：BRAF第一、二或三類突變或NRAS突變黑色素瘤
‧ A2部分：BRAF第一、二或三類突變或NRAS突變
B1部分
‧ 第1和第2組：無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期) NSCLC (非小細胞肺癌)
‧ 第3和第4組：無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)黑色素瘤
‧ 第5和第6組：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期，或其他分期系統中相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤，但非小細胞肺癌或黑色素瘤除外
‧ 第7組：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期，或其他分期系統中相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤。
‧ 突變類型：
‧ 第1、3和5組：BRAF第一類突變
‧ 第2、4和6組：BRAF第三類或其他BRAF非第一、二或三類突變
‧ 第7組：BRAF第一類突變。
B2部分
‧ 所有組別：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期，或與其他分期系統相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤
‧ 突變類型：
‧ 第1組：NRAS
‧ 第2組：BRAF第二類
4. 受試者必須曾接受適合其腫瘤類型和疾病期別的當地核准之標準照護，或者經試驗主持人認定，不太可能耐受合適的標準照護療法或從中獲得有臨床意義的效益。
‧ 在A部分中，罹患由BRAF第一類突變驅動之特定癌症的受試者，應已接受過含當地主管機關核准之BRAF抑制劑(有或沒有核准之MEK抑制劑)的療法，其中包含該治療(以下稱為「該治療」)。此外，依主治醫師判斷該治療必須帶來臨床效益，例如客觀腫瘤縮小(即CR或PR)或維持疾病控制(例如持續穩定疾病)或顯著改善臨床症狀。以下為該條件之例外情況和說明。
o 若該治療為醫療上禁用，則受試者可參與本試驗。
o 然而，若該治療是作為輔助治療，則不適用BRAF核准抑制劑治療的規定，因為輔助治療已符合該規定。
5. 受試者的腫瘤(任何類型)帶有BRAF突變或具有NRAS突變的黑色素瘤，且先前在CLIA (臨床實驗室改進修正案)認證實驗室(在美國)或遵照當地法規要求(在其他國家)對腫瘤組織或循環腫瘤衍生(血液)核酸(ctDNA)進行的基因體分析已證實存在BRAF突變或具有NRAS突變的黑色素瘤。
6. 如果有，願意提供過去5年內取得的庫存腫瘤組織檢體(福馬林固定石蠟包埋[FFPE]檢體)。
7. 如果醫學上可行，願意接受治療前腫瘤切片。在同意前2個月內，由在此期間未接受全身性抗癌療法的受試者取得的福馬林固定石蠟包埋腫瘤切片檢體，將滿足治療前切片規定。
8. 根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版定義，罹患可測量(A和B部分)或可評估(僅A部分)的疾病。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0 - 1。
10. 依試驗主持人判斷，預期餘命> 3個月。
11. 以Fridercia公式校正的QT間期(QTcF) ? 470毫秒(根據篩選時連續三次心電圖的平均值)。
12. 篩選時有適當的血液學實驗室評估結果，如下所示：
‧ ANC (絕對嗜中性白血球計數) ? 1.5 x 109/L
‧ 血小板? 75 x 109/L (離最近一次輸血相隔至少7天)
‧ 血紅素? 9.0 g/dL (離最近一次輸血相隔至少7天)
13. 有適當的腎臟實驗室評估結果，如下所示：
‧ 血清肌酸酐清除率? 1.5倍正常值上限(ULN)或肌酸酐清除率估計值? 50 mL/min，藉由機構標準方法計算而得
14. 有適當的肝臟實驗室評估結果，如下所示：
‧ 丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2.5倍正常值上限(ULN)；或在有肝臟轉移的狀況下則為? 5倍正常值上限
‧ 血清總膽紅素? 1.5倍正常值上限(若受試者已證實患有吉爾伯特氏症候群，則為< 2.0倍正常值上限)。
15. 有適當的凝血實驗室評估結果，如下所示：
‧ 凝血?原時間或部分凝血活?時間< 1.5倍正常值上限，或國際標準化比值< 1.5或在目標範圍內或< 3.0 (如果正在使用預防性抗凝血療法)
16. 能夠吞嚥、不吐出和吸收口服藥物。
1. 受試者曾接受過局部治療(手術，和/或在第1周期第1天至少4週前，曾接受全腦放射治療，或在第1周期第1天的2週前，曾接受伽瑪刀放射手術、立體定位放射療法或其他局部放射療法)，如果符合下列所有條件，則符合受試資格：
‧ 有級別? 2的殘餘神經症狀
‧ 正以穩定劑量接受皮質類固醇(即過去14天內沒有增加劑量) (如適用)
‧ 如果主治醫師確定不太可能需要立即進行中樞神經系統(CNS)特異性治療，並且可使用RANO – BM標準進行評估，無症狀且未經治療的腦轉移參與者則可符合資格。
2. 自試驗計畫書修訂版2刪除此條件。
3. 在A部分中，針對罹患其他由BRAF第一類突變驅動之實體腫瘤(非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌、甲狀腺未分化癌和其他經核准BRAF第一類治療的實體腫瘤除外)的受試者：曾接受任何已核准或發展中小分子BRAF、MEK或MAPK導向抑制劑療法的治療。
4. 在A2部分(針對於具有BRAF第二類或第三類變異或NRAS突變的參與者)及B1和B2部分中，曾接受任何已核准或發展中小分子BRAF、MEK、ERK或MAPK導向抑制劑療法的治療。
5. 在第1週期第1天的6個月內發生心肌梗塞、有症狀的鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會>第二級)、不穩定型心絞痛，或需要藥物治療的心律不整，但可以藥物控制心率的心房顫動除外。
6. 患有導致無法服用口服藥物的胃腸道疾病、吸收不良症候群、需要接受靜脈營養、未受控制的發炎性胃腸疾病(例如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎)。
7. 在第1週期第1天的1週內需要以靜脈注射(IV)抗生素治療的活動性感染。
8. 活性、未受控制細菌、真菌或病毒感染，包括(但不限於) B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)和已知人類免疫缺陷病毒(HIV)或後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關疾病。適用於以下情況：
a. 冠狀病毒疾病(COVID-19)/嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒第2型(SARS-CoV2)：如上所述，本計畫書未納入活性感染的受試者。雖然SARS-CoV2檢測並非納入試驗的必要項目，但仍依照當地臨床實務標準進行檢測。若受試者SARS-CoV2感染檢測結果為陽性、已知為無症狀感染，或疑似感染SARS-CoV2，則不符合資格。
b. HIV：可依照當地規定證實為血清陽性，不過下列說明適用於有疑慮的個案：
i. 經諮詢試驗委託者後，病毒負載為陰性或人類免疫缺陷病毒(HIV)血清學為陰性的受試者可符合資格。身體相對健康且出現AIDS相關結果風險較低的HIV血清陽性受試者，可視為符合資格。
ii. 在進行任何篩選之前應評估並與試驗委託者討論該位HIV陽性試驗候選者的潛在資格條件。感染HIV的參與者必須接受抗反轉錄病毒療法(ART)，並且HIV感染/疾病獲得良好的控制，其定義為：
‧ 篩選時CD4+ T細胞計數> 350 cells/mm3
‧ 達到並維持病毒量抑制，定義為在篩選時且在篩選前至少12週使用現有的檢測方法確認HIV RNA濃度低於50 copies/mL或定量下限(低於偵測極限)
接受ART的參與者必須在進入試驗(第1天)前至少4週內一直採用穩定的療程，未變更藥物或調整劑量
iii. 將藥物交互作用DDI的可能性納入考量。
iv. 針對中國和日本的受試者，確診為HIV抗體陽性的受試者不符合資格。
c. HBV/HCV：應於篩選時進行相關實驗室檢測。更多詳細資訊，請至美國疾病管制暨預防中心網站(httpswww.cdc.gov/hepatitis/index.htm)。
d. HBV：B型肝炎表面抗原陽性的參與者，若接受至少4週的HBV抗病毒療法，且在納入前偵測不到HBV病毒負載，則符合資格。參與者在整個試驗介入治療過程中應繼續接受抗病毒療法。針對中國和日本以及台灣的受試者，若為B型肝炎表面抗體或B型肝炎抗體陽性，在此條件下HBV去氧核糖核酸(DNA)必須為< 200 IU/ml或1000 copies/mL，方可符合資格。
e. HCV：具有C型肝炎(HCV)感染史的參與者，若在篩選時偵測不到HCV病毒負載，並且在納入前至少4週完成治癒性抗病毒治療，則可符合資格。
9. 先前抗腫瘤療法引起的毒性未緩解，定義為未緩解至美國國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)第5.0版第0或1級，或未緩解至資格條件中規定的水準，但以下情況除外：
(a) 掉髮。
(b) 先前抗腫瘤療法引起且被視為不可逆(定義為已存在且維持穩定> 6個月)的第2或3級毒性，例如ifosfamide相關蛋白尿，如果未在排除條件中另有描述，且試驗主持人與試驗委託者對允許參加試驗達成共識，則仍被允許。
(c) 醫療處置的內分泌疾病。
10. 在第1週期第1天前使用需要30天清除期的檢查點抑制劑進行全身性抗癌合併療法。在第1週期第1天前使用需要21天或5個半衰期(以時間較短者為準)清除期的其他全身性癌症療法。。
11. 在第1週期第1天的14天內，接受治療性或緩和性放射療法(在CNS之外)。
12. 禁止在第1週期第1天的1週內使用CYP3A的強效抑制劑或誘導劑，包括葡萄柚/葡萄柚相關柑橘類水果(例如酸橙和柚子)以及任何中草藥(例如聖約翰草)，並禁止在試驗期間使用上述物質。
13. 禁止在第1週期第1天的7天內使用氫離子幫浦抑制劑，例如dexlansoprazole (DEXILANTR)、esomeprazole (NexiumR)、lansoprazole (TAKEPROONR)、omeprazole (OmezolR)、pantoprazole (PantolocR)和rabeprazole (ParietR)，並禁止預定在試驗期間使用。
14. 在第1週期第1天的28天內接受重大手術。
15. 具有生育能力的男性和女性(WOCBP)，且不願意在參與試驗期間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天(女性) (法國、愛爾蘭和義大利WOCBP則為180天)或90天(男性)內實行可接受之有效避孕方法。WOCBP為符合以下條件的女性，1)已有過初經來潮、2)未進行子宮切除術或雙側卵巢切除術、3)尚未自然停經(接受癌症療法後的無月經無法排除生育能力)至少連續12個月(在連續12個月之前的任何時間點至少有過月經)。
16. 正在泌乳/哺餵母乳，或預定在參與試驗期間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天內哺餵母乳的女性。
17. 血清驗孕結果為陽性，或預定在參與試驗期間(基於此目的可延長時間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天(法國、愛爾蘭和義大利WOCBP則為180天))內受孕的女性。
18. 已知對任何要在用藥期間施用的藥品過敏。
19. 具有汝南氏症候群或其他RAS蛋白家族病變症候群病史。
20. 血壓? 150/100 mmHg，雖接受最佳醫學療法仍無法控制。
21. 經試驗主持人認定可能損及受試者提供受試者同意書和/或配合所有必要試驗程序的能力。
22. 參與者於納入前的3年內患有任何其他有效治療的惡性腫瘤，但經充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、或子宮頸原位癌、鮑恩氏病除外。患有前列腺上皮內瘤及Gleason分級? 6級的前列腺癌參與者，也可列入考慮。具有其他治癒性癌症病史的參與者，在進入試驗之前，必須由試驗委託者進行審查。
2. 在簽署受試者同意書(ICF)時年齡至少為18歲 (或依據當地法規所規定的法定成人年齡) 的男性或女性。
3. 經組織學或細胞學檢查確認有轉移性或晚期惡性腫瘤的診斷，以及突變類型，如下所述：
A1和A2部分
‧ A1和A2部分：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期，或與其他分期系統相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤
‧ 突變類型：
‧ A1部分：BRAF第一、二或三類突變或NRAS突變黑色素瘤
‧ A2部分：BRAF第一、二或三類突變或NRAS突變
B1部分
‧ 第1和第2組：無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期) NSCLC (非小細胞肺癌)
‧ 第3和第4組：無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)黑色素瘤
‧ 第5和第6組：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期，或其他分期系統中相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤，但非小細胞肺癌或黑色素瘤除外
‧ 第7組：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會第三期，或其他分期系統中相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤。
‧ 突變類型：
‧ 第1、3和5組：BRAF第一類突變
‧ 第2、4和6組：BRAF第三類或其他BRAF非第一、二或三類突變
‧ 第7組：BRAF第一類突變。
B2部分
‧ 所有組別：任何無法切除且局部晚期(美國癌症聯合委員會[AJCC]第三期，或與其他分期系統相當的期別)或轉移性(美國癌症聯合委員會第四期)實體腫瘤
‧ 突變類型：
‧ 第1組：NRAS
‧ 第2組：BRAF第二類
4. 受試者必須曾接受適合其腫瘤類型和疾病期別的當地核准之標準照護，或者經試驗主持人認定，不太可能耐受合適的標準照護療法或從中獲得有臨床意義的效益。
‧ 在A部分中，罹患由BRAF第一類突變驅動之特定癌症的受試者，應已接受過含當地主管機關核准之BRAF抑制劑(有或沒有核准之MEK抑制劑)的療法，其中包含該治療(以下稱為「該治療」)。此外，依主治醫師判斷該治療必須帶來臨床效益，例如客觀腫瘤縮小(即CR或PR)或維持疾病控制(例如持續穩定疾病)或顯著改善臨床症狀。以下為該條件之例外情況和說明。
o 若該治療為醫療上禁用，則受試者可參與本試驗。
o 然而，若該治療是作為輔助治療，則不適用BRAF核准抑制劑治療的規定，因為輔助治療已符合該規定。
5. 受試者的腫瘤(任何類型)帶有BRAF突變或具有NRAS突變的黑色素瘤，且先前在CLIA (臨床實驗室改進修正案)認證實驗室(在美國)或遵照當地法規要求(在其他國家)對腫瘤組織或循環腫瘤衍生(血液)核酸(ctDNA)進行的基因體分析已證實存在BRAF突變或具有NRAS突變的黑色素瘤。
6. 如果有，願意提供過去5年內取得的庫存腫瘤組織檢體(福馬林固定石蠟包埋[FFPE]檢體)。
7. 如果醫學上可行，願意接受治療前腫瘤切片。在同意前2個月內，由在此期間未接受全身性抗癌療法的受試者取得的福馬林固定石蠟包埋腫瘤切片檢體，將滿足治療前切片規定。
8. 根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版定義，罹患可測量(A和B部分)或可評估(僅A部分)的疾病。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0 - 1。
10. 依試驗主持人判斷，預期餘命> 3個月。
11. 以Fridercia公式校正的QT間期(QTcF) ? 470毫秒(根據篩選時連續三次心電圖的平均值)。
12. 篩選時有適當的血液學實驗室評估結果，如下所示：
‧ ANC (絕對嗜中性白血球計數) ? 1.5 x 109/L
‧ 血小板? 75 x 109/L (離最近一次輸血相隔至少7天)
‧ 血紅素? 9.0 g/dL (離最近一次輸血相隔至少7天)
13. 有適當的腎臟實驗室評估結果，如下所示：
‧ 血清肌酸酐清除率? 1.5倍正常值上限(ULN)或肌酸酐清除率估計值? 50 mL/min，藉由機構標準方法計算而得
14. 有適當的肝臟實驗室評估結果，如下所示：
‧ 丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2.5倍正常值上限(ULN)；或在有肝臟轉移的狀況下則為? 5倍正常值上限
‧ 血清總膽紅素? 1.5倍正常值上限(若受試者已證實患有吉爾伯特氏症候群，則為< 2.0倍正常值上限)。
15. 有適當的凝血實驗室評估結果，如下所示：
‧ 凝血?原時間或部分凝血活?時間< 1.5倍正常值上限，或國際標準化比值< 1.5或在目標範圍內或< 3.0 (如果正在使用預防性抗凝血療法)
16. 能夠吞嚥、不吐出和吸收口服藥物。
1. 受試者曾接受過局部治療(手術，和/或在第1周期第1天至少4週前，曾接受全腦放射治療，或在第1周期第1天的2週前，曾接受伽瑪刀放射手術、立體定位放射療法或其他局部放射療法)，如果符合下列所有條件，則符合受試資格：
‧ 有級別? 2的殘餘神經症狀
‧ 正以穩定劑量接受皮質類固醇(即過去14天內沒有增加劑量) (如適用)
‧ 如果主治醫師確定不太可能需要立即進行中樞神經系統(CNS)特異性治療，並且可使用RANO – BM標準進行評估，無症狀且未經治療的腦轉移參與者則可符合資格。
2. 自試驗計畫書修訂版2刪除此條件。
3. 在A部分中，針對罹患其他由BRAF第一類突變驅動之實體腫瘤(非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌、甲狀腺未分化癌和其他經核准BRAF第一類治療的實體腫瘤除外)的受試者：曾接受任何已核准或發展中小分子BRAF、MEK或MAPK導向抑制劑療法的治療。
4. 在A2部分(針對於具有BRAF第二類或第三類變異或NRAS突變的參與者)及B1和B2部分中，曾接受任何已核准或發展中小分子BRAF、MEK、ERK或MAPK導向抑制劑療法的治療。
5. 在第1週期第1天的6個月內發生心肌梗塞、有症狀的鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會>第二級)、不穩定型心絞痛，或需要藥物治療的心律不整，但可以藥物控制心率的心房顫動除外。
6. 患有導致無法服用口服藥物的胃腸道疾病、吸收不良症候群、需要接受靜脈營養、未受控制的發炎性胃腸疾病(例如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎)。
7. 在第1週期第1天的1週內需要以靜脈注射(IV)抗生素治療的活動性感染。
8. 活性、未受控制細菌、真菌或病毒感染，包括(但不限於) B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)和已知人類免疫缺陷病毒(HIV)或後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關疾病。適用於以下情況：
a. 冠狀病毒疾病(COVID-19)/嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒第2型(SARS-CoV2)：如上所述，本計畫書未納入活性感染的受試者。雖然SARS-CoV2檢測並非納入試驗的必要項目，但仍依照當地臨床實務標準進行檢測。若受試者SARS-CoV2感染檢測結果為陽性、已知為無症狀感染，或疑似感染SARS-CoV2，則不符合資格。
b. HIV：可依照當地規定證實為血清陽性，不過下列說明適用於有疑慮的個案：
i. 經諮詢試驗委託者後，病毒負載為陰性或人類免疫缺陷病毒(HIV)血清學為陰性的受試者可符合資格。身體相對健康且出現AIDS相關結果風險較低的HIV血清陽性受試者，可視為符合資格。
ii. 在進行任何篩選之前應評估並與試驗委託者討論該位HIV陽性試驗候選者的潛在資格條件。感染HIV的參與者必須接受抗反轉錄病毒療法(ART)，並且HIV感染/疾病獲得良好的控制，其定義為：
‧ 篩選時CD4+ T細胞計數> 350 cells/mm3
‧ 達到並維持病毒量抑制，定義為在篩選時且在篩選前至少12週使用現有的檢測方法確認HIV RNA濃度低於50 copies/mL或定量下限(低於偵測極限)
接受ART的參與者必須在進入試驗(第1天)前至少4週內一直採用穩定的療程，未變更藥物或調整劑量
iii. 將藥物交互作用DDI的可能性納入考量。
iv. 針對中國和日本的受試者，確診為HIV抗體陽性的受試者不符合資格。
c. HBV/HCV：應於篩選時進行相關實驗室檢測。更多詳細資訊，請至美國疾病管制暨預防中心網站(httpswww.cdc.gov/hepatitis/index.htm)。
d. HBV：B型肝炎表面抗原陽性的參與者，若接受至少4週的HBV抗病毒療法，且在納入前偵測不到HBV病毒負載，則符合資格。參與者在整個試驗介入治療過程中應繼續接受抗病毒療法。針對中國和日本以及台灣的受試者，若為B型肝炎表面抗體或B型肝炎抗體陽性，在此條件下HBV去氧核糖核酸(DNA)必須為< 200 IU/ml或1000 copies/mL，方可符合資格。
e. HCV：具有C型肝炎(HCV)感染史的參與者，若在篩選時偵測不到HCV病毒負載，並且在納入前至少4週完成治癒性抗病毒治療，則可符合資格。
9. 先前抗腫瘤療法引起的毒性未緩解，定義為未緩解至美國國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)第5.0版第0或1級，或未緩解至資格條件中規定的水準，但以下情況除外：
(a) 掉髮。
(b) 先前抗腫瘤療法引起且被視為不可逆(定義為已存在且維持穩定> 6個月)的第2或3級毒性，例如ifosfamide相關蛋白尿，如果未在排除條件中另有描述，且試驗主持人與試驗委託者對允許參加試驗達成共識，則仍被允許。
(c) 醫療處置的內分泌疾病。
10. 在第1週期第1天前使用需要30天清除期的檢查點抑制劑進行全身性抗癌合併療法。在第1週期第1天前使用需要21天或5個半衰期(以時間較短者為準)清除期的其他全身性癌症療法。。
11. 在第1週期第1天的14天內，接受治療性或緩和性放射療法(在CNS之外)。
12. 禁止在第1週期第1天的1週內使用CYP3A的強效抑制劑或誘導劑，包括葡萄柚/葡萄柚相關柑橘類水果(例如酸橙和柚子)以及任何中草藥(例如聖約翰草)，並禁止在試驗期間使用上述物質。
13. 禁止在第1週期第1天的7天內使用氫離子幫浦抑制劑，例如dexlansoprazole (DEXILANTR)、esomeprazole (NexiumR)、lansoprazole (TAKEPROONR)、omeprazole (OmezolR)、pantoprazole (PantolocR)和rabeprazole (ParietR)，並禁止預定在試驗期間使用。
14. 在第1週期第1天的28天內接受重大手術。
15. 具有生育能力的男性和女性(WOCBP)，且不願意在參與試驗期間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天(女性) (法國、愛爾蘭和義大利WOCBP則為180天)或90天(男性)內實行可接受之有效避孕方法。WOCBP為符合以下條件的女性，1)已有過初經來潮、2)未進行子宮切除術或雙側卵巢切除術、3)尚未自然停經(接受癌症療法後的無月經無法排除生育能力)至少連續12個月(在連續12個月之前的任何時間點至少有過月經)。
16. 正在泌乳/哺餵母乳，或預定在參與試驗期間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天內哺餵母乳的女性。
17. 血清驗孕結果為陽性，或預定在參與試驗期間(基於此目的可延長時間、直到接受最後一劑試驗藥物後30天(法國、愛爾蘭和義大利WOCBP則為180天))內受孕的女性。
18. 已知對任何要在用藥期間施用的藥品過敏。
19. 具有汝南氏症候群或其他RAS蛋白家族病變症候群病史。
20. 血壓? 150/100 mmHg，雖接受最佳醫學療法仍無法控制。
21. 經試驗主持人認定可能損及受試者提供受試者同意書和/或配合所有必要試驗程序的能力。
22. 參與者於納入前的3年內患有任何其他有效治療的惡性腫瘤，但經充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、或子宮頸原位癌、鮑恩氏病除外。患有前列腺上皮內瘤及Gleason分級? 6級的前列腺癌參與者，也可列入考慮。具有其他治癒性癌症病史的參與者，在進入試驗之前，必須由試驗委託者進行審查。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
8 人
-
全球人數
262 人
