計劃書編號YH001004
2021-10-01 - 2022-04-26
Phase II
尚未開始7
一項YH001 合併Toripalimab 治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和肝細胞癌(HCC)受試者之開放、非隨機、多中心第Ⅱ期試驗
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試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
百瑞精鼎國際股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和肝細胞癌(HCC)
試驗目的
主要
‧ 評估YH001 合併Toripalimab 用於晚期NSCLC 和肝細胞癌(HCC)受試者的抗腫瘤活性
次要
‧ 評估YH001 合併Toripalimab 用於晚期NSCLC 和HCC 受試者的安全性和耐受性
‧ 評估YH001 合併Toripalimab 治療的其他抗腫瘤活性
‧ 評估YH001 合併Toripalimab 的免疫原性
‧ 描述YH001 合併Toripalimab 治療的藥物動力學(PK)特性
探索性
‧ YH001 合併Toripalimab 治療的初步劑量-反應和暴露量-反應分析。
‧ 根據免疫療法實體腫瘤反應評估標準(iRECIST)，探討YH001 合併Toripalimab 治療的抗腫瘤活性。
藥品名稱
YH001
主成份
YH001
劑型
Sterile solution for intravenous infusion
劑量
10 mg/mL
評估指標
由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第1.1 版(RECIST v1.1)評估的整體反應率(ORR)
主要納入條件
為符合參與本試驗的資格，每位病患必須符合下列所有條件：
1. 年齡?18 歲的男性或女性。
2. 願意並能夠於進行任何試驗相關程序之前，提供已簽署並註明日期的受試者同意書，並願意且能夠遵循所有試驗程序。
3. 目標族群
1) 群組A：
‧ 患有組織學或細胞學確診的非小細胞肺癌(鱗狀或非鱗狀)
‧ 復發性或不可切除的局部晚期(第IIIB 期)或轉移性(第IV 期)；
‧ 未接受過任何全身性抗癌療法
‧ 無表皮生長因子受體突變或間變性淋巴瘤激?/原癌基因受體酪氨酸激?基因重組
‧ 細胞死亡配體1 陽性(腫瘤比率分數? 1%)的非小細胞肺癌
註：受試者完成第I–IIIA 期疾病輔助療法後＞6 個月疾病惡化，只要復發性疾病未進行全身性療法，則符合試驗資格。
2) 群組B：
‧ 經放射學、組織學或細胞學確診肝細胞癌(纖維薄層型和混合型肝細胞/膽管癌亞型則不符合試驗資格)；
‧ 巴塞隆納臨床肝癌分期(BCLC)為C 期、或巴塞隆納臨床肝癌分期為B 期的疾病，其不適合局部區域療法或對局部區域療法無效、且不適合治癒性治療法；
‧ 於接受第一劑試驗藥物前7 天內肝臟Child-Pugh 評分為A 級；
‧ 接受sorafenib/lenvatinib 治療期間或之後，經放射影像證實發生客觀疾病惡化，或對sorafenib/lenvatinib 不耐受；或接受atezolizumab 和bevacizumab 治療期間或之後，經放射影像證實發生客觀疾病惡化，或對atezolizumab 和bevacizumab 不耐受。
4. 根據實體腫瘤反應評估標準第1.1 版，至少有1 個單向的可測量目標病灶(Eisenhauer 等人，2009 年)。位於先前照射過或局部治療區域後的目標病灶，若已證明此類病灶惡化，則視為可測量。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態(Oken 等人，1982 年)評分為0 或1。
6. 根據試驗主持人的判斷，至少有12 週的預期壽命。
7. 具有足夠的器官和骨髓功能：
a. 肝功能：
群組A：
總膽紅素(TBIL) ? 1.5 倍正常值上限(ULN)；天門冬胺酸轉胺?(AST)、丙胺酸轉胺?(ALT) ? 3 倍正常值上限；若出現肝轉移，天門冬胺酸轉胺?或丙胺酸轉胺?? 5 倍正常值上限；
群組B：
總膽紅素? 1.5 倍正常值上限，天門冬胺酸轉胺?/丙胺酸轉胺?? 5 倍正常值上限，白蛋白? 3.0 g/dL (過去14 天內不允許白蛋白補充品或支鏈氨基酸)；
b. 血清肌酸酐＜1.5 倍正常值上限，或計算的肌酸酐清除率(CrCL) ? 50 mL/min (Cockroft-Gault 公式計算) ，若血清肌酸酐? 1.5 倍正常值上限，或估算的腎絲球過濾率(GFR) ? 50 mL/min。
c. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1.5 x 109/L；血小板計數? 100 x 109/L；血紅素? 9 g/dL 或? 5.6 mmol/L (未輸血，或在接受第一劑試驗藥物前1 週內接受白血球群落刺激因子/顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子、重組人血小板生成素治療。
d. 國際標準化比值(INR) ? 2.0，且活化部分凝血活?時間(APTT) ? 1.5 倍正常值上限。例外情況：使用Warfarin 抗凝血劑的受試者，則可接受國際標準化比值為2 至? 3。
8. 具有生育能力的女性在接受第一劑YH001前的7 天內，血清β人類絨毛膜促性腺激素(β-HCG)懷孕檢測必須為陰性。具有生育能力的女性為停經未達至少12 個月，或未進行輸卵管阻塞術、子宮切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
9. 具有生育能力且與未結紮的男性有性行為的女性，在簽署受試者同意書和施用最後一劑試驗藥物後120 天之間，必須持續使用高度有效的避孕/節育方法。除非紀錄證實輸精管切除，伴侶為具有生育能力女性的男性，在簽署受試者同意書和施用最後一劑試驗藥物後五個半衰期之間，必須同意持續使用兩種或多種高度有效的避孕/節育方法(至少一種為屏障法)。試驗主持人或受指定的同事應建議受試者如何達到有效的避孕。高度有效避孕/節育方法的定義為在持續並正確使用的情況下，致使失敗率低(即每年低於1%)的方法，如：
a. 屏障法：男用保險套加殺精劑、含銅的T型子宮內避孕器(IUD)、釋放levonorgestrel 的子宮內避孕器(例如Mirena，也被認為是一種荷爾蒙方法)。
b. 荷爾蒙方法：植入物、荷爾蒙針劑或注射、複合型藥物、迷你丸和貼片。(若使用口服避孕藥，女性在接受第一劑試驗藥物前應穩定使用同一種藥物至少3 個月)。符合下列任何條件者，將排除於本試驗之外：
1. 接受第一劑試驗藥物前4 週內曾接受任何研究性藥物治療。
2. 先前抗癌治療：
群組B：
受試者在接受第一劑試驗藥品的14 天內使用過sorafenib/lenvatinib。
註：接受第一劑YH001 之前? 2 週，可接受曾進行骨轉移的緩和性放射治療者。對於核准用於抗癌的草藥療法，若
有至少2 週的洗除期則可接受。
3. 應排除先前使用抗細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4 檢查點抑制劑的受試者。
4. 受試者曾因先前免疫療法導致?第3 級免疫相關不良事件，或導致先前免疫療法中止的任何級別之不良事件。
5. 過去患有需要使用皮質類固醇的(非傳染性)肺炎或目前患有肺炎，或有間質性肺病史。
6. 受試者於預定接受第一劑試驗藥物前21天內，需要使用全身性皮質類固醇(＞ 10 mg/day prednisone 或等效藥物)或其他免疫抑制藥品治療。未患有活動性自體免疫性疾病的情況下，允許吸入或外用類固醇，以及腎上腺替代類固醇的劑量為每日? 10 mg prednisone 等效藥物。允許於眼部、鼻腔和關節內注射或類固醇。
7. 對YH001 和Toripalimab 或試驗藥物製劑的任何成分過敏。
8. 受試者同時有活動性自體性免疫疾病、過去患有需要全身性治療的自體免疫疾病、或進入試驗前兩年內曾患有自體免疫疾病。患有白斑症、已緩解的兒童期氣喘/過敏症、第I 型糖尿病或可透過替代療法控制的甲狀腺機能低下之受試者除外。
9. 患有原發性中樞神經系統(CNS)惡性腫瘤或有症狀的中樞神經系統轉移。但是，患有無症狀中樞神經系統轉移的受
試者，若在完成中樞神經系統導向療法後無惡化的臨床證據，於完成放射療法和接受第一劑YH001 之間至少間隔4 週，並且目前未接受皮質類固醇治療，則可能符合試驗資格。
10. 受試者患有嚴重心血管疾病，例如紐約心臟協會(NYHA)定義的第III 級或第IV 級心臟衰竭、接受第一劑YH001 前
6 個月內患有心肌感染、控制不佳的高血壓、不穩定型心絞痛或不穩定型心律不整。正在使用藥物且篩選期心電圖顯
示心率獲得控制的心律不整受試者，可能符合進入試驗的資格，並應與醫療監測員討論。
11. 基準期時Fridericia 法校正之QT＞ 470ms；未使用會延長QT 間隔的併用藥物；無長QT 症候群的家族史。
12. 病毒感染：
‧ 群組A：活動性感染，包括B 型肝炎病毒、C 型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒以及2019 年新型冠狀病毒。
‧ 群組B：
1) 急性或慢性活動性B 型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性且B 型肝炎病毒去氧核醣核酸? 2000 IU/mL)。
註：接受第一劑試驗藥物之前必須進行B 型肝炎病毒的抗病毒療法，並且在接受第一劑試驗藥物之前，B 型肝炎病毒的病毒量必須維持2000 IU/mL 以下(104copies/ml)。那些正在接受活動性B 型肝炎病毒治療且病毒量低於2000 IU/mL (104copies/ml) 的受試者，在整個試驗治療期間應接受相同的療法。那些B 型肝炎核心抗體陽性、B 型肝炎表面抗原陰性和檢測不到B 型肝炎病毒去氧核醣核酸的受試者，不需接受B型肝炎病毒的抗病毒治療，但需要密切監測所上述的再活化。
2) 慢性C 型肝炎病毒感染(C 型肝炎病毒抗體陽性且可檢測到C 型肝炎病毒核糖核酸)。
3) 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及2019 年新型冠狀病毒。
13. 來自結核病盛行地區的受試者將接受特定的篩檢。排除患有活動性結核病的受試者。曾接受卡介苗疫苗接種的受試者，結核菌素檢測可能會出現偽陽性。若這些受試者的全血丙型干擾素檢驗(IGRA)為陰性，則符合試驗資格。
14. 臨床上控制不佳的共病症，包括但不限於需要全身性治療的活動性感染、嚴重糖尿病(空腹血糖＞ 250 mg/dl)、會限制試驗要求遵循性的精神疾病、以及其他需要全身性療法的嚴重疾病。
15. 因先前的放射療法或化療藥劑引起的持續毒性，且依據不良事件常用術語標準第5.0 版(NCI CTCAE，2017 年)，尚未恢復至?第1 級(掉髮、感覺神經病變＜第2 級除外)。
16. 經試驗主持人判斷，未自先前的外科手術中充分恢復；受試者接受第一劑YH001 前28 天內接受過重大手術，或在2 週內接受過小手術。
17. 受試者在接受第一劑試驗藥物前28 天內接種任何活性疫苗或減毒疫苗。在不活化或減毒的2019 年新型冠狀病毒疫苗方面，將遵循當地指引，並且將簽署與2019 年新型冠狀病毒疫苗有關的額外受試者同意書。
18. 懷孕或哺乳中的女性。
19. 任何其他疾病或實驗室參數的臨床顯著異常，經試驗主持人判斷，可能會損害受試者的安全性或試驗的完整性、干擾受試者的試驗參與或損害試驗目的。
20. 受試者在5 年內患有其他活動性侵入性惡性腫瘤，但例外及注意事項如下：
‧ 允許具有非侵入性惡性腫瘤病史，例如子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤或原位乳管癌。
‧ 允許在接受治癒性目的治療數年後完全緩解的惡性腫瘤病史。不允許目前或過去患有血液惡性腫瘤，包括接受過骨髓移植的受試者。
21. 群組B：
‧ 過去6 個月內有食道或胃靜脈曲張出血病史，或目前有活動性胃腸道出血；
‧ 根據造影檢查，肝臟內有大型腫瘤病灶(? 60%的肝臟體積)，主門靜脈分支(Vp4)的門靜脈、下腔靜脈受侵犯、或心臟受肝細胞癌侵犯；
‧ 過去6 個月內臨床診斷為肝性腦病變。不允許使用rifaximin 或lactulose 控制其腦病變的受試者。
1. 年齡?18 歲的男性或女性。
2. 願意並能夠於進行任何試驗相關程序之前，提供已簽署並註明日期的受試者同意書，並願意且能夠遵循所有試驗程序。
3. 目標族群
1) 群組A：
‧ 患有組織學或細胞學確診的非小細胞肺癌(鱗狀或非鱗狀)
‧ 復發性或不可切除的局部晚期(第IIIB 期)或轉移性(第IV 期)；
‧ 未接受過任何全身性抗癌療法
‧ 無表皮生長因子受體突變或間變性淋巴瘤激?/原癌基因受體酪氨酸激?基因重組
‧ 細胞死亡配體1 陽性(腫瘤比率分數? 1%)的非小細胞肺癌
註：受試者完成第I–IIIA 期疾病輔助療法後＞6 個月疾病惡化，只要復發性疾病未進行全身性療法，則符合試驗資格。
2) 群組B：
‧ 經放射學、組織學或細胞學確診肝細胞癌(纖維薄層型和混合型肝細胞/膽管癌亞型則不符合試驗資格)；
‧ 巴塞隆納臨床肝癌分期(BCLC)為C 期、或巴塞隆納臨床肝癌分期為B 期的疾病，其不適合局部區域療法或對局部區域療法無效、且不適合治癒性治療法；
‧ 於接受第一劑試驗藥物前7 天內肝臟Child-Pugh 評分為A 級；
‧ 接受sorafenib/lenvatinib 治療期間或之後，經放射影像證實發生客觀疾病惡化，或對sorafenib/lenvatinib 不耐受；或接受atezolizumab 和bevacizumab 治療期間或之後，經放射影像證實發生客觀疾病惡化，或對atezolizumab 和bevacizumab 不耐受。
4. 根據實體腫瘤反應評估標準第1.1 版，至少有1 個單向的可測量目標病灶(Eisenhauer 等人，2009 年)。位於先前照射過或局部治療區域後的目標病灶，若已證明此類病灶惡化，則視為可測量。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態(Oken 等人，1982 年)評分為0 或1。
6. 根據試驗主持人的判斷，至少有12 週的預期壽命。
7. 具有足夠的器官和骨髓功能：
a. 肝功能：
群組A：
總膽紅素(TBIL) ? 1.5 倍正常值上限(ULN)；天門冬胺酸轉胺?(AST)、丙胺酸轉胺?(ALT) ? 3 倍正常值上限；若出現肝轉移，天門冬胺酸轉胺?或丙胺酸轉胺?? 5 倍正常值上限；
群組B：
總膽紅素? 1.5 倍正常值上限，天門冬胺酸轉胺?/丙胺酸轉胺?? 5 倍正常值上限，白蛋白? 3.0 g/dL (過去14 天內不允許白蛋白補充品或支鏈氨基酸)；
b. 血清肌酸酐＜1.5 倍正常值上限，或計算的肌酸酐清除率(CrCL) ? 50 mL/min (Cockroft-Gault 公式計算) ，若血清肌酸酐? 1.5 倍正常值上限，或估算的腎絲球過濾率(GFR) ? 50 mL/min。
c. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1.5 x 109/L；血小板計數? 100 x 109/L；血紅素? 9 g/dL 或? 5.6 mmol/L (未輸血，或在接受第一劑試驗藥物前1 週內接受白血球群落刺激因子/顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子、重組人血小板生成素治療。
d. 國際標準化比值(INR) ? 2.0，且活化部分凝血活?時間(APTT) ? 1.5 倍正常值上限。例外情況：使用Warfarin 抗凝血劑的受試者，則可接受國際標準化比值為2 至? 3。
8. 具有生育能力的女性在接受第一劑YH001前的7 天內，血清β人類絨毛膜促性腺激素(β-HCG)懷孕檢測必須為陰性。具有生育能力的女性為停經未達至少12 個月，或未進行輸卵管阻塞術、子宮切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
9. 具有生育能力且與未結紮的男性有性行為的女性，在簽署受試者同意書和施用最後一劑試驗藥物後120 天之間，必須持續使用高度有效的避孕/節育方法。除非紀錄證實輸精管切除，伴侶為具有生育能力女性的男性，在簽署受試者同意書和施用最後一劑試驗藥物後五個半衰期之間，必須同意持續使用兩種或多種高度有效的避孕/節育方法(至少一種為屏障法)。試驗主持人或受指定的同事應建議受試者如何達到有效的避孕。高度有效避孕/節育方法的定義為在持續並正確使用的情況下，致使失敗率低(即每年低於1%)的方法，如：
a. 屏障法：男用保險套加殺精劑、含銅的T型子宮內避孕器(IUD)、釋放levonorgestrel 的子宮內避孕器(例如Mirena，也被認為是一種荷爾蒙方法)。
b. 荷爾蒙方法：植入物、荷爾蒙針劑或注射、複合型藥物、迷你丸和貼片。(若使用口服避孕藥，女性在接受第一劑試驗藥物前應穩定使用同一種藥物至少3 個月)。符合下列任何條件者，將排除於本試驗之外：
1. 接受第一劑試驗藥物前4 週內曾接受任何研究性藥物治療。
2. 先前抗癌治療：
群組B：
受試者在接受第一劑試驗藥品的14 天內使用過sorafenib/lenvatinib。
註：接受第一劑YH001 之前? 2 週，可接受曾進行骨轉移的緩和性放射治療者。對於核准用於抗癌的草藥療法，若
有至少2 週的洗除期則可接受。
3. 應排除先前使用抗細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4 檢查點抑制劑的受試者。
4. 受試者曾因先前免疫療法導致?第3 級免疫相關不良事件，或導致先前免疫療法中止的任何級別之不良事件。
5. 過去患有需要使用皮質類固醇的(非傳染性)肺炎或目前患有肺炎，或有間質性肺病史。
6. 受試者於預定接受第一劑試驗藥物前21天內，需要使用全身性皮質類固醇(＞ 10 mg/day prednisone 或等效藥物)或其他免疫抑制藥品治療。未患有活動性自體免疫性疾病的情況下，允許吸入或外用類固醇，以及腎上腺替代類固醇的劑量為每日? 10 mg prednisone 等效藥物。允許於眼部、鼻腔和關節內注射或類固醇。
7. 對YH001 和Toripalimab 或試驗藥物製劑的任何成分過敏。
8. 受試者同時有活動性自體性免疫疾病、過去患有需要全身性治療的自體免疫疾病、或進入試驗前兩年內曾患有自體免疫疾病。患有白斑症、已緩解的兒童期氣喘/過敏症、第I 型糖尿病或可透過替代療法控制的甲狀腺機能低下之受試者除外。
9. 患有原發性中樞神經系統(CNS)惡性腫瘤或有症狀的中樞神經系統轉移。但是，患有無症狀中樞神經系統轉移的受
試者，若在完成中樞神經系統導向療法後無惡化的臨床證據，於完成放射療法和接受第一劑YH001 之間至少間隔4 週，並且目前未接受皮質類固醇治療，則可能符合試驗資格。
10. 受試者患有嚴重心血管疾病，例如紐約心臟協會(NYHA)定義的第III 級或第IV 級心臟衰竭、接受第一劑YH001 前
6 個月內患有心肌感染、控制不佳的高血壓、不穩定型心絞痛或不穩定型心律不整。正在使用藥物且篩選期心電圖顯
示心率獲得控制的心律不整受試者，可能符合進入試驗的資格，並應與醫療監測員討論。
11. 基準期時Fridericia 法校正之QT＞ 470ms；未使用會延長QT 間隔的併用藥物；無長QT 症候群的家族史。
12. 病毒感染：
‧ 群組A：活動性感染，包括B 型肝炎病毒、C 型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒以及2019 年新型冠狀病毒。
‧ 群組B：
1) 急性或慢性活動性B 型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性且B 型肝炎病毒去氧核醣核酸? 2000 IU/mL)。
註：接受第一劑試驗藥物之前必須進行B 型肝炎病毒的抗病毒療法，並且在接受第一劑試驗藥物之前，B 型肝炎病毒的病毒量必須維持2000 IU/mL 以下(104copies/ml)。那些正在接受活動性B 型肝炎病毒治療且病毒量低於2000 IU/mL (104copies/ml) 的受試者，在整個試驗治療期間應接受相同的療法。那些B 型肝炎核心抗體陽性、B 型肝炎表面抗原陰性和檢測不到B 型肝炎病毒去氧核醣核酸的受試者，不需接受B型肝炎病毒的抗病毒治療，但需要密切監測所上述的再活化。
2) 慢性C 型肝炎病毒感染(C 型肝炎病毒抗體陽性且可檢測到C 型肝炎病毒核糖核酸)。
3) 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及2019 年新型冠狀病毒。
13. 來自結核病盛行地區的受試者將接受特定的篩檢。排除患有活動性結核病的受試者。曾接受卡介苗疫苗接種的受試者，結核菌素檢測可能會出現偽陽性。若這些受試者的全血丙型干擾素檢驗(IGRA)為陰性，則符合試驗資格。
14. 臨床上控制不佳的共病症，包括但不限於需要全身性治療的活動性感染、嚴重糖尿病(空腹血糖＞ 250 mg/dl)、會限制試驗要求遵循性的精神疾病、以及其他需要全身性療法的嚴重疾病。
15. 因先前的放射療法或化療藥劑引起的持續毒性，且依據不良事件常用術語標準第5.0 版(NCI CTCAE，2017 年)，尚未恢復至?第1 級(掉髮、感覺神經病變＜第2 級除外)。
16. 經試驗主持人判斷，未自先前的外科手術中充分恢復；受試者接受第一劑YH001 前28 天內接受過重大手術，或在2 週內接受過小手術。
17. 受試者在接受第一劑試驗藥物前28 天內接種任何活性疫苗或減毒疫苗。在不活化或減毒的2019 年新型冠狀病毒疫苗方面，將遵循當地指引，並且將簽署與2019 年新型冠狀病毒疫苗有關的額外受試者同意書。
18. 懷孕或哺乳中的女性。
19. 任何其他疾病或實驗室參數的臨床顯著異常，經試驗主持人判斷，可能會損害受試者的安全性或試驗的完整性、干擾受試者的試驗參與或損害試驗目的。
20. 受試者在5 年內患有其他活動性侵入性惡性腫瘤，但例外及注意事項如下：
‧ 允許具有非侵入性惡性腫瘤病史，例如子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤或原位乳管癌。
‧ 允許在接受治癒性目的治療數年後完全緩解的惡性腫瘤病史。不允許目前或過去患有血液惡性腫瘤，包括接受過骨髓移植的受試者。
21. 群組B：
‧ 過去6 個月內有食道或胃靜脈曲張出血病史，或目前有活動性胃腸道出血；
‧ 根據造影檢查，肝臟內有大型腫瘤病灶(? 60%的肝臟體積)，主門靜脈分支(Vp4)的門靜脈、下腔靜脈受侵犯、或心臟受肝細胞癌侵犯；
‧ 過去6 個月內臨床診斷為肝性腦病變。不允許使用rifaximin 或lactulose 控制其腦病變的受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
14 人
-
全球人數
80 人
