計劃書編號AZD3759-003
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03653546
2019-05-01 - 2022-12-31
Phase II/III
召募中4
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項評估AZD3759作為一線治療與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑標準療法Erlotinib或Gefitinib相比，在表皮生長因子受體突變型陽性的晚期非小細胞肺癌合併中樞神經系統轉移患者中的療效和安全性的隨機、開放、對照、多中心、II/III期臨床試驗研究
-
試驗申請者
台灣泰格國際醫藥股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Alpha Biopharma (Jiangsu) Co. Limited
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期非小細胞肺癌合併中樞神經系統轉移
試驗目的
試驗的主要目的
本試驗的主要目的是採用RECIST 1.1標準並經由「盲態獨立中心影像審查（BICR）」，判斷單獨使用AZD3759作為一線療法，與EGFR-TKI標準治療比較，是否能夠顯著延長試驗患者的無進展生存期（PFS）。
試驗的次要目的
本試驗的關鍵次要目的是經由試驗主持人採用RECIST 1.1標準進行評估，判斷AZD3759與EGFR TKI標準治療相比較，是否能夠在安全性、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR），以及PFS方面帶來更多的益處;。以及採用改良RECIST（mRECIST）1.1標準並經由「盲態獨立中心影像審查（BICR）」，判斷單獨使用AZD3759作為一線療法，與Gefetinib或Erlotinib比較是否能延長無進展生存期（PFS）。其他次要目標還包括健康相關生活品質（HRQoL）、神經功能和整體生存期（OS）的評估。
試驗的探索性目的
重點探索性目的將涉及關鍵的基因和蛋白質組標記物。
藥品名稱
AZD3759
主成份
C22H23 ClFN5O3 .HCl
劑型
Oral
劑量
50mg, 100mg
評估指標
主要評估指標
在盲態獨立中心影像審查（BICR）機制下，利用RECIST 1.1作為標準，評估AZD3759作為一線治療，與Gefitinib和Erlotinib比較，是否在PFS具有顯著療效。
次要評估指標
1. 試驗主持人經由RECIST 1.1評估的PFS
2. 經由RECIST 1.1評估和比較不同試驗組之間試驗主持人vs BICR的顱內PFS（iPFS）和顱外PFS（ePFS）。
3. 評估試驗組之間以下方面的ORR、DCR和DoR
（i） 顱內病灶；
（ii） 顱外病灶；以及
（iii）試驗主持人採用RECIST 1.1和RANO-BM標準（適用於顱內疾病）評估兩個試驗組的整體ORR、DCR和DoR。
4. BICR使用改良之RECIST 1.1評估PFS
5. 整體生存期（OS）
6. 歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷（EORTC QLQ-C30，QLQ-BN20）之基線改變量
7. 採用簡易精神狀態評分量表（MMSE）和改良RANO標準評估神經功能的改善率；
8. 安全性參數：不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）、實驗室結果異常、ECG改變和生命徵象等。
探索性評估指標
1. 評估主要基因與蛋白質標記物，包括但不限於疾病進展前後的EGFR突變型（例如T790M），人類表皮生長因子受體2（HER2）和cMET的表達和擴增；
2. 接受AZD3759或對照藥品治療的患者，安全性和療效的變化與表現多態性（polymorphisms）的相關性
3. 可能與試驗治療相關的患者CNS病灶數量的變化
在盲態獨立中心影像審查（BICR）機制下，利用RECIST 1.1作為標準，評估AZD3759作為一線治療，與Gefitinib和Erlotinib比較，是否在PFS具有顯著療效。
次要評估指標
1. 試驗主持人經由RECIST 1.1評估的PFS
2. 經由RECIST 1.1評估和比較不同試驗組之間試驗主持人vs BICR的顱內PFS（iPFS）和顱外PFS（ePFS）。
3. 評估試驗組之間以下方面的ORR、DCR和DoR
（i） 顱內病灶；
（ii） 顱外病灶；以及
（iii）試驗主持人採用RECIST 1.1和RANO-BM標準（適用於顱內疾病）評估兩個試驗組的整體ORR、DCR和DoR。
4. BICR使用改良之RECIST 1.1評估PFS
5. 整體生存期（OS）
6. 歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷（EORTC QLQ-C30，QLQ-BN20）之基線改變量
7. 採用簡易精神狀態評分量表（MMSE）和改良RANO標準評估神經功能的改善率；
8. 安全性參數：不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）、實驗室結果異常、ECG改變和生命徵象等。
探索性評估指標
1. 評估主要基因與蛋白質標記物，包括但不限於疾病進展前後的EGFR突變型（例如T790M），人類表皮生長因子受體2（HER2）和cMET的表達和擴增；
2. 接受AZD3759或對照藥品治療的患者，安全性和療效的變化與表現多態性（polymorphisms）的相關性
3. 可能與試驗治療相關的患者CNS病灶數量的變化
主要納入條件
納入標準
參加本試驗的患者必須滿足以下所有標準。
(1) 適當地簽署受試者同意書。
(2) 男性或女性，年齡不小於20歲。
(3) 組織學或細胞學確診患有非小細胞肺癌（NSCLC），合併有表皮生長因子受體（EGFR）基因突變（包括外顯子21（L858R）和／或外顯子19缺失（Exon19Del））。表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變狀態由當地或中心實驗室，利用經過主管機關批准的認證方法，對腫瘤組織或血漿進行檢測而得知。
(4) 以前未接受過被視為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的化療、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物、生物治療、免疫療法，或其他試驗性治療。
(5) 全部患者必須有記錄確診為晚期（IV期）NSCLC，而且磁振造影（MRI）記錄確診為存在腦轉移（BM）的中樞神經系統（CNS）轉移。合併存在軟腦膜影響的腦轉移患者也符合本試驗的條件。
(6) 治療醫生判斷患者不適合接受對所有病灶進行根治性手術切除或放射治療。
(7) 在試驗治療前至少2周內，所有患者必須穩定，無需任何全身性（口服或非口服）皮質類固醇或抗痙攣藥物治療。根據適應症局部使用和吸入性非吸收皮質類固醇是可允許的。
(8) 患者可以有以前安裝的運行正常的中樞神經系統（CNS）分流器或Ommaya儲液囊。
(9) ECOG評分在0至1分，在過去的2周內沒有惡化。
(10) 育齡女性和男性受試者應同意在試驗治療時以及結束治療後3個月內採取醫學上可接受的避孕措施。所有育齡女性在篩選期時，驗孕測試必須為陰性。
(11) 1) 對於中樞神經系統（CNS）病灶可測量的患者，必須至少有一處中樞神經系統（CNS）病灶以往不曾經過放射治療，可以在基線被準確測量，MRI影像下最長徑≥10mm，適合重複準確測量，不要求具有可測量的顱外病灶。2) 對於中樞神經系統（CNS）病灶不可測量的患者，必須至少有一處顱外病灶以往不曾經過放射治療，可以在基線被準確測量，CT/MRI影像下最長徑≥10mm，（除對淋巴結的短徑要求≥15mm），適合重複準確測量。
參加本試驗的患者必須滿足以下所有標準。
(1) 適當地簽署受試者同意書。
(2) 男性或女性，年齡不小於20歲。
(3) 組織學或細胞學確診患有非小細胞肺癌（NSCLC），合併有表皮生長因子受體（EGFR）基因突變（包括外顯子21（L858R）和／或外顯子19缺失（Exon19Del））。表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變狀態由當地或中心實驗室，利用經過主管機關批准的認證方法，對腫瘤組織或血漿進行檢測而得知。
(4) 以前未接受過被視為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的化療、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物、生物治療、免疫療法，或其他試驗性治療。
(5) 全部患者必須有記錄確診為晚期（IV期）NSCLC，而且磁振造影（MRI）記錄確診為存在腦轉移（BM）的中樞神經系統（CNS）轉移。合併存在軟腦膜影響的腦轉移患者也符合本試驗的條件。
(6) 治療醫生判斷患者不適合接受對所有病灶進行根治性手術切除或放射治療。
(7) 在試驗治療前至少2周內，所有患者必須穩定，無需任何全身性（口服或非口服）皮質類固醇或抗痙攣藥物治療。根據適應症局部使用和吸入性非吸收皮質類固醇是可允許的。
(8) 患者可以有以前安裝的運行正常的中樞神經系統（CNS）分流器或Ommaya儲液囊。
(9) ECOG評分在0至1分，在過去的2周內沒有惡化。
(10) 育齡女性和男性受試者應同意在試驗治療時以及結束治療後3個月內採取醫學上可接受的避孕措施。所有育齡女性在篩選期時，驗孕測試必須為陰性。
(11) 1) 對於中樞神經系統（CNS）病灶可測量的患者，必須至少有一處中樞神經系統（CNS）病灶以往不曾經過放射治療，可以在基線被準確測量，MRI影像下最長徑≥10mm，適合重複準確測量，不要求具有可測量的顱外病灶。2) 對於中樞神經系統（CNS）病灶不可測量的患者，必須至少有一處顱外病灶以往不曾經過放射治療，可以在基線被準確測量，CT/MRI影像下最長徑≥10mm，（除對淋巴結的短徑要求≥15mm），適合重複準確測量。
主要排除條件
排除標準
凡符合下列任何一條排除標準的受試者，均不得納入試驗：
(1) 以往接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療。
(2) 中心或當地實驗室利用經批准或驗證的檢驗方法證實T790M突變為陽性，或已知KRAS或cMET突變為陽性。
(3) 在過去21天內採用任何試驗藥物、生物、免疫療法治療其惡性腫瘤的患者。
(4) 在試驗治療首次給藥前4周內，接受過重大外科手術（需要放置血管穿刺或中樞神經系統分流術除外），或存在重大創傷性損傷，或預計在試驗期間需要接受重大手術的患者。
(5) 經MRI和／或腦脊液惡性細胞檢查，證實病灶只存在於軟腦膜（LM），而無存在腦轉移的患者。
(6) 之前針對中樞神經系統（CNS）轉移，包含可測量或不可測量的部位，接受過放療。
(7) 試驗治療首次給藥前的2周內曾對30%以上骨髓進行過放療的患者。
(8) 患者正在使用（或者在試驗治療首次給藥前1周內無法停用）某些藥物或草藥補充劑，它們已知是CYP3A4/5的強抑制劑或強誘導劑。
(9) 難以控制的噁心和嘔吐、慢性腸胃疾病、以前接受過胃切除或其他手術，可能會影響到試驗藥品的充分吸收。
(10) 存在合併和／或其他活動性的惡性腫瘤病史，需要在試驗治療5年內接受治療，但不包括以前治療過的鱗狀細胞癌或基底細胞癌或原位癌。
(11) 存在任何類型的間質性肺病或放射性肺炎病史。
(12) 存在任何嚴重或不受控制的系統性疾病或症狀，包括：（i）不受控制的高血壓或糖尿病；（ii）嚴重的心臟、肺臟或腎臟疾病；（iii）活動性出血體質；（iv）任何細菌、病毒、真菌或其他活動性感染，而且試驗主持人認為此類感染會對患者造成嚴重風險；或者（v）活動性B型肝炎（定義為B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性或B型肝炎核心抗體（HBcAb）陽性，並且B型肝炎病毒DNA檢測陽性（或可檢測到）或高於臨界值上限），或者HCV抗體陽性或HIV檢驗結果陽性。
(13) 懷孕或哺乳期婦女。育齡期女性（WOCBP），以及配偶為育齡期且未採取適當避孕措施的可生育男性。
(14) 存在不穩定的症狀性轉移的患者：任何不穩定且具有症狀的中樞神經系統（CNS）或遠端轉移，並且在初始試驗治療前的2周內，無法以之前的手術、放療和類固醇治療控制症狀。
(15) 試驗治療開始時，以往治療仍有未痊癒的毒性反應，並且《不良事件通用術語標準（CTCAE）》級別超過1級，但是掉髮除外。
(16) 患有心血管疾病或症狀的患者，符合以下其中一項：
a. 目前需要治療的充血性心衰竭（CHF），以及紐約心臟學會分級為III/IV級充血性心衰竭（CHF）的患者
b. 需要抗心律不整藥物治療心室心律不整的患者，或無法控制或不穩定的心律不整患者
c. 嚴重的傳導紊亂（如，II或III度AV傳導阻滯）
d. 需要治療的心絞痛
e. QTc間期> 450毫秒（男性）或> 470毫秒（女性）
f. 具有先天性長QT症後群、先天性短QT症後群、尖端扭轉型室性心動過速或預激症候群病史
g. 經超音波心動圖或MUGA掃描確定LVEF <50%
h. 過去6個月內診斷發現心肌梗塞
(17) 骨髓儲備或器官功能不足，如符合下列任一實驗室檢驗值即符合：
a. 絕對嗜中性白血球計數<1.5 x 109/L
b. 血小板數<100x109/L（輸液依賴性的患者需排除再本研究外）
c. 血色素<90g/L
d. 若無明顯的肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>2.5倍正常上限（ULN），若有肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶> 5倍ULN
e. 若無明顯的肝轉移，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）> 2.5倍ULN，若有肝轉移，天門冬氨酸氨基轉移酶>5倍ULN
f. 若無肝轉移或明確的Gilbert症候群，總膽紅素>1.5倍ULN，若有明確的Gilbert綜合症（非結合型高膽紅素血症）或肝轉移，總膽紅素>3倍ULN
g. 肌酐酸>1.5倍ULN，同時伴有肌酐酸清除率< 50 ml/min（實測值，或者Cockcroft-Gault公式計算值）；只有當肌酐酸> 1.5倍ULN時，才需要檢查肌酐酸清除率進行確認
h. 若有骨轉移而試驗主持人認為肝功能足夠的情況下，單獨的鹼性磷酸酶（ALP）升高不作為排除條件
(18) 患者有對試驗藥品活性成分或非活性賦形劑，化學結構與試驗藥品類似的藥物或試驗藥品同類藥物發生過敏反應的病史。
(19) 因為患者不願意遵守試驗的各項流程和治療，經試驗主持人判定患者不應參加試驗者。
(20) 具有近期發生中風的病史（<6個月），或先前中樞神經系統損傷，持續的神經系統缺陷會影響神經系統評估。
(21) 嚴重的內科性或者精神性疾病可能會影響到試驗依從性和對治療耐受性的情形。
此外，探索性遺傳學研究還考慮了下列排除標準：
(22) 曾進行同質異體骨髓移植。
(23) 採集遺傳學檢體之前的120天內，輸注過未去白細胞的全血。
凡符合下列任何一條排除標準的受試者，均不得納入試驗：
(1) 以往接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療。
(2) 中心或當地實驗室利用經批准或驗證的檢驗方法證實T790M突變為陽性，或已知KRAS或cMET突變為陽性。
(3) 在過去21天內採用任何試驗藥物、生物、免疫療法治療其惡性腫瘤的患者。
(4) 在試驗治療首次給藥前4周內，接受過重大外科手術（需要放置血管穿刺或中樞神經系統分流術除外），或存在重大創傷性損傷，或預計在試驗期間需要接受重大手術的患者。
(5) 經MRI和／或腦脊液惡性細胞檢查，證實病灶只存在於軟腦膜（LM），而無存在腦轉移的患者。
(6) 之前針對中樞神經系統（CNS）轉移，包含可測量或不可測量的部位，接受過放療。
(7) 試驗治療首次給藥前的2周內曾對30%以上骨髓進行過放療的患者。
(8) 患者正在使用（或者在試驗治療首次給藥前1周內無法停用）某些藥物或草藥補充劑，它們已知是CYP3A4/5的強抑制劑或強誘導劑。
(9) 難以控制的噁心和嘔吐、慢性腸胃疾病、以前接受過胃切除或其他手術，可能會影響到試驗藥品的充分吸收。
(10) 存在合併和／或其他活動性的惡性腫瘤病史，需要在試驗治療5年內接受治療，但不包括以前治療過的鱗狀細胞癌或基底細胞癌或原位癌。
(11) 存在任何類型的間質性肺病或放射性肺炎病史。
(12) 存在任何嚴重或不受控制的系統性疾病或症狀，包括：（i）不受控制的高血壓或糖尿病；（ii）嚴重的心臟、肺臟或腎臟疾病；（iii）活動性出血體質；（iv）任何細菌、病毒、真菌或其他活動性感染，而且試驗主持人認為此類感染會對患者造成嚴重風險；或者（v）活動性B型肝炎（定義為B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性或B型肝炎核心抗體（HBcAb）陽性，並且B型肝炎病毒DNA檢測陽性（或可檢測到）或高於臨界值上限），或者HCV抗體陽性或HIV檢驗結果陽性。
(13) 懷孕或哺乳期婦女。育齡期女性（WOCBP），以及配偶為育齡期且未採取適當避孕措施的可生育男性。
(14) 存在不穩定的症狀性轉移的患者：任何不穩定且具有症狀的中樞神經系統（CNS）或遠端轉移，並且在初始試驗治療前的2周內，無法以之前的手術、放療和類固醇治療控制症狀。
(15) 試驗治療開始時，以往治療仍有未痊癒的毒性反應，並且《不良事件通用術語標準（CTCAE）》級別超過1級，但是掉髮除外。
(16) 患有心血管疾病或症狀的患者，符合以下其中一項：
a. 目前需要治療的充血性心衰竭（CHF），以及紐約心臟學會分級為III/IV級充血性心衰竭（CHF）的患者
b. 需要抗心律不整藥物治療心室心律不整的患者，或無法控制或不穩定的心律不整患者
c. 嚴重的傳導紊亂（如，II或III度AV傳導阻滯）
d. 需要治療的心絞痛
e. QTc間期> 450毫秒（男性）或> 470毫秒（女性）
f. 具有先天性長QT症後群、先天性短QT症後群、尖端扭轉型室性心動過速或預激症候群病史
g. 經超音波心動圖或MUGA掃描確定LVEF <50%
h. 過去6個月內診斷發現心肌梗塞
(17) 骨髓儲備或器官功能不足，如符合下列任一實驗室檢驗值即符合：
a. 絕對嗜中性白血球計數<1.5 x 109/L
b. 血小板數<100x109/L（輸液依賴性的患者需排除再本研究外）
c. 血色素<90g/L
d. 若無明顯的肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>2.5倍正常上限（ULN），若有肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶> 5倍ULN
e. 若無明顯的肝轉移，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）> 2.5倍ULN，若有肝轉移，天門冬氨酸氨基轉移酶>5倍ULN
f. 若無肝轉移或明確的Gilbert症候群，總膽紅素>1.5倍ULN，若有明確的Gilbert綜合症（非結合型高膽紅素血症）或肝轉移，總膽紅素>3倍ULN
g. 肌酐酸>1.5倍ULN，同時伴有肌酐酸清除率< 50 ml/min（實測值，或者Cockcroft-Gault公式計算值）；只有當肌酐酸> 1.5倍ULN時，才需要檢查肌酐酸清除率進行確認
h. 若有骨轉移而試驗主持人認為肝功能足夠的情況下，單獨的鹼性磷酸酶（ALP）升高不作為排除條件
(18) 患者有對試驗藥品活性成分或非活性賦形劑，化學結構與試驗藥品類似的藥物或試驗藥品同類藥物發生過敏反應的病史。
(19) 因為患者不願意遵守試驗的各項流程和治療，經試驗主持人判定患者不應參加試驗者。
(20) 具有近期發生中風的病史（<6個月），或先前中樞神經系統損傷，持續的神經系統缺陷會影響神經系統評估。
(21) 嚴重的內科性或者精神性疾病可能會影響到試驗依從性和對治療耐受性的情形。
此外，探索性遺傳學研究還考慮了下列排除標準：
(22) 曾進行同質異體骨髓移植。
(23) 採集遺傳學檢體之前的120天內，輸注過未去白細胞的全血。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
28 人
-
全球人數
432 人
