計劃書編號BAY 73-4506 / 15808
2012-05-23 - 2015-12-31
Phase III
終止收納3
ICD-10C18.9
結腸惡性腫瘤
ICD-10C7A.029
未明示部位大腸惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9153.9
結腸惡性腫瘤
一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照之第III期試驗，針對標準治療後病情惡化的轉移性大腸直腸癌(CRC)亞洲受試者，比較regorafenib併用最佳支持性照護(BSC)相對於安慰劑併用BSC之療效
-
試驗申請者
台灣拜耳股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣拜耳股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
轉移性大腸直腸癌
試驗目的
針對在接受標準治療後病情惡化的轉移性大腸直腸癌(CRC)亞洲受試者，評估regorafenib之療效及安全性。
本試驗的第一療效指標為
整體存活期(OS)
本試驗的第二療效指標為：
無惡化存活期(PFS)
整體腫瘤反應率(ORR)
疾病控制率(DCR)
本試驗的第三指標為：
反應持續時間(DR)與疾病穩定性(SD)
健康相關生活品質(HRQoL)
Regorafenib之藥物動力學
生物標記評估
藥品名稱
BAY 73-4506
主成份
BAY 73-4506
劑型
tablets
劑量
40
評估指標
受試者將持續接受治療，直到發生下列情況(主要條件)之一為止：
• 依「實體腫瘤反應評估標準」(RECIST)第1.1版，定義為病情惡化(Progressive Disease)；
或臨床症狀惡化(clinical progression)
• 死亡
• 無法接受之毒性反應
• 受試者撤回同意
• 負責治療之醫師應視受試者之最大利益來決定是否停止治療
• 嚴重違反試驗計畫書規定
隨機分配、雙盲、安慰劑對照之多中心第III階段臨床試驗。將有約200名受試者經隨機分配(比例為2:1)至以下各治療組：
• 口服Regorafenib 160 mg，每日1次。合併搭配BSC，服藥3週/停藥1週
• 安慰劑合併搭配BSC
隨機分配將按下方條件進行分組
• 單一器官轉移vs.多器官轉移
診斷出轉移性癌的時間(≥ 18個月vs. < 18個月)
• 依「實體腫瘤反應評估標準」(RECIST)第1.1版，定義為病情惡化(Progressive Disease)；
或臨床症狀惡化(clinical progression)
• 死亡
• 無法接受之毒性反應
• 受試者撤回同意
• 負責治療之醫師應視受試者之最大利益來決定是否停止治療
• 嚴重違反試驗計畫書規定
隨機分配、雙盲、安慰劑對照之多中心第III階段臨床試驗。將有約200名受試者經隨機分配(比例為2:1)至以下各治療組：
• 口服Regorafenib 160 mg，每日1次。合併搭配BSC，服藥3週/停藥1週
• 安慰劑合併搭配BSC
隨機分配將按下方條件進行分組
• 單一器官轉移vs.多器官轉移
診斷出轉移性癌的時間(≥ 18個月vs. < 18個月)
主要納入條件
符合下列條件者，適合參加本試驗:
在進行任何特定試驗程序之前，取得已簽署之書面同意書。受試者必須能夠瞭解同意書之內容，並且願意簽署書面同意書。
• 年齡≥ 18歲之亞洲男性或女性受試者。(依台灣法規成年人定義為20歲以上，本試驗案將依據台灣法規成年人定義納入20歲以上之成年受試者)
• 經組織學或細胞學檢查證實，罹患大腸或直腸腺癌。已排除為其他組織學類型。
• 受試者罹患轉移性大腸直腸癌(第IV期)。
• 受試者必須先前接受過至少二線治療且治療無效。
• 在接受最後一劑經核准的標準治療期間，或治療後的3個月內病情惡化，此標準治療必須包含fluoropyrimidine、oxaliplatin及irinotecan。以oxaliplatin作為輔助性治療的受試者，在治療期間或完成治療後的6個月內，應該已出現病情惡化。在完成含oxaliplatin輔助性治療之後，超過6個月才出現病情惡化的受試者，必須再次接受以oxaliplatin為基礎的治療，方可符合參加試驗之資格。對於因不可接受之毒性反應而停止標準治療的受試者及在其病情惡化之前，停止使用相同的藥物再次治療的受試者，可參加本試驗。受試者先前可能已接受過下列治療：Avastin® (bevacizumab)及/或 Erbitux® (cetuximab)/Vectibix® (panitumumab) (若為[WT] KRAS基因)
• 依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版的定義，轉移性CRC受試者必須具有可測量或不可測量之疾病。
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)之日常體能狀態評估≤ 1。
• 預期可存活至少3個月。
• 具生育能力之女性及男性必須同意，自簽署受試者同意書起，至使用最後一劑試驗藥物之後的至少3個月內，採取適當避孕方式避孕。必須由試驗主持人或一名指定試驗人員，指導受試者如何充分避孕。本試驗對適當避孕方式之定義為，根據照護標準，所有在醫療上建議使用的方法(或併用方法)。
• 在開始試驗治療的7天內，依實驗室的下列要求，進行適當的骨髓功能、肝功能及腎功能評估：
o 總膽紅素≤正常值上限(ULN)的1.5倍。
o 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤正常值上限的2.5倍(癌症已侵犯肝臟的受試者為≤正常值上限的5倍)。
o 鹼性磷酸酶(Alkaline phosphatase)極限值≤正常值上限的2.5倍(其癌症已侵犯肝臟的受試者為≤正常值上限的5倍)。
o 澱粉酶及脂肪酶≤正常值上限的1.5倍。
o 血清肌酸酐≤正常值上限的1.5倍。
o 依腎臟病改良飲食試驗(MDRD)的簡化公式計算，腎絲球過濾率(GFR) ≥ 30 ml/min/1.73 m2
o 國際標準比(INR)/部分凝血活化酶時間(PTT) ≤正常值上限的1.5倍(對於正在接受抗凝血治療[例如：使用warfarin或heparin]的受試者，在無證據顯示此參數有異常的情況下，可參加本試驗。至少每週進行密切監控直到INR/PTT穩定為止(依當地照護標準定義，視初始劑量的測量值而定)。
o 血小板計數≥ 100000 /mm3，血紅素(Hb) ≥ 9 g/dl，絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/mm3。不得以輸血方式達到納入條件之標準。
若有下列情況者，不能參加本試驗
• 先前曾接受regorafenib治療。
• 在本試驗期間，已被分配接受治療。永久退出參與試驗治療之受試者，不得再納入本試驗。
• 「除了」已接受治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌及表淺性膀胱癌[Ta (非侵襲性腫瘤)、Tis (原位癌)及T1 (腫瘤已侵犯到固有層)]之外，在進行隨機分配之前的5年內，原先或併發癌症的原發部位或組織學不同於大腸直腸癌。
• 在進行隨機分配之前的4週內，接受延伸部位照射之放射治療；或是在隨機分配之前的2週內，接受侷限部位照射之放射治療。受試者必須已經從所有與治療相關的毒性中復原。先前接受放射治療的部位是罹癌的唯一部位，且該部位有病情惡化之跡象。
• 在開始使用試驗藥物之前的28天內，接受重大外科手術、開放性切片手術或受到重大的創傷性傷害。
• 懷孕或正在哺乳的受試者。在開始接受治療之前的(最多) 7天內，具有生育能力的婦女，必須接受懷孕檢測，並且必須在治療開始之前取得陰性結果之證明。
• 充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會(NYHA)分類標準第2級。
• 不穩定型心絞痛(在休息狀態下有心絞痛症狀)、新發生的心絞痛(在最近3個月內開始)。在開始試驗藥物治療之前的6個月內，發生心肌梗塞。
• 具心律不整且需要抗心律不整療法者(但使用β阻斷劑或digoxin可被納入)。
• 無法控制的高血壓。(即經適當的藥物治療後，收縮壓> 150 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
• 患有嗜鉻細胞瘤的受試者。
• 可造成呼吸窘迫之肋膜積水或腹水(≥不良事件常用術語標準[CTCAE])的第2級呼吸困難)。
• 於開始進行試驗藥物治療之前的6個月內，曾出現栓塞性靜脈或動脈事件，如腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作)、深層靜脈血栓或肺栓塞。
• 現行感染> CTCAE第4.0版之第2級。
• 已知具有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。
• 活動性B型肝炎或活動性C型肝炎，或是必須接受抗病毒治療之慢性B型肝炎或慢性C型肝炎。
• 受試者患有需要藥物治療的癲癇。
• 曾發生或目前已知的腦部轉移癌。
• 曾接受異體器官移植。
• 受試者有易出血體質之跡象，或具有相關病史，無論其嚴重程度為何。
• 在開始進行試驗藥物治療之前的4週內，曾發生任何≥ CTCAE第3級的出血或出血事件。
• 傷口、潰瘍或骨折久久不癒。
• 需要進行血液或腹膜透析之腎衰竭者。
• CTCAE第4.0版所定義的脫水≥第1級。
• 濫用藥物或其醫療、心理或社會情況具有可能影響受試者參與本試驗或影響試驗結果評估者。
• 已知對任何的試驗藥物、試驗藥物分類、或製劑中的成份過敏。
• 任何不穩定或可能危及本試驗受試者安全及其遵從試驗進行的疾病或醫療情況。
• 在知情同意期間，持續出現間質性肺疾病之徵象及症狀。
• CTCAE第3級的持續性蛋白尿(> 3.5 g/24小時)。
• 無法吞服口服藥物的受試者。
• 任何的吸收不良病況。
• 與研究機構具有密切關係；例如：試驗主持人的近親、從屬人員(例如：研究機構的員工或學生，可取得研究記錄及電子個案報告表[eCRF]資料)。
• 未消除的毒性(由先前治療/程序造成)，其毒性分級高於CTCAE第4.0版的第1級，其中不包括脫髮，以及由oxaliplatin引起的神經毒性(≤第2級)。
• 同時參與其他臨床試驗，或是在最近30天內曾參與另一項臨床試驗。
在試驗期間內，或是在開始進行試驗藥物治療之前的4週內(或6週內曾接受mitomycin C治療)，曾接受全身性抗癌療法，包括細胞毒性治療、訊號傳遞抑制劑、免疫治療及荷爾蒙療法。
在進行任何特定試驗程序之前，取得已簽署之書面同意書。受試者必須能夠瞭解同意書之內容，並且願意簽署書面同意書。
• 年齡≥ 18歲之亞洲男性或女性受試者。(依台灣法規成年人定義為20歲以上，本試驗案將依據台灣法規成年人定義納入20歲以上之成年受試者)
• 經組織學或細胞學檢查證實，罹患大腸或直腸腺癌。已排除為其他組織學類型。
• 受試者罹患轉移性大腸直腸癌(第IV期)。
• 受試者必須先前接受過至少二線治療且治療無效。
• 在接受最後一劑經核准的標準治療期間，或治療後的3個月內病情惡化，此標準治療必須包含fluoropyrimidine、oxaliplatin及irinotecan。以oxaliplatin作為輔助性治療的受試者，在治療期間或完成治療後的6個月內，應該已出現病情惡化。在完成含oxaliplatin輔助性治療之後，超過6個月才出現病情惡化的受試者，必須再次接受以oxaliplatin為基礎的治療，方可符合參加試驗之資格。對於因不可接受之毒性反應而停止標準治療的受試者及在其病情惡化之前，停止使用相同的藥物再次治療的受試者，可參加本試驗。受試者先前可能已接受過下列治療：Avastin® (bevacizumab)及/或 Erbitux® (cetuximab)/Vectibix® (panitumumab) (若為[WT] KRAS基因)
• 依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版的定義，轉移性CRC受試者必須具有可測量或不可測量之疾病。
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)之日常體能狀態評估≤ 1。
• 預期可存活至少3個月。
• 具生育能力之女性及男性必須同意，自簽署受試者同意書起，至使用最後一劑試驗藥物之後的至少3個月內，採取適當避孕方式避孕。必須由試驗主持人或一名指定試驗人員，指導受試者如何充分避孕。本試驗對適當避孕方式之定義為，根據照護標準，所有在醫療上建議使用的方法(或併用方法)。
• 在開始試驗治療的7天內，依實驗室的下列要求，進行適當的骨髓功能、肝功能及腎功能評估：
o 總膽紅素≤正常值上限(ULN)的1.5倍。
o 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤正常值上限的2.5倍(癌症已侵犯肝臟的受試者為≤正常值上限的5倍)。
o 鹼性磷酸酶(Alkaline phosphatase)極限值≤正常值上限的2.5倍(其癌症已侵犯肝臟的受試者為≤正常值上限的5倍)。
o 澱粉酶及脂肪酶≤正常值上限的1.5倍。
o 血清肌酸酐≤正常值上限的1.5倍。
o 依腎臟病改良飲食試驗(MDRD)的簡化公式計算，腎絲球過濾率(GFR) ≥ 30 ml/min/1.73 m2
o 國際標準比(INR)/部分凝血活化酶時間(PTT) ≤正常值上限的1.5倍(對於正在接受抗凝血治療[例如：使用warfarin或heparin]的受試者，在無證據顯示此參數有異常的情況下，可參加本試驗。至少每週進行密切監控直到INR/PTT穩定為止(依當地照護標準定義，視初始劑量的測量值而定)。
o 血小板計數≥ 100000 /mm3，血紅素(Hb) ≥ 9 g/dl，絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/mm3。不得以輸血方式達到納入條件之標準。
若有下列情況者，不能參加本試驗
• 先前曾接受regorafenib治療。
• 在本試驗期間，已被分配接受治療。永久退出參與試驗治療之受試者，不得再納入本試驗。
• 「除了」已接受治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌及表淺性膀胱癌[Ta (非侵襲性腫瘤)、Tis (原位癌)及T1 (腫瘤已侵犯到固有層)]之外，在進行隨機分配之前的5年內，原先或併發癌症的原發部位或組織學不同於大腸直腸癌。
• 在進行隨機分配之前的4週內，接受延伸部位照射之放射治療；或是在隨機分配之前的2週內，接受侷限部位照射之放射治療。受試者必須已經從所有與治療相關的毒性中復原。先前接受放射治療的部位是罹癌的唯一部位，且該部位有病情惡化之跡象。
• 在開始使用試驗藥物之前的28天內，接受重大外科手術、開放性切片手術或受到重大的創傷性傷害。
• 懷孕或正在哺乳的受試者。在開始接受治療之前的(最多) 7天內，具有生育能力的婦女，必須接受懷孕檢測，並且必須在治療開始之前取得陰性結果之證明。
• 充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會(NYHA)分類標準第2級。
• 不穩定型心絞痛(在休息狀態下有心絞痛症狀)、新發生的心絞痛(在最近3個月內開始)。在開始試驗藥物治療之前的6個月內，發生心肌梗塞。
• 具心律不整且需要抗心律不整療法者(但使用β阻斷劑或digoxin可被納入)。
• 無法控制的高血壓。(即經適當的藥物治療後，收縮壓> 150 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
• 患有嗜鉻細胞瘤的受試者。
• 可造成呼吸窘迫之肋膜積水或腹水(≥不良事件常用術語標準[CTCAE])的第2級呼吸困難)。
• 於開始進行試驗藥物治療之前的6個月內，曾出現栓塞性靜脈或動脈事件，如腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作)、深層靜脈血栓或肺栓塞。
• 現行感染> CTCAE第4.0版之第2級。
• 已知具有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。
• 活動性B型肝炎或活動性C型肝炎，或是必須接受抗病毒治療之慢性B型肝炎或慢性C型肝炎。
• 受試者患有需要藥物治療的癲癇。
• 曾發生或目前已知的腦部轉移癌。
• 曾接受異體器官移植。
• 受試者有易出血體質之跡象，或具有相關病史，無論其嚴重程度為何。
• 在開始進行試驗藥物治療之前的4週內，曾發生任何≥ CTCAE第3級的出血或出血事件。
• 傷口、潰瘍或骨折久久不癒。
• 需要進行血液或腹膜透析之腎衰竭者。
• CTCAE第4.0版所定義的脫水≥第1級。
• 濫用藥物或其醫療、心理或社會情況具有可能影響受試者參與本試驗或影響試驗結果評估者。
• 已知對任何的試驗藥物、試驗藥物分類、或製劑中的成份過敏。
• 任何不穩定或可能危及本試驗受試者安全及其遵從試驗進行的疾病或醫療情況。
• 在知情同意期間，持續出現間質性肺疾病之徵象及症狀。
• CTCAE第3級的持續性蛋白尿(> 3.5 g/24小時)。
• 無法吞服口服藥物的受試者。
• 任何的吸收不良病況。
• 與研究機構具有密切關係；例如：試驗主持人的近親、從屬人員(例如：研究機構的員工或學生，可取得研究記錄及電子個案報告表[eCRF]資料)。
• 未消除的毒性(由先前治療/程序造成)，其毒性分級高於CTCAE第4.0版的第1級，其中不包括脫髮，以及由oxaliplatin引起的神經毒性(≤第2級)。
• 同時參與其他臨床試驗，或是在最近30天內曾參與另一項臨床試驗。
在試驗期間內，或是在開始進行試驗藥物治療之前的4週內(或6週內曾接受mitomycin C治療)，曾接受全身性抗癌療法，包括細胞毒性治療、訊號傳遞抑制劑、免疫治療及荷爾蒙療法。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
20 人
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全球人數
200 人
