計劃書編號BAY 86-9766 / 16553
2013-09-01 - 2017-05-31
Phase II
終止收納2
一項以refametinib (BAY 86-9766)用於具RAS突變之肝細胞癌(HCC)病患的前瞻性、單組、多中心、無對照、開放性、第II期試驗。
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試驗申請者
台灣拜耳股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣拜耳股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
適應症
帶有KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌
試驗目的
主要目的為評估refametinib用於具KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌病患的療效。
次要目的為評估refametinib用於具KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌病患的安全性。附加目的為分析生物標記物、藥物動力學(PK)以及病患自述成果(PRO，僅第2階段)。
藥品名稱
Refametinib (BAY 86-9766)
主成份
(S)-N-(3,4-difluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulf
劑型
膠囊或錠劑
劑量
膠囊(20mg, 10mg); 錠劑(50mg, 30mg, 20mg)
評估指標
主要目的為評估refametinib用於具KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌病患的療效。
次要目的為評估refametinib用於具KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌病患的安全性。附加目的為分析生物標記物、藥物動力學(PK)以及病患自述成果(PRO，僅第2階段)。
次要目的為評估refametinib用於具KRAS或NRAS突變且無法以手術切除或轉移性肝細胞癌病患的安全性。附加目的為分析生物標記物、藥物動力學(PK)以及病患自述成果(PRO，僅第2階段)。
主要納入條件
1納入條件
# RAS突變檢測受試者資格條件
(1)能夠理解且願意簽署書面受試者同意書者。進行任何試驗指定程序前必須取得已簽名之RAS突變檢測受試者同意書。
(2)根據美國肝病研究協會(AASLD)為肝硬化患者所訂定之標準，經組織學或臨床檢查證實罹患無法以手術切除或轉移性HCC。無肝硬化的病患，必須以組織學檢查證實。
(3)年齡18歲以上的男性或女性。
(4)美國東部癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態為0或1。
(5)平均餘命至少12週。
(6)過去未因為肝細胞癌使用過標靶藥物、試驗性治療或全身性抗癌治療(sorafenib不在此限)。
(7)過去未接受過refametinib治療。
除了這些基本條件外，應注意列於下方任何其他納入與排除條件中，已知會妨礙病患參與本試驗的條件。
# 試驗治療受試者篩選資格條件
(1)能夠理解且願意簽署書面受試者同意書者。必須於進行任何試驗指定程序前，取得已簽名之試驗治療受試者篩選資格的受試者同意書。
(2)根據BEAMing血漿檢測，病患必須具備KRAS或NRAS突變。
(3)根據實體腫瘤反應評估標準版本1.1 (RECIST 1.1)與修訂版RECIST (mRECIST)規定(於第14.4章內說明)，病患必須至少有一個可經電腦斷層(CT)或磁核共振(MR)檢查於一維空間內測量到的病灶，該病灶必須未接受過治療(過去未接受過局部治療，例如手術、放射線治療、肝動脈治療、化學栓塞治療、放射線燒灼術、經皮酒精注射或冷凍脫剝術)，或過去曾接受過治療但持續惡化至基期(可測量到之病灶及/或惡化病灶的基期與惡化掃描結果；兩者均須經中央影像審查確認)。
(4)曾接受局部治療，例如手術、放射線治療、肝動脈治療、化學栓塞治療、放射線燒灼術、經皮酒精注射或冷凍脫剝術之病患符合試驗資格。曾接受過治療的病灶只有惡化才能作為標靶病灶(局部治療後的初步掃描結果以及顯示疾病惡化的掃描結果均須經中央影像審查確認。兩次掃描須至少間隔8週)。局部治療需於基期掃描至少4週前完成。
(5)任何先前局部治療的所有急性毒性作用，恢復至「常見不良事件評價標準」(CTCAE 4.03)分級須小於等於 1。
(6)ECOG體能狀態為0或1。
(7)肝功能狀態為Child-Pugh A級。
(8)必須符合下列檢驗依據：
a.血小板計數≥ 60 x 109/L
b.血紅蛋白≥ 8.5 g/dL
c.絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
d.總膽紅素≤ 3.0 mg/dL
e.丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 5倍正常值上限(ULN)
f.天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 5倍正常值上限(ULN)
g.白蛋白≥ 2.8 g/dL
h.澱粉酶及脂肪酶 ≤ 1.5倍正常值上限(ULN)
i.血清肌酸酐≤ 1.5倍正常值上限(ULN)
j.凝血原時間-國際標準比(PT-INR) ≤ 2.3或PT較對照組高≤ 6秒。
(9)經參與臨床機構證實，病患的心臟功能介於正常範圍內，測量方法為心臟超音波或多閘道心室造影(MUGA)掃描。
(10)若無先前證據指出病患接受抗凝血藥物治療，例如：warfarin或heparin會對這些參數造成潛在的異常影響，則可允許參與此試驗。依局部照護標準規定，以投藥前測量值為基準，至少密切監控每週評估結果直到國際標準比(INR)穩定(在Child Pugh A級門檻內)為止。
2排除條件
被排除醫療狀況：
(1)任何進入試驗前三年內已治癒的癌症，除子宮頸原位癌、已接受治療的基底細胞癌以及表淺性膀胱腫瘤外(分期為：Ta、Tis與T1)。
(2)肝癌符合手術、肝臟移植、燒灼或經動脈化學栓塞治療資格的病患。
(3)需要進行血液或腹膜透析之腎衰竭者。
(4)具心血管病史者。
a.大於紐約心臟協會(NYHA)分類標準第2級的充血性心臟衰竭。
b.不穩定型心絞痛(休息時有心絞痛症狀、新發作的心絞痛，即最近3個月內)或開始進行篩檢前6個月內出現心肌梗塞(MI)者。
c.需要接受抗心律不整治療的心律不整。
(5)無法控制的高血壓(即使在適當藥物治療下，收縮壓[BP] > 150 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
(6)根據NCI-CTCAE版本4.03定義大於第2級的持續感染。B型肝炎若未出現活性複製(定義為異常ALT > 2倍正常值上限(ULN)且HBV DNA > 20,000 IU/mL)，可允許參與試驗。C型肝炎若不須接受抗病毒治療，可允許參與試驗。
(7)已知感染人類免疫不全病毒(HIV)者。
(8)已知具有轉移性腦瘤或腦膜瘤之病史，或出現症狀者(若病患有症狀顯示可能罹患中樞神經系統[CNS]疾病，或出現相同症狀，可於篩檢時進行腦部電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)檢查，以證實未罹患中樞神經系統疾病)。
(9)具有間質性肺病(ILD)之病史者。
(10)具有肝性腦病變之病史者。
(11)在開始進行篩檢前30天內，出現具臨床意義之胃腸道出血(CTCAE4.03第3級或以上)
(12)在開始進行篩檢前6個月內，出現血栓或栓塞事件者，例如腦血管意外(包括暫時性腦缺血發作)。
(13)有異體器官移植病史，但眼角膜移植可允許參與試驗。
(14)濫用藥物或具有可能影響受試者參與本試驗或影響試驗結果評估的醫療、心理或社會情況者。
(15)已知或疑似對試驗期間提供之試驗藥物、同類藥物或任一成分過敏者。
(16)無法服用口服藥物而需要靜脈施予、患有吸收不良症候群或任何其他影響腸胃道吸收之病症、或患有活動性消化性潰瘍者。
(17)任何不穩定或可能危及試驗病患安全及遵囑性的情況。
(18)懷孕或授乳婦女。具生育能力但未採取適當避孕方式之女性。具生育能力之女性在開始試驗治療前7天內，其血清懷孕檢驗結果必須為陰性，並且必須在開始接受第一劑試驗藥物前取得陰性結果證明。註：參加本試驗的具生育能力之女性與男性，必須同意：自簽署受試者同意書起，直到接受最後一次試驗治療後3個月後為止，在這段期間內採取有效的避孕方式(屏障避孕法)。本試驗對適當避孕方式之定義為，根據照護標準，所有在醫療上建議使用的方法(或併用方法)。
(19)不受控制的腹水(定義為無法輕易以利尿劑治療加以控制)。
(20)先前病史或目前確診為視網膜阻塞(RVO)或中心性漿液性視網膜病變(CSR)病史或現在可證實。
(21)經眼科檢查發現可能為造成視網膜阻塞或中心性漿液性視網膜病變之危險因子的明顯視網膜病變。
(22)未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
(23)有嚴重食道靜脈曲張而有出血風險，且未接受傳統藥物治療：β阻斷劑或內視鏡治療的病患。應於開始進行試驗治療前6個月內，以內視鏡檢查評估食道靜脈曲張，針對已知的食道靜脈曲張且已進行傳統藥物介入治療的病患，則於開始進行試驗治療前12個月進行評估。
(24)需要藥物治療的癲癇病患。
# 需排除的過去治療與藥物：
(1)於開始進行篩檢前4週內曾進行放射治療。病患必須已經從所有與治療相關的毒性中復原。如果先前接受放射治療的部位是罹癌的唯一部位，則該部位應有病程惡化之跡象。
(2)曾因為肝細胞癌接受全身性抗癌治療，包括細胞毒性治療、訊息傳遞抑制劑、荷爾蒙療法以及試驗性或核准療法，過去曾接受過本計劃書內詳細說明的sorafenib治療不在此限。
(3)於開始接受試驗藥物前2週內曾接受sorafenib治療。
(4)任何標靶血管生成作用的藥物(sorafenib不在此限)，尤其是血管內皮生長因子(VEGF)及血管內皮生長因受體(VEGFR)。
(5)酪胺酸激酶抑制劑(sorafenib不在此限)。
(6)於開始進行篩檢前4週內曾動過重大手術或發生嚴重創傷。
(7)於開始進行篩檢前3週內曾接受過造血生長因子，例如白血球生長激素(G-CSF)或單核白血球生長激素(GM-CSF) (這些經試驗主持人判定，可能可用於控制急性毒性，例如發熱性嗜中性白血球低下症或CTCAE 4.03第3 ~ 4級嗜中性白血球低下；但不可用來取代必須執行的劑量調降)。
(8)開始進行篩檢前2週必須停止使用CYP3A4強效抑制劑以及CYP3A4強效誘導劑。
(9)因任何原因接受急性類固醇治療或減量(若慢性類固醇治療於開始進行篩檢前已穩定劑量1個月，且之後持續維持穩定，則可接受)。
# 腫瘤組織可用性
一旦可取得腫瘤組織，必須儘可能提供新鮮的腫瘤切片檢體或儲存的腫瘤組織(替代品)，這些可能會透過腫瘤DNA定序及/或基因表現研究進行腫瘤遺傳標記分析，以協助辨識生物標記物。若根據治療醫師及/或試驗主持人判斷，或無硬化患者懷疑罹患肝癌，必須取得新鮮切片檢體，則須以這份檢體進行上述分析。若無法寄送組織塊，可接受以經福馬林包埋(FFPE)且未染色的腫瘤組織玻片進行基因分型及免疫組織化學染色法(IHC)分析。未使用的腫瘤組織會在試驗完成後應要求歸還。
# RAS突變檢測受試者資格條件
(1)能夠理解且願意簽署書面受試者同意書者。進行任何試驗指定程序前必須取得已簽名之RAS突變檢測受試者同意書。
(2)根據美國肝病研究協會(AASLD)為肝硬化患者所訂定之標準，經組織學或臨床檢查證實罹患無法以手術切除或轉移性HCC。無肝硬化的病患，必須以組織學檢查證實。
(3)年齡18歲以上的男性或女性。
(4)美國東部癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態為0或1。
(5)平均餘命至少12週。
(6)過去未因為肝細胞癌使用過標靶藥物、試驗性治療或全身性抗癌治療(sorafenib不在此限)。
(7)過去未接受過refametinib治療。
除了這些基本條件外，應注意列於下方任何其他納入與排除條件中，已知會妨礙病患參與本試驗的條件。
# 試驗治療受試者篩選資格條件
(1)能夠理解且願意簽署書面受試者同意書者。必須於進行任何試驗指定程序前，取得已簽名之試驗治療受試者篩選資格的受試者同意書。
(2)根據BEAMing血漿檢測，病患必須具備KRAS或NRAS突變。
(3)根據實體腫瘤反應評估標準版本1.1 (RECIST 1.1)與修訂版RECIST (mRECIST)規定(於第14.4章內說明)，病患必須至少有一個可經電腦斷層(CT)或磁核共振(MR)檢查於一維空間內測量到的病灶，該病灶必須未接受過治療(過去未接受過局部治療，例如手術、放射線治療、肝動脈治療、化學栓塞治療、放射線燒灼術、經皮酒精注射或冷凍脫剝術)，或過去曾接受過治療但持續惡化至基期(可測量到之病灶及/或惡化病灶的基期與惡化掃描結果；兩者均須經中央影像審查確認)。
(4)曾接受局部治療，例如手術、放射線治療、肝動脈治療、化學栓塞治療、放射線燒灼術、經皮酒精注射或冷凍脫剝術之病患符合試驗資格。曾接受過治療的病灶只有惡化才能作為標靶病灶(局部治療後的初步掃描結果以及顯示疾病惡化的掃描結果均須經中央影像審查確認。兩次掃描須至少間隔8週)。局部治療需於基期掃描至少4週前完成。
(5)任何先前局部治療的所有急性毒性作用，恢復至「常見不良事件評價標準」(CTCAE 4.03)分級須小於等於 1。
(6)ECOG體能狀態為0或1。
(7)肝功能狀態為Child-Pugh A級。
(8)必須符合下列檢驗依據：
a.血小板計數≥ 60 x 109/L
b.血紅蛋白≥ 8.5 g/dL
c.絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
d.總膽紅素≤ 3.0 mg/dL
e.丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 5倍正常值上限(ULN)
f.天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 5倍正常值上限(ULN)
g.白蛋白≥ 2.8 g/dL
h.澱粉酶及脂肪酶 ≤ 1.5倍正常值上限(ULN)
i.血清肌酸酐≤ 1.5倍正常值上限(ULN)
j.凝血原時間-國際標準比(PT-INR) ≤ 2.3或PT較對照組高≤ 6秒。
(9)經參與臨床機構證實，病患的心臟功能介於正常範圍內，測量方法為心臟超音波或多閘道心室造影(MUGA)掃描。
(10)若無先前證據指出病患接受抗凝血藥物治療，例如：warfarin或heparin會對這些參數造成潛在的異常影響，則可允許參與此試驗。依局部照護標準規定，以投藥前測量值為基準，至少密切監控每週評估結果直到國際標準比(INR)穩定(在Child Pugh A級門檻內)為止。
2排除條件
被排除醫療狀況：
(1)任何進入試驗前三年內已治癒的癌症，除子宮頸原位癌、已接受治療的基底細胞癌以及表淺性膀胱腫瘤外(分期為：Ta、Tis與T1)。
(2)肝癌符合手術、肝臟移植、燒灼或經動脈化學栓塞治療資格的病患。
(3)需要進行血液或腹膜透析之腎衰竭者。
(4)具心血管病史者。
a.大於紐約心臟協會(NYHA)分類標準第2級的充血性心臟衰竭。
b.不穩定型心絞痛(休息時有心絞痛症狀、新發作的心絞痛，即最近3個月內)或開始進行篩檢前6個月內出現心肌梗塞(MI)者。
c.需要接受抗心律不整治療的心律不整。
(5)無法控制的高血壓(即使在適當藥物治療下，收縮壓[BP] > 150 mmHg或舒張壓> 90 mmHg)。
(6)根據NCI-CTCAE版本4.03定義大於第2級的持續感染。B型肝炎若未出現活性複製(定義為異常ALT > 2倍正常值上限(ULN)且HBV DNA > 20,000 IU/mL)，可允許參與試驗。C型肝炎若不須接受抗病毒治療，可允許參與試驗。
(7)已知感染人類免疫不全病毒(HIV)者。
(8)已知具有轉移性腦瘤或腦膜瘤之病史，或出現症狀者(若病患有症狀顯示可能罹患中樞神經系統[CNS]疾病，或出現相同症狀，可於篩檢時進行腦部電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)檢查，以證實未罹患中樞神經系統疾病)。
(9)具有間質性肺病(ILD)之病史者。
(10)具有肝性腦病變之病史者。
(11)在開始進行篩檢前30天內，出現具臨床意義之胃腸道出血(CTCAE4.03第3級或以上)
(12)在開始進行篩檢前6個月內，出現血栓或栓塞事件者，例如腦血管意外(包括暫時性腦缺血發作)。
(13)有異體器官移植病史，但眼角膜移植可允許參與試驗。
(14)濫用藥物或具有可能影響受試者參與本試驗或影響試驗結果評估的醫療、心理或社會情況者。
(15)已知或疑似對試驗期間提供之試驗藥物、同類藥物或任一成分過敏者。
(16)無法服用口服藥物而需要靜脈施予、患有吸收不良症候群或任何其他影響腸胃道吸收之病症、或患有活動性消化性潰瘍者。
(17)任何不穩定或可能危及試驗病患安全及遵囑性的情況。
(18)懷孕或授乳婦女。具生育能力但未採取適當避孕方式之女性。具生育能力之女性在開始試驗治療前7天內，其血清懷孕檢驗結果必須為陰性，並且必須在開始接受第一劑試驗藥物前取得陰性結果證明。註：參加本試驗的具生育能力之女性與男性，必須同意：自簽署受試者同意書起，直到接受最後一次試驗治療後3個月後為止，在這段期間內採取有效的避孕方式(屏障避孕法)。本試驗對適當避孕方式之定義為，根據照護標準，所有在醫療上建議使用的方法(或併用方法)。
(19)不受控制的腹水(定義為無法輕易以利尿劑治療加以控制)。
(20)先前病史或目前確診為視網膜阻塞(RVO)或中心性漿液性視網膜病變(CSR)病史或現在可證實。
(21)經眼科檢查發現可能為造成視網膜阻塞或中心性漿液性視網膜病變之危險因子的明顯視網膜病變。
(22)未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
(23)有嚴重食道靜脈曲張而有出血風險，且未接受傳統藥物治療：β阻斷劑或內視鏡治療的病患。應於開始進行試驗治療前6個月內，以內視鏡檢查評估食道靜脈曲張，針對已知的食道靜脈曲張且已進行傳統藥物介入治療的病患，則於開始進行試驗治療前12個月進行評估。
(24)需要藥物治療的癲癇病患。
# 需排除的過去治療與藥物：
(1)於開始進行篩檢前4週內曾進行放射治療。病患必須已經從所有與治療相關的毒性中復原。如果先前接受放射治療的部位是罹癌的唯一部位，則該部位應有病程惡化之跡象。
(2)曾因為肝細胞癌接受全身性抗癌治療，包括細胞毒性治療、訊息傳遞抑制劑、荷爾蒙療法以及試驗性或核准療法，過去曾接受過本計劃書內詳細說明的sorafenib治療不在此限。
(3)於開始接受試驗藥物前2週內曾接受sorafenib治療。
(4)任何標靶血管生成作用的藥物(sorafenib不在此限)，尤其是血管內皮生長因子(VEGF)及血管內皮生長因受體(VEGFR)。
(5)酪胺酸激酶抑制劑(sorafenib不在此限)。
(6)於開始進行篩檢前4週內曾動過重大手術或發生嚴重創傷。
(7)於開始進行篩檢前3週內曾接受過造血生長因子，例如白血球生長激素(G-CSF)或單核白血球生長激素(GM-CSF) (這些經試驗主持人判定，可能可用於控制急性毒性，例如發熱性嗜中性白血球低下症或CTCAE 4.03第3 ~ 4級嗜中性白血球低下；但不可用來取代必須執行的劑量調降)。
(8)開始進行篩檢前2週必須停止使用CYP3A4強效抑制劑以及CYP3A4強效誘導劑。
(9)因任何原因接受急性類固醇治療或減量(若慢性類固醇治療於開始進行篩檢前已穩定劑量1個月，且之後持續維持穩定，則可接受)。
# 腫瘤組織可用性
一旦可取得腫瘤組織，必須儘可能提供新鮮的腫瘤切片檢體或儲存的腫瘤組織(替代品)，這些可能會透過腫瘤DNA定序及/或基因表現研究進行腫瘤遺傳標記分析，以協助辨識生物標記物。若根據治療醫師及/或試驗主持人判斷，或無硬化患者懷疑罹患肝癌，必須取得新鮮切片檢體，則須以這份檢體進行上述分析。若無法寄送組織塊，可接受以經福馬林包埋(FFPE)且未染色的腫瘤組織玻片進行基因分型及免疫組織化學染色法(IHC)分析。未使用的腫瘤組織會在試驗完成後應要求歸還。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
100 人
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全球人數
2650 人
