Metastatic Androgen-Independent Prostate Cancer 非雄性激素依賴型前列腺癌患者

主要目的：了解 aflibercept（A組）相對安慰劑（B組）併用docetaxel/prednisone或prednisolone治療轉移性非雄性激素依賴型前列腺癌患者，相比較對於總存活時間（OS）是否有所改善。 次要目的： • 評估 aflibercept 相對於安慰劑之療效： - 前列腺特異抗原（PSA）的反應 - 基準點處於疼痛穩定狀態之患者的疼痛反應 - 至出現任何骨骼相關問題（SRE）的時間 - 疾病無惡化之存活時間 - 可測量性之病灶的腫瘤反應（RECIST） - 前列腺特異抗原無惡化之存活時間（PSA-PFS） - 疼痛無惡化之存活時間（Pain-PFS） - 與健康相關的生活品質（HRQL） • 評估兩組治療組之安全性。 • 了解這個族群接受aflibercept靜脈注射之藥物動力學。 • 了解aflibercept靜脈注射之免疫遺傳學。

AVE0005

Aflibercept

IV

100

主要療效指標：
• 總存活時間（OS）是指從隨機分組的當天至因任何原因死亡的當天為止。

次要療效指標包括：
• 療效：
- PSA反應的定義為，PSA值相較於基準點至少降低了50%且至少持續3週以上。PSA的反應期間是指，從符合反應標準的第一次評估至第一次證實PSA惡化為止（定義見章節9.1.2.3）。若PSA在最初12週內有早期性的增加，但之後就隨之下降，則在終點評估時可予以忽略。
- 疼痛反應的定義為，在止痛分數（AS）沒有增加的情況下，目前疼痛指數（PPI）相較於基準點下降了兩分；或是在 PPI 沒有增加的情況下，AS至少降低了50%，上述兩者皆必須至少維持3週以上。若PPI或AS在最初12週內有早期性的增加，但之後就隨之下降，則在終點評估時可予以忽略。
- 出現骨骼相關問題（SRE）的時間是指，從隨機分組當天至出現第一件確定為SRE（定義見章節9.1.2.4）事件或出現因任何原因死亡的當天為止。
- 疾病無惡化之存活時間是指從隨機分組當天至第一次證實出現下列任何事件的當天為止：
1. 根據RECIST評估，放射線治療的腫瘤有惡化之現象，
2. 至少出現兩個新的骨骼病灶，該病灶在6週後經骨骼掃描確認，證實確有至少有2個新的病灶產生，
3. PSA惡化（定義見章節9.1.2.3），
4. 疼痛惡化（定義見章節9.1.2.2），
5. 腫瘤相關症狀的放射性治療，
6. 出現骨骼相關問題（定義見章節9.1.2.4），或因任何原因而死亡。
- 病患可測量病灶的腫瘤反應（RECIST）
- PSA無惡化之存活時間，其定義為從隨機分組當天至第一次證實出現PSA惡化的當天為止（定義見章節9.1.2.3）或出現任何原因的死亡，以先發生者為準。若PSA在最初12週內有早期性的增加，但之後就隨之下降，則在終點評估時可予以忽略。
- 疼痛無惡化之存活時間，其定義為從隨機分組當天至第一次證實出現疼痛惡化的當天為止（定義見章節9.1.2.2）或出現任何原因的死亡，以先發生者為準。若PSA在最初12週內有早期性的增加，但之後就隨之下降，則在終點評估時可予以忽略。
- 與健康相關的生活品質（HRQL）是根據前列腺癌治療功能評量表（FACT-P）及試驗結果指數（TOI）的得分相對於基準點的變化來加以評估。試驗結果指數包括了身體性（7個項目）、功能性（7個項目）及前列腺特異性的考量（12個項目）。
• 安全性：
- 醫學字典中所提到的常規活動（Medical Dictionary for Regulatory Activity）之種類，及第三版NCI CTACE所定義的頻率、嚴重度，及試驗治療之緊急不良反應的嚴重性及相關性都將列入評估。
- 實驗檢驗之異常將根據第三版NCI CTCAE來予以評估。
•　大約50個被選中的試驗中心之所有患者，將進行藥物動力學參數及免疫遺傳學測試的評估：
- 於試驗期間，兩個治療組將在特定時間點抽取血液檢體。藥動學參數將包括未鍵結的aflibercept、血管內皮細胞生長因子（VEGF）：aflibercept 複合物。
- 於試驗期間，兩個治療組將在特定時間點抽取血液檢體，以偵測抗-aflibercept 之抗體。

主要的納入標準：
• 根據組織學或細胞學確定罹患前列腺癌。
• 轉移性疾病。
• 接受荷爾蒙治療期間或手術後，至少出現以下一種情況，足以證明有疾病惡化者：
1. 可測量的病灶增加，及/或
2. 出現任何一個新的病灶，但於骨骼掃瞄中則必須是≧2個新病灶且包括與前列腺癌惡化情況一致的病灶，及/或
3. PSA上升，意即連續2次高於先前的最低參考值（詳見章節7.2，圖5-PSA上升之定義）。每次的測量值必須至少相隔一週以上。在進入試驗前，PSA值應至少達到5 ng/ml以上。
• 有效的去勢方式（血清睪固酮≦50 ng/dL）為使用睪丸切除術及/或促黃體激素釋放荷爾蒙致效劑（LHRH agonist）併用或不併用抗雄性素（antiandrogen）治療。若患者已經接受LHRH-agonist治療（例如，沒有施行睪丸切除術），則該項治療應持續下去。若患者已經開始了雄性素完全阻斷之治療，或在給予抗雄性素治療後，PSA有所反應（指任何下降後的PSA數值維持至少3個月），則抗雄性素治療應在隨機分組前停藥：bicalutamide及nilutamide至少應在6週前停藥，flutamide、megestrol acetate及任何其它的荷爾蒙治療則至少應於4週前停藥。
主要的排除標準：
• 與試驗設計相關者：
- 之前曾對前列腺癌進行具細胞毒性的化學治療，但不包括estramustine，已完成輔助化療或術前化療之治療超過3年者亦除外。
- 在隨機分組前的28天內曾接受estramustine、放射線或手術治療。患者在進入試驗前可以使用過biphosphonates。
- 之前整個骨盆腔曾接受過放射線同位素治療，或＞30%的骨髓接受放射線治療。
- 隨機分組時，因之前曾接受任何大於一級（根據第三版的[NCI CTCAE﹞）的抗癌治療而出現不良反應者（禿髮及列於特殊排除標準項目者除外）。
- 之前曾接受血管內皮細胞生長因子（VEGF）抑制劑或VEGF受體抑制劑之治療者。
- 年齡＜18歲。
- Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）之活動狀態（performance status）＞2。
- 曾出現腦部轉移、無法控制的脊髓壓迫、或癌性腦膜炎、或在腦部或軟腦膜出現新的病灶者。
- 之前曾有過惡性腫瘤。但已接受適當治療的基礎細胞或鱗狀細胞皮膚癌，以及任何已完成抗癌治療＞5年並在＞5年的時間內未曾復發的任何其他癌症則不包括在內。
- 隨機分組前的30天內曾參加其他的臨床試驗且同時服用任何試驗藥物。
- 在進入試驗前的6個月內，曾出現任何下列情況者：心肌梗塞、嚴重/不穩定的心絞痛、冠狀/周邊動脈繞道手術、NYHA第三或四級的鬱血性心臟衰竭、中風或暫時性腦缺血。
- 在隨機分組前的3個月內曾有任何下列情況者：有治療無效的消化性潰瘍、糜爛性的食道炎或胃炎、腸道感染或發炎、憩室炎、肺部栓塞、或其他無法控制的血栓事件。
- 在隨機分組前的4週內曾出現深層靜脈栓塞。
- 後天免疫不全症候群（與AIDS相關之疾病）或已知為需要接受抗反轉錄病毒（antiretroviral）治療的愛滋病（HIV disease）。
- 任何嚴重的急性或慢性的醫療問題，有可能影響患者參與試驗的能力，或對試驗結果的解釋造成干擾者。
- 在加入試驗前，尚未於已獲得人體試驗委員會（IRB）核准的病患同意書簽名並加註日期。
- 有生育能力的患者不願意在試驗期間及至少在試驗結束後的6個月內採取可被接受及有效的避孕方式。“有效的避孕方式”將根據試驗醫師的判斷來決定。
- 在英國的受試者，其伴侶（手術結紮、停經，或有其他不可能懷孕之理由者除外）也必須採用有效的避孕方式：口服避孕藥或子宮內避孕器。
• 與aflibercept相關者：
- 早晨的尿液分析中，尿液的蛋白質-肌氨酸酐比值（UPCR）＞1或蛋白尿＞500 mg/24h。
- 血清肌氨酸酐＞正常值上限的1.5倍。若肌氨酸酐介於正常值上限的1-1.5倍之間，且肌氨酸酐闊清率（creatinine clearance）＜60mL/min時（根據Cockcroft-Gault公式來計算），則該病患應予以排除。
- 在隨機分組前的3個月內，有無法控制的高血壓，其定義為血壓＞150/100 毫米汞柱（根據NCI CTCAE第三版的標準計算為≧第2級），或在不同天測量，至少連續兩次出現收縮壓＞180 毫米汞柱，但舒張壓＜90 毫米汞柱。
- 在隨機分組前的4週內，患者曾接受不穩定劑量的warfarin抗凝血劑治療，及/或其國際標準凝血時間比（INR＞3）超出治療範圍。
- 臨床上有明顯易出血的體質或有潛在的凝血疾病（例如，在未接受維生素K拮抗劑治療的情況下，其國際標準凝血時間比＞1.5）且有無法癒合的傷口。
• 與docetaxel療程相關：
- 曾對docetaxel 或 polysorbate 80過敏者。
- 有下列情況之器官或骨髓功能不佳者：
1. 血紅素＜10.0 g/dL；
2. 絕對嗜中性白血球數＜1.5×109 /L；
3. 血小板數＜100×109 /L；
4. 麩草氨轉移酶（AST/SGOT）及麩丙氨轉移酶（ALT/SGPT）＞正常值上限的1.5倍；
5. 總膽紅素＞正常值上限。
- 不適合同時服用皮質類固醇治療者。
- 症狀性周邊神經病變＞第2級（根據第三版﹝NCI CTCAE﹞來判定）。