計劃書編號TMC435-TiDP16-C208
2011-02-01 - 2013-12-31
Phase III
終止收納6
ICD-10B17.10
急性C型病毒性肝炎未伴有肝昏迷
ICD-10B19.20
C型病毒性肝炎未伴有肝昏迷
ICD-9070.51
急性或未明示之C型病毒性肝炎，未提及肝昏迷
針對未接受過治療之C型肝炎病毒基因型第1型受試者，評估使用TMC435相較於安慰劑作為聚乙二醇干擾素α2a及ribavirin合併療法之療效、安全性及耐受性的一項第三期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照之臨床試驗
-
試驗申請者
嬌生股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
嬌生股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
用來治療罹患慢性C型肝炎(CHC)的患者
試驗目的
主要目標
主要目標如下：
針對在治療結束後24週出現病毒持續性反應(SVR24)的受試者比例，證明TMC435作為包含聚乙二醇干擾素αa (PegIFNα-2a)及ribavirin (RBV)療程之一部份時，其成效優於安慰劑。
次要目標
次要試驗目標如下：
1.證明TMC435作為包含PegIFNα-2a及ribavirin療程一部份時，在計劃結束治療後12週仍有病毒持續性反應(SVR12)的受試者比例，其成效優於安慰劑。
2.證明 TMC435作為包含PegIFNα-2a及ribavirin療程一部份時，在第72週 (最後一次試驗相關的回診) 仍有病毒持續性反應(SVR) 的受試者比例，其成效優於安慰劑。
3.比較TMC435與安慰劑做為包含PegIFNα-2a及ribavirin療程一部份時，在所有時間點，尤其是第4週、第12週、第24週、第36週、第48週、第60週及第72週時之抗病毒活性。
4.評估TMC435與安慰劑治療組在治療期間的病毒突破率。
5.評估TMC435與安慰劑治療組治療後的復發率。
6.判斷TMC435治療組內、病毒治療失敗受試者體內之病毒NS3/4A序列。
7.評估TMC435的藥動學、以及TMC435藥動學與療效及安全參數之間的關係。
8.評估TMC435治療組內能夠在第24週停止所有治療的受試者比例。
9.比較TMC435與安慰劑作為PegIFNα-2a及ribavirin合併療法一部份時的安全性與耐受性。
10.比較TMC435與接受安慰劑作為PegIFNα-2a及ribavirin合併療法一部份時，受試者之疲勞程度，以疲勞程度量表(FSS)評估。
11.以WPAI: C型肝炎問卷測得的生產力數據。
藥品名稱
TMC435
主成份
TMC435
劑型
capsule
劑量
150
評估指標
療效
主要療效參數是在治療結束後24週有病毒持續性反應(SVR24)的受試者比例。
之前未偵測的HCV RNA必須在2週內再做一次 HCV RNA檢驗，確認是否可偵測到HCV RNA。主要及最終的分析方法是以Cochran-Mantel-Haensxel 統計方法校正 HCV 基因型第一分型與 IL28β基因型後，比較兩個治療組間在SVR24 的比例。此外，各治療組的反應率都將大約建立在95%的信賴區間。進行敏感性分析時，將比較TMC435治療組SVR24比例與對照組SVR24比例，以使用包含基準日HCV RNA (納入成連續參數)以及分層因子HCV基因型第1型與IL28B基因型的邏輯式回歸。依據此回歸模型，建立反應比例差異的95%信賴區間。此外，敏感度分析將使用不同的插補法(imputation rules)來處理遺失數值。遺失的數值及樣本將被詳細的描述。
次要療效參數包括下列受試者的比例：
•治療結束後12週的病毒持續性反應(SVR12)；
•第72週(最後一次試驗相關的回診)病毒持續性反應 (SVR)；
•治療與追蹤期間所有時間點的HCV RNA減少≥ 2 log10；
•治療與追蹤期間所有時間點，尤其是第4週、第12週、第24週、第36週、第48週、第60週及第72週時未偵測的HCV RNA (< 25 IU/mL，陰性反應)及/或HCV RNA濃度< 25 IU/mL。
•有病毒突破(viral breakthrough)，經確認後 HCV RNA濃度自達到的最低濃度增加> 1 log10 IU/mL，或先前 HCV RNA < 25 IU/mL的受試者，經確認後其HCV RNA濃度> 100 IU/mL。
•有病毒復發(viral relapse)，其定義為治療結束時未偵測到HCV RNA (< 25 IU/mL，陰性反應) 及在追蹤期間確認偵測到 HCV RNA 或在評估病毒持續性反應 (SVR) 的時間點時被偵測到 HCV RNA 。
•在治療結束及評估病毒持續性反應 (SVR) 的時間點時，丙氨酸轉胺酶(ALT)濃度正常的比例。
針對所有反應參數，將會對觀察到的反應率以及TMC435治療組與對照組間的反應率差異，建立95%信賴區間。將採取與主要療效參數相同的邏輯式回歸分析方法來分析反應參數。使用Kaplan-Meier圖來預估達到 HCV RNA呈現陽性的時間。以敘述性統計計算在所有時間點與基準日的log10 HCV RNA變化。
針對上述參數並根據基準日的 HCV RNA濃度、早期病毒反應標準以及其他基準日的變數如 Metavir分數、種族與年齡，進行次組分析。此外，將就治療結束後24週的病毒持續性反應(SVR24)數據採用多變量模式，探討多個因子的結合效應(combined effect)。也會根據IL28B基因型(請參見以下藥物基因體學) 執行次組分析。將會進行探索性分析，評估早期時間點(如：第7天與第14天)的HCV RNA濃度，做為反應預測指標。
整體工作生產力分數 (將以 WPAI: C 型肝炎問卷評估)，花費的工作時間與在工作生產力的百分比的乘積。將會使用分段線性、混合效應模型比較TMC435與安慰劑之間，整體工作生產力自基準日至第72週的曲線下面積(AUC)，以測得各治療組在第4、12、24、36、48及60週時的斜率變化。這些模型假設任何遺失(missing)的生產力數值都是隨機的。但可透過敏感度分析在執行該模式時可讓遺失資料為非隨機。
將在每一個時間點評估歐洲生活品質五向度 (EQ-5D) 問卷總分及患者自評總體健康狀況視覺類比量表分數(EQ-5D VAS)。
安全性
不良反應：試驗主持人在個案報告表內用以代表不良事件的原始用詞，將透過MedDRA進行編碼。所有不良事件的種類(系統器官分類與適用詞)及發生率，如嚴重性、藥物相關性以及所有通報的不良事件結果等，都將列表顯示。會特別注意因不良事件而停止試驗、出現重症(至少第3級)或嚴重不良事件的受試者。
臨床實驗室檢測：將按照實驗室檢驗種類總結實驗室數據。以敘述性統計的方式呈現在基準日與各預定回診時間點的實驗室分析資料(實際數值與參考值間的變化)。將根據世界衛生組織(WHO)的分級表以及臨床實驗室的正常值範圍，判斷實驗室檢驗值是否異常。
心電圖(ECG)：將使用敘述性統計以及次數分佈表，評估對於心血管變數的影響。這些表格將包含觀測到的數值以及與基準值間的變化(第一次的心電圖(ECG)做為基準值)，以偵測個別受試者出現的臨床相關變化。異常值將依照治療組以表格方式呈現。
生命徵象：各預定回診時間點所紀錄的脈搏與血壓(平躺時的收縮壓與舒張壓)與基準日以來出現變化進行敘述性統計分析。超出臨床重要界限的受試者比例也將進行總結紀錄。
身體檢查：將會總結紀錄每個預定回診時間點的調查結果與自基準日的變化，並列出異常處。
疲勞與憂鬱：將會使用分段線性、混合效應模型比較TMC435與安慰劑之間，受試者的疲勞(以疲勞程度量表FSS測得)自基準日至第72週的曲線下面積(AUC)，以測得各治療組在第4、12、24、36、48及60週時的斜率變化。這些模型假設任何遺失(missing)的FSS數值都是隨機的。但可透過敏感度分析在執行該模式時可讓遺失資料為非隨機。在每個時間點會計算美國流行病學研究中心憂鬱量表(CES-D)問卷的總分。
主要療效參數是在治療結束後24週有病毒持續性反應(SVR24)的受試者比例。
之前未偵測的HCV RNA必須在2週內再做一次 HCV RNA檢驗，確認是否可偵測到HCV RNA。主要及最終的分析方法是以Cochran-Mantel-Haensxel 統計方法校正 HCV 基因型第一分型與 IL28β基因型後，比較兩個治療組間在SVR24 的比例。此外，各治療組的反應率都將大約建立在95%的信賴區間。進行敏感性分析時，將比較TMC435治療組SVR24比例與對照組SVR24比例，以使用包含基準日HCV RNA (納入成連續參數)以及分層因子HCV基因型第1型與IL28B基因型的邏輯式回歸。依據此回歸模型，建立反應比例差異的95%信賴區間。此外，敏感度分析將使用不同的插補法(imputation rules)來處理遺失數值。遺失的數值及樣本將被詳細的描述。
次要療效參數包括下列受試者的比例：
•治療結束後12週的病毒持續性反應(SVR12)；
•第72週(最後一次試驗相關的回診)病毒持續性反應 (SVR)；
•治療與追蹤期間所有時間點的HCV RNA減少≥ 2 log10；
•治療與追蹤期間所有時間點，尤其是第4週、第12週、第24週、第36週、第48週、第60週及第72週時未偵測的HCV RNA (< 25 IU/mL，陰性反應)及/或HCV RNA濃度< 25 IU/mL。
•有病毒突破(viral breakthrough)，經確認後 HCV RNA濃度自達到的最低濃度增加> 1 log10 IU/mL，或先前 HCV RNA < 25 IU/mL的受試者，經確認後其HCV RNA濃度> 100 IU/mL。
•有病毒復發(viral relapse)，其定義為治療結束時未偵測到HCV RNA (< 25 IU/mL，陰性反應) 及在追蹤期間確認偵測到 HCV RNA 或在評估病毒持續性反應 (SVR) 的時間點時被偵測到 HCV RNA 。
•在治療結束及評估病毒持續性反應 (SVR) 的時間點時，丙氨酸轉胺酶(ALT)濃度正常的比例。
針對所有反應參數，將會對觀察到的反應率以及TMC435治療組與對照組間的反應率差異，建立95%信賴區間。將採取與主要療效參數相同的邏輯式回歸分析方法來分析反應參數。使用Kaplan-Meier圖來預估達到 HCV RNA呈現陽性的時間。以敘述性統計計算在所有時間點與基準日的log10 HCV RNA變化。
針對上述參數並根據基準日的 HCV RNA濃度、早期病毒反應標準以及其他基準日的變數如 Metavir分數、種族與年齡，進行次組分析。此外，將就治療結束後24週的病毒持續性反應(SVR24)數據採用多變量模式，探討多個因子的結合效應(combined effect)。也會根據IL28B基因型(請參見以下藥物基因體學) 執行次組分析。將會進行探索性分析，評估早期時間點(如：第7天與第14天)的HCV RNA濃度，做為反應預測指標。
整體工作生產力分數 (將以 WPAI: C 型肝炎問卷評估)，花費的工作時間與在工作生產力的百分比的乘積。將會使用分段線性、混合效應模型比較TMC435與安慰劑之間，整體工作生產力自基準日至第72週的曲線下面積(AUC)，以測得各治療組在第4、12、24、36、48及60週時的斜率變化。這些模型假設任何遺失(missing)的生產力數值都是隨機的。但可透過敏感度分析在執行該模式時可讓遺失資料為非隨機。
將在每一個時間點評估歐洲生活品質五向度 (EQ-5D) 問卷總分及患者自評總體健康狀況視覺類比量表分數(EQ-5D VAS)。
安全性
不良反應：試驗主持人在個案報告表內用以代表不良事件的原始用詞，將透過MedDRA進行編碼。所有不良事件的種類(系統器官分類與適用詞)及發生率，如嚴重性、藥物相關性以及所有通報的不良事件結果等，都將列表顯示。會特別注意因不良事件而停止試驗、出現重症(至少第3級)或嚴重不良事件的受試者。
臨床實驗室檢測：將按照實驗室檢驗種類總結實驗室數據。以敘述性統計的方式呈現在基準日與各預定回診時間點的實驗室分析資料(實際數值與參考值間的變化)。將根據世界衛生組織(WHO)的分級表以及臨床實驗室的正常值範圍，判斷實驗室檢驗值是否異常。
心電圖(ECG)：將使用敘述性統計以及次數分佈表，評估對於心血管變數的影響。這些表格將包含觀測到的數值以及與基準值間的變化(第一次的心電圖(ECG)做為基準值)，以偵測個別受試者出現的臨床相關變化。異常值將依照治療組以表格方式呈現。
生命徵象：各預定回診時間點所紀錄的脈搏與血壓(平躺時的收縮壓與舒張壓)與基準日以來出現變化進行敘述性統計分析。超出臨床重要界限的受試者比例也將進行總結紀錄。
身體檢查：將會總結紀錄每個預定回診時間點的調查結果與自基準日的變化，並列出異常處。
疲勞與憂鬱：將會使用分段線性、混合效應模型比較TMC435與安慰劑之間，受試者的疲勞(以疲勞程度量表FSS測得)自基準日至第72週的曲線下面積(AUC)，以測得各治療組在第4、12、24、36、48及60週時的斜率變化。這些模型假設任何遺失(missing)的FSS數值都是隨機的。但可透過敏感度分析在執行該模式時可讓遺失資料為非隨機。在每個時間點會計算美國流行病學研究中心憂鬱量表(CES-D)問卷的總分。
主要納入條件
主要納入條件：
受試者必須符合下列敘述條件才可參加此試驗：年齡≥ 18歲，篩檢日前3年內 (或是篩檢日與基準日間) 的肝臟切片組織學檢查結果符合慢性C型肝炎病毒感染 (HCV) 定義的男、女性受試者；患有橋狀纖維化 (bridging fibrosis，Metavir分數為F3) 或肝硬化 (Metavir分數為F4) 的受試者必須在篩檢日前6個月內 (或在篩檢日與基準日間) 接受過超音波檢查且未發現可疑的肝細胞癌；基因型第1型C型肝炎病毒感染 (需在篩檢日已確認)；篩檢時HCV RNA > 10,000 IU/mL；之前未曾接受過任何許可藥物或試驗藥物治療C型肝炎的受試者。
主要排除條件：
受試者若有下列敘述條件者則排除參加此試驗：證據顯示肝臟功能代償不全 (過去病例或現在顯示有腹水、出血性靜脈瘤或肝昏迷)；任何非 HCV的肝臟疾病；同時感染非C型肝炎病毒 (HCV) 基因型第一型者；合併有人類免疫缺陷病毒(HIV)第一或第二型(於篩選期的抗體檢測呈陽性者)；同時感染B型肝炎病毒者(B 型肝炎表面抗原HbsAg呈陽性)；醫學上認為聚乙二醇干擾素αa及ribavirin治療方式為使用禁忌者 ，如無法控制的重度憂鬱、器官移植、嚴重高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、控制不良的糖尿病、未治療的甲狀腺疾病、慢性肺阻塞性疾病、重度感染(細菌、病毒、黴菌感染或肺結核)、血紅素病變(地中海型貧血、鐮形紅細胞貧血症病)、自體免疫性肝炎或其他有可能因聚乙二醇干擾素αa及ribavirin而導致惡化的自體免疫疾病；其它由試驗主持人判定會因聚乙二醇干擾素αa及ribavirin而導致惡化的疾病；過去5年內有惡性腫瘤；血液檢查不正常 (血小板低於 90,000/mm3、嗜中性白血球低於 1500 cell/mm3、血紅素男性低於 13g/dL；女性低於 12 g/dL、肌酸酐大於1.5mg/dL、肝功能(ALT或AST)大於正常值的10倍、總血中膽紅素濃度(TSB)大於正常值的 1.5倍)；合併有肝硬化(Metavir 程度為 F4)且甲型胎兒蛋白(AFP)大於 50 ng/ dL；經由試驗主持人評估不適合加入的受試者。需要使用到禁忌用藥者以及藥物及酒精濫用者;女性懷孕或男、女性有懷孕計劃；篩選期30天內有參與過其它臨床試驗(包含試驗藥物、疫苗、侵入性試驗儀器)；已知對試驗藥物或其成份會產生過敏反應。
受試者必須符合下列敘述條件才可參加此試驗：年齡≥ 18歲，篩檢日前3年內 (或是篩檢日與基準日間) 的肝臟切片組織學檢查結果符合慢性C型肝炎病毒感染 (HCV) 定義的男、女性受試者；患有橋狀纖維化 (bridging fibrosis，Metavir分數為F3) 或肝硬化 (Metavir分數為F4) 的受試者必須在篩檢日前6個月內 (或在篩檢日與基準日間) 接受過超音波檢查且未發現可疑的肝細胞癌；基因型第1型C型肝炎病毒感染 (需在篩檢日已確認)；篩檢時HCV RNA > 10,000 IU/mL；之前未曾接受過任何許可藥物或試驗藥物治療C型肝炎的受試者。
主要排除條件：
受試者若有下列敘述條件者則排除參加此試驗：證據顯示肝臟功能代償不全 (過去病例或現在顯示有腹水、出血性靜脈瘤或肝昏迷)；任何非 HCV的肝臟疾病；同時感染非C型肝炎病毒 (HCV) 基因型第一型者；合併有人類免疫缺陷病毒(HIV)第一或第二型(於篩選期的抗體檢測呈陽性者)；同時感染B型肝炎病毒者(B 型肝炎表面抗原HbsAg呈陽性)；醫學上認為聚乙二醇干擾素αa及ribavirin治療方式為使用禁忌者 ，如無法控制的重度憂鬱、器官移植、嚴重高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、控制不良的糖尿病、未治療的甲狀腺疾病、慢性肺阻塞性疾病、重度感染(細菌、病毒、黴菌感染或肺結核)、血紅素病變(地中海型貧血、鐮形紅細胞貧血症病)、自體免疫性肝炎或其他有可能因聚乙二醇干擾素αa及ribavirin而導致惡化的自體免疫疾病；其它由試驗主持人判定會因聚乙二醇干擾素αa及ribavirin而導致惡化的疾病；過去5年內有惡性腫瘤；血液檢查不正常 (血小板低於 90,000/mm3、嗜中性白血球低於 1500 cell/mm3、血紅素男性低於 13g/dL；女性低於 12 g/dL、肌酸酐大於1.5mg/dL、肝功能(ALT或AST)大於正常值的10倍、總血中膽紅素濃度(TSB)大於正常值的 1.5倍)；合併有肝硬化(Metavir 程度為 F4)且甲型胎兒蛋白(AFP)大於 50 ng/ dL；經由試驗主持人評估不適合加入的受試者。需要使用到禁忌用藥者以及藥物及酒精濫用者;女性懷孕或男、女性有懷孕計劃；篩選期30天內有參與過其它臨床試驗(包含試驗藥物、疫苗、侵入性試驗儀器)；已知對試驗藥物或其成份會產生過敏反應。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
25 人
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全球人數
375 人
