計劃書編號Eidos AG10-333
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04418024
2020-11-01 - 2022-06-30
Phase III
召募中2
ICD-10E85.0
非神經病變性家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.1
神經病變性家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.2
家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.3
繼發性全身性類澱粉變性
ICD-10E85.4
器官侷限性類澱粉變性
ICD-10E85.8
其他類澱粉變性
ICD-10E85.9
類澱粉變性
ICD-9277.3
類澱粉病
對有轉甲狀腺素蛋白澱粉樣多發性神經病變的受試者進行 AG10 療效和安全性的 3期隨機雙 盲安慰劑對照研究（ ATTRibuteATTRibute-PN 試驗 ）
-
試驗申請者
維州生物科技股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Eidos Therapeutics Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
轉甲狀腺素蛋白澱粉樣多發性神經病變
試驗目的
主要目的
• 經過 18 個月治療後，透過評估試驗藥品組和安慰劑組的改良神經病變損傷評分（ mNIS+7 ）相對於基線的變化，確定 AG10 在治療有症狀的 ATTR PN 的受試者中的有效性。
關鍵次要目的
• 評估 AG10 對有症狀的 ATTR PN 受試者的效果於 Norfolk 生活品質評估問卷、修正的身高體重指數（ mBMI ）以及 COMPASS 31 分數。
探索性目的
• 透過對 ATTR PN 受試者的血清和 或血漿進行離體檢測和探索性檢測，評估 AG10 對多種不同的致病的或可能致病的多種 TTR 四聚物的結合和穩定作用，這些以整個 TTR 序列中的氨基酸取代物為代表的致病體，是造成許多臨床症狀的原因。
• 評估心臟生物指標和心肌壁壓力。
• 描述每日兩次口服 AG10 時，其在有症狀的 ATTR PN 的受試者中的
藥物動力學及其主要代謝物。
• 評估 AG10 對神經疾病症狀及變化（ NSC ）的影響。
安全性目的
• 評估有症狀的 ATTR PN 受試者服用 18 個月的 AG10 的安全性和耐受性
藥品名稱
AG10
主成份
AG10 HCl
劑型
錠劑
劑量
400
評估指標
主要評估指標：
經過18 個月的治療後，改良的神經病變損傷評分（mNIS+7）相對於基線的變化。
關鍵次要評估指標：
經過18 個月的治療後，Norfolk 生活品質問卷（Norfolk QOL-DN）、修正的身高體重指數（mBMI）和COMPASS-31 的評估結果相對於基線的變化。
其它次要評估指標
從治療期的第3 個月開始，每次訪視時的藥效學指標（TTR 的穩定度）相對於基線的變化，該指標通過熒光探測排除法及從治療期的第3 個月開始，每次訪視時的TTR 水平相對於基線的變化。
經過18 個月的治療後，Dyck/Rankin 評分相對於基線的變化。
經過18 個月的治療後，步速（行走10 公尺需要的時間）相對於基線的變化。
探索性評估指標
額外的檢測比較AG10 對不同TTR 突變體的活性
N 端腦鈉前體(NT-proBNP)和心肌旋轉蛋白I(TnI)相對於基線的變化。
每日兩次口服AG10 後，測量AG10 及其主要代謝物在有症狀的ATTR-PN 的受試者中的藥物動力學
經過18 個月的治療後，神經疾病症狀及變化（NSC）相對於基線的變化。
安全性評估指標
致使緊急治療的SAE，致使不能繼續試驗治療的AE，AE，臨床相關的理學檢查異常、生命徵象檢查異常及心電圖檢查異常，有潛在臨床意義的並與安全相關的實驗室檢查異常，和哥倫比亞自殺嚴重度評量表(C-SSRS)。
經過18 個月的治療後，改良的神經病變損傷評分（mNIS+7）相對於基線的變化。
關鍵次要評估指標：
經過18 個月的治療後，Norfolk 生活品質問卷（Norfolk QOL-DN）、修正的身高體重指數（mBMI）和COMPASS-31 的評估結果相對於基線的變化。
其它次要評估指標
從治療期的第3 個月開始，每次訪視時的藥效學指標（TTR 的穩定度）相對於基線的變化，該指標通過熒光探測排除法及從治療期的第3 個月開始，每次訪視時的TTR 水平相對於基線的變化。
經過18 個月的治療後，Dyck/Rankin 評分相對於基線的變化。
經過18 個月的治療後，步速（行走10 公尺需要的時間）相對於基線的變化。
探索性評估指標
額外的檢測比較AG10 對不同TTR 突變體的活性
N 端腦鈉前體(NT-proBNP)和心肌旋轉蛋白I(TnI)相對於基線的變化。
每日兩次口服AG10 後，測量AG10 及其主要代謝物在有症狀的ATTR-PN 的受試者中的藥物動力學
經過18 個月的治療後，神經疾病症狀及變化（NSC）相對於基線的變化。
安全性評估指標
致使緊急治療的SAE，致使不能繼續試驗治療的AE，AE，臨床相關的理學檢查異常、生命徵象檢查異常及心電圖檢查異常，有潛在臨床意義的並與安全相關的實驗室檢查異常，和哥倫比亞自殺嚴重度評量表(C-SSRS)。
主要納入條件
主要納入條件：
(1)受試者能夠理解並簽署本書面知情同意書，並必須在開始研究程序之前提供該簽署的同意書；
(2)受試者為18–90歲的男性或女性。
(3)受試者有ATTR-PN的I期或II期症狀（多發性神經障礙[PND]等於或少於IIIa），並且由受試者的身體檢查結果和/或神經生理學檢查結果所確定的ATTR-PN的診斷結果符合ATTR-PN的診斷標準。
(4)受試者篩選時的神經功能損傷評分（NIS）為5（含）到130（含）；
(5)受試者在篩選時神經傳導研究（NCS）評分（腓腸肌感覺神經動作電位（SNAP），脛骨複合肌肉動作電位（CMAP），尺骨SNAP，尺骨CMAP和腓骨CMAP的總和）至少是2分。NCS是改良神經病變障礙分數評估（mNIS+7）的一部分；
(6)受試者在隨機分組的篩選之前，具有與ATTR-PN一致的突變，該突變在病歷中已有記錄，或者透過獲得的基因分型得到確認。*接受多米諾肝移植的受試者無需進行基因檢測；
(7)試驗主持人認為受試者的預期生存時間最少2年或以上；
(8)受試者的Karnofsky日常體能狀態評分至少為60％；
(9)受試者的血清白蛋白水平高於3.0 g/dL；
(10)從隨機分組開始到最後一次服用AG10後持續30天內，若受試者為與異性有性行為和有生育能力的女性受試者，受試者必須同意使用高效的避孕方法。若受試者為與有生育能力的婦女發生性行為且未進行輸精管結紮術的男性受試者，受試者必須同意使用阻隔避孕方法。若受試者為已絕經的女性受試者，受試者必須在篩選時用血漿卵泡刺激素（FSH）確認。
(1)受試者能夠理解並簽署本書面知情同意書，並必須在開始研究程序之前提供該簽署的同意書；
(2)受試者為18–90歲的男性或女性。
(3)受試者有ATTR-PN的I期或II期症狀（多發性神經障礙[PND]等於或少於IIIa），並且由受試者的身體檢查結果和/或神經生理學檢查結果所確定的ATTR-PN的診斷結果符合ATTR-PN的診斷標準。
(4)受試者篩選時的神經功能損傷評分（NIS）為5（含）到130（含）；
(5)受試者在篩選時神經傳導研究（NCS）評分（腓腸肌感覺神經動作電位（SNAP），脛骨複合肌肉動作電位（CMAP），尺骨SNAP，尺骨CMAP和腓骨CMAP的總和）至少是2分。NCS是改良神經病變障礙分數評估（mNIS+7）的一部分；
(6)受試者在隨機分組的篩選之前，具有與ATTR-PN一致的突變，該突變在病歷中已有記錄，或者透過獲得的基因分型得到確認。*接受多米諾肝移植的受試者無需進行基因檢測；
(7)試驗主持人認為受試者的預期生存時間最少2年或以上；
(8)受試者的Karnofsky日常體能狀態評分至少為60％；
(9)受試者的血清白蛋白水平高於3.0 g/dL；
(10)從隨機分組開始到最後一次服用AG10後持續30天內，若受試者為與異性有性行為和有生育能力的女性受試者，受試者必須同意使用高效的避孕方法。若受試者為與有生育能力的婦女發生性行為且未進行輸精管結紮術的男性受試者，受試者必須同意使用阻隔避孕方法。若受試者為已絕經的女性受試者，受試者必須在篩選時用血漿卵泡刺激素（FSH）確認。
主要排除條件
主要排除條件：
符合以下任何一項篩選標準的受試者將沒有資格參加研究：
(1)受試者曾進行過肝移植，或者受試者計劃在試驗期間進行野生型器官移植的肝移植來治療有症狀的ATTR-PN。注意：若受試者是「多米諾」肝移植的接受者，且因受試者的捐贈者患有ATTR-PN，導致受試者因肝臟移植也患有ATTR-PN，只要受試者在試驗期間沒有計劃再次移植去治療ATTR-PN，且受試者符合所有其他納入排除條件，受試者也可以參加試驗；
(2)具有與ATTR-PN不相關的感覺運動或自主神經病變；例如，自身免疫性疾病或單克隆丙種球蛋白病、惡性腫瘤或酗酒；
(3)受試者的維生素B-12水平低於正常下限（LLN）；
(4)臨床證據顯示受試者患有未經治療的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退；
(5)受試者患有軟腦膜TTR澱粉樣病變；
(6)受試者患有1型糖尿病；
(7)受試者患有2型糖尿病已有5年；
(8)受試者患有活躍乙型或丙型肝炎或已知受試者患有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；
(9)受試者的NYHA心力衰竭分類大於II級；
(10)受試者在篩選前90天內曾患有急性冠狀動脈綜合症、無法控制的心律失常或中風；
(11)受試者在篩選時，以腎病飲食改進（MDRD）公式計算的腎絲球濾過率（eGFR）小於30 mL/min/1.73 m2，該過濾率；
(12)受試者在篩選時肝功能檢查異常，判定標準為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）> 3倍正常上限（ULN）或總膽紅素> 3 x ULN；
(13)受試者在兩年內患有惡性腫瘤，已成功治愈的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌除外；
(14)已知受試者對試驗藥品（IMP）（AG10或安慰劑）、其代謝物或賦形劑過敏；
(15)受試者目前正在接受其他ATTR-PN治療，且受試者在服用試驗藥物前14天內仍在服用patisiran，inotersen，或其他基因沉默劑，標籤沒有宣稱ATTR-PN適應症的已上市藥品（例如，diflunisal，強力黴素），天然產物或未經證實的治療ATTR-PN的天然產物衍生物（例如，綠茶提取物，牛磺熊去氧膽酸[TUDCA] / ursodiol），或受試者在服用試驗藥物前90天內服用patisiran，以及在180天內服用inotersen。若受試者在篩選之前已經醫師處方開具tafamidis作為ATTR-PN的基礎療法，且經試驗主持人評認為tafamidis對治療受試者的疾病有幫助，則受試者可以在試驗期間繼續按照標示劑量每天服用20mg的tafamidis；
(16)若受試者為懷孕或母乳喂哺的女性受試者，受試者將不被允許參加本試驗。母乳喂哺的女性受試者必須同意在服用試驗藥品前之前停止餵哺母乳。若受試者為有生育能力的女性受試者，在篩選時和隨機分組前的第1天，受試者的尿液懷孕檢測須呈現陰性。
(17)根據試驗主持人或醫療監督員的判斷，受試者具有任何臨床上重要的正在進行中的醫療狀況、實驗室檢查數值異常或其他可能會危害受試者的安全，增加受試者參與試驗的風險或干擾研究的狀況；
(18)受試者在服藥前30天或所服用試驗藥品的5個半衰期內曾參加另一項藥物臨床試驗，以時間較長者為準，這可能會對本試驗造成干擾；
(19)根據試驗主持人或醫療監督員的判斷，受試者存在任何可能無法遵守研究方案的狀況，例如吸毒、酗酒或精神病史。
符合以下任何一項篩選標準的受試者將沒有資格參加研究：
(1)受試者曾進行過肝移植，或者受試者計劃在試驗期間進行野生型器官移植的肝移植來治療有症狀的ATTR-PN。注意：若受試者是「多米諾」肝移植的接受者，且因受試者的捐贈者患有ATTR-PN，導致受試者因肝臟移植也患有ATTR-PN，只要受試者在試驗期間沒有計劃再次移植去治療ATTR-PN，且受試者符合所有其他納入排除條件，受試者也可以參加試驗；
(2)具有與ATTR-PN不相關的感覺運動或自主神經病變；例如，自身免疫性疾病或單克隆丙種球蛋白病、惡性腫瘤或酗酒；
(3)受試者的維生素B-12水平低於正常下限（LLN）；
(4)臨床證據顯示受試者患有未經治療的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退；
(5)受試者患有軟腦膜TTR澱粉樣病變；
(6)受試者患有1型糖尿病；
(7)受試者患有2型糖尿病已有5年；
(8)受試者患有活躍乙型或丙型肝炎或已知受試者患有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；
(9)受試者的NYHA心力衰竭分類大於II級；
(10)受試者在篩選前90天內曾患有急性冠狀動脈綜合症、無法控制的心律失常或中風；
(11)受試者在篩選時，以腎病飲食改進（MDRD）公式計算的腎絲球濾過率（eGFR）小於30 mL/min/1.73 m2，該過濾率；
(12)受試者在篩選時肝功能檢查異常，判定標準為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）> 3倍正常上限（ULN）或總膽紅素> 3 x ULN；
(13)受試者在兩年內患有惡性腫瘤，已成功治愈的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌除外；
(14)已知受試者對試驗藥品（IMP）（AG10或安慰劑）、其代謝物或賦形劑過敏；
(15)受試者目前正在接受其他ATTR-PN治療，且受試者在服用試驗藥物前14天內仍在服用patisiran，inotersen，或其他基因沉默劑，標籤沒有宣稱ATTR-PN適應症的已上市藥品（例如，diflunisal，強力黴素），天然產物或未經證實的治療ATTR-PN的天然產物衍生物（例如，綠茶提取物，牛磺熊去氧膽酸[TUDCA] / ursodiol），或受試者在服用試驗藥物前90天內服用patisiran，以及在180天內服用inotersen。若受試者在篩選之前已經醫師處方開具tafamidis作為ATTR-PN的基礎療法，且經試驗主持人評認為tafamidis對治療受試者的疾病有幫助，則受試者可以在試驗期間繼續按照標示劑量每天服用20mg的tafamidis；
(16)若受試者為懷孕或母乳喂哺的女性受試者，受試者將不被允許參加本試驗。母乳喂哺的女性受試者必須同意在服用試驗藥品前之前停止餵哺母乳。若受試者為有生育能力的女性受試者，在篩選時和隨機分組前的第1天，受試者的尿液懷孕檢測須呈現陰性。
(17)根據試驗主持人或醫療監督員的判斷，受試者具有任何臨床上重要的正在進行中的醫療狀況、實驗室檢查數值異常或其他可能會危害受試者的安全，增加受試者參與試驗的風險或干擾研究的狀況；
(18)受試者在服藥前30天或所服用試驗藥品的5個半衰期內曾參加另一項藥物臨床試驗，以時間較長者為準，這可能會對本試驗造成干擾；
(19)根據試驗主持人或醫療監督員的判斷，受試者存在任何可能無法遵守研究方案的狀況，例如吸毒、酗酒或精神病史。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
28 人
-
全球人數
161 人
