計劃書編號PT003014
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02343458
2015-02-01 - 2016-12-31
Phase III
終止收納5
ICD-10J44.9
慢性阻塞性肺病
比較中度至極重度慢性阻塞性肺病(COPD)受試者接受PT003、PT005、PT001以及安慰劑之療效與安全性的一項隨機分配、雙盲、長期給藥(24週)、安慰劑對照、平行分組、多中心試驗
-
試驗申請者
台灣賽紐仕醫藥股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Pearl Therapeutics, Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
適應症
慢性阻塞性肺病
試驗目的
本試驗整體目的為比較Glycopyrronium與Formoterol Fumarate MDI (GFF MDI，14.4/9.6 μg ex-actuator，BID)、Formoterol Fumarate MDI (FF MDI，9.6 μg ex-actuator，BID)與Glycopyrronium MDI (GP MDI，14.4 μg ex-actuator，BID)治療相互之間以及與安慰劑MDI相比，評估中度至極重度COPD受試者使用24週的療效與安全性。
藥品名稱
Glycopyrronium and Fomoterol Fumarate Inhalation Aerosol
主成份
Formoterol Fumarate
Glycopyrronium
Glycopyrronium and Fomoterol Fumarate
Glycopyrronium
Glycopyrronium and Fomoterol Fumarate
劑型
定量噴霧吸入器
劑量
4.8
7.2
7.2/4.8
7.2
7.2/4.8
評估指標
療效評估：
所有療效評估均與第4次回診所取得的給藥前基準期比較。將評估肺功能檢測與以症狀為主的指標。主要指標依據下列途徑而不同，不過，均會依據早上給藥前FEV1而定。然而，在某些區域中，需要共同主要指標進行查驗登記。
四種不同的查驗登記途徑為：1)美國/中國、2)歐盟、3)日本與4)綜合。
在美國/中國及日本途徑中無需共同主要指標。美國及中國需要於重要時間點評估治療療效，且這兩個國家的主要指標相同。然而日本主要指標的評估在第12至24週期間進行。
歐盟途徑是供需要共同主要指標的國家或地區，進行查驗登記之用，例如歐洲。
綜合途徑適用於僅需要提供與安慰劑MDI比較的共同主要指標資料，而無需提供GFF MDI與其成分比較資料的國家或地區。主要與次要指標的多重對照模式依據途徑而有所區隔。
將使用意向治療(ITT)族群的分析，得出所有推論結果。
所有療效評估均與第4次回診所取得的給藥前基準期比較。將評估肺功能檢測與以症狀為主的指標。主要指標依據下列途徑而不同，不過，均會依據早上給藥前FEV1而定。然而，在某些區域中，需要共同主要指標進行查驗登記。
四種不同的查驗登記途徑為：1)美國/中國、2)歐盟、3)日本與4)綜合。
在美國/中國及日本途徑中無需共同主要指標。美國及中國需要於重要時間點評估治療療效，且這兩個國家的主要指標相同。然而日本主要指標的評估在第12至24週期間進行。
歐盟途徑是供需要共同主要指標的國家或地區，進行查驗登記之用，例如歐洲。
綜合途徑適用於僅需要提供與安慰劑MDI比較的共同主要指標資料，而無需提供GFF MDI與其成分比較資料的國家或地區。主要與次要指標的多重對照模式依據途徑而有所區隔。
將使用意向治療(ITT)族群的分析，得出所有推論結果。
主要納入條件
納入條件
受試者必須符合下列所有條件方可納入試驗：
1.提供已簽署的受試者同意書方可參與。
2.第1次回診時年齡至少40歲，且未超過80歲。
3.女性必須符合下列條件方可進入與參與試驗：
–不具生育能力(即：生理上無法懷孕，包括已停經2年的任何女性)；或
–具有生育能力且第1次回診時血清懷孕檢測結果為陰性，並且同意在試驗期間(自第1次回診(篩選)起至第11次回診後14日內)，依據下列規定(即依據核准藥品仿單與醫師指示)一致且正確地使用下列其中一種避孕方式：
–完全禁止性行為，或
–使用試驗藥物至少1個月前皮下植入levonorgestrel避孕藥，但置入後未超過連續第3年；或
–使用試驗藥物至少1個月前接受黃體素(progestogen)注射劑；或
–使用試驗藥物至少1個月週期前接受口服避孕劑(複方或僅含progestogen)；或
–雙重屏障法：保險套或子宮頸帽(避孕膜或子宮頸帽/避孕帽)加上殺精劑(泡沫/凝膠/薄膜/乳霜/栓劑)；或
–由合格醫師置入已有文獻資料顯示每年最高預期失敗率低於1%的子宮內避孕器(IUD)；或
–雌激素陰道環；或
–避孕皮膚貼片。
4.COPD診斷：受試者依據美國胸腔學會(ATS)/歐洲呼吸道學會(ERS) (Celli，2004)的定義確定具有COPD臨床病史，特性為：
–非完全可逆的呼吸道限制。有害物質或氣體(主要為吸菸) 引起肺部異常發炎反應相關的氣流受限惡化。
5.吸菸：目前或曾經吸菸史為至少10包－年的吸菸者。[包－年數目= (每日吸菸數/ 20) x吸菸年數(例如每日20支菸共10年，或每日10支菸共20年代表10包－年)]。
6.疾病的嚴重程度：受試者確定具有COPD臨床病史與嚴重性的定義為：
–第1次回診的FEV1/FVC比< 0.70。
–第2與第3次回診的支氣管擴張劑給藥前與給藥後FEV1/FVC比< 0.70。
–第1次回診的FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用第三版美國國家健康與營養調查研究(NHANES III)參考公式計算。(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]。
–第2次回診時的支氣管擴張劑給藥後FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用NHANES III參考公式計算(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]，且若FEV1 < 30%預期正常值，所測得的FEV1也必須≥ 750 mL。
–第4次回診的支氣管擴張劑給藥前FEV1/FVC比< 0.70。
–第4次回診給藥前60分鐘與30分鐘的平均FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用NHANES III參考公式計算。(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]。
7.受試者願意且試驗主持人認為能夠依據計劃書要求調整目前的COPD治療。
8.篩選的臨床實驗室檢測結果必須為試驗主持人所接受。
9.篩選的ECG結果必須為試驗主持人所接受。
10.第1次回診前6個月內為胸部/肺部進行的胸部X光或電腦斷層(CT)掃描，必須為試驗主持人所接受。若受試者胸部X光(或CT掃描)顯示的臨床上顯著異常不認為是由COPD所引起，則不得納入。若第1次回診時最近一次胸部X光或CT掃描已超過6個月，則必須進行胸部X光檢查，但限制放射學評估實務的國家(如德國)除外，這些國家只允許納入過去6個月內曾在試驗之外進行X光檢查或CT掃描(胸部)的受試者。或者，在這些國家中，可依當地實務評估以核磁共振造影(MRI)取代CT掃描或X光檢查。
11.遵從性：受試者必須願意依據計劃書要求，留在試驗中心完成所有回診評估。
受試者必須符合下列所有條件方可納入試驗：
1.提供已簽署的受試者同意書方可參與。
2.第1次回診時年齡至少40歲，且未超過80歲。
3.女性必須符合下列條件方可進入與參與試驗：
–不具生育能力(即：生理上無法懷孕，包括已停經2年的任何女性)；或
–具有生育能力且第1次回診時血清懷孕檢測結果為陰性，並且同意在試驗期間(自第1次回診(篩選)起至第11次回診後14日內)，依據下列規定(即依據核准藥品仿單與醫師指示)一致且正確地使用下列其中一種避孕方式：
–完全禁止性行為，或
–使用試驗藥物至少1個月前皮下植入levonorgestrel避孕藥，但置入後未超過連續第3年；或
–使用試驗藥物至少1個月前接受黃體素(progestogen)注射劑；或
–使用試驗藥物至少1個月週期前接受口服避孕劑(複方或僅含progestogen)；或
–雙重屏障法：保險套或子宮頸帽(避孕膜或子宮頸帽/避孕帽)加上殺精劑(泡沫/凝膠/薄膜/乳霜/栓劑)；或
–由合格醫師置入已有文獻資料顯示每年最高預期失敗率低於1%的子宮內避孕器(IUD)；或
–雌激素陰道環；或
–避孕皮膚貼片。
4.COPD診斷：受試者依據美國胸腔學會(ATS)/歐洲呼吸道學會(ERS) (Celli，2004)的定義確定具有COPD臨床病史，特性為：
–非完全可逆的呼吸道限制。有害物質或氣體(主要為吸菸) 引起肺部異常發炎反應相關的氣流受限惡化。
5.吸菸：目前或曾經吸菸史為至少10包－年的吸菸者。[包－年數目= (每日吸菸數/ 20) x吸菸年數(例如每日20支菸共10年，或每日10支菸共20年代表10包－年)]。
6.疾病的嚴重程度：受試者確定具有COPD臨床病史與嚴重性的定義為：
–第1次回診的FEV1/FVC比< 0.70。
–第2與第3次回診的支氣管擴張劑給藥前與給藥後FEV1/FVC比< 0.70。
–第1次回診的FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用第三版美國國家健康與營養調查研究(NHANES III)參考公式計算。(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]。
–第2次回診時的支氣管擴張劑給藥後FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用NHANES III參考公式計算(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]，且若FEV1 < 30%預期正常值，所測得的FEV1也必須≥ 750 mL。
–第4次回診的支氣管擴張劑給藥前FEV1/FVC比< 0.70。
–第4次回診給藥前60分鐘與30分鐘的平均FEV1必須< 80%預期正常值，預期正常值使用NHANES III參考公式計算。(或其他地區適用的參考規範，如：在日本使用日本呼吸學會(JRS)的參考公式；[JRS，2013年]。
7.受試者願意且試驗主持人認為能夠依據計劃書要求調整目前的COPD治療。
8.篩選的臨床實驗室檢測結果必須為試驗主持人所接受。
9.篩選的ECG結果必須為試驗主持人所接受。
10.第1次回診前6個月內為胸部/肺部進行的胸部X光或電腦斷層(CT)掃描，必須為試驗主持人所接受。若受試者胸部X光(或CT掃描)顯示的臨床上顯著異常不認為是由COPD所引起，則不得納入。若第1次回診時最近一次胸部X光或CT掃描已超過6個月，則必須進行胸部X光檢查，但限制放射學評估實務的國家(如德國)除外，這些國家只允許納入過去6個月內曾在試驗之外進行X光檢查或CT掃描(胸部)的受試者。或者，在這些國家中，可依當地實務評估以核磁共振造影(MRI)取代CT掃描或X光檢查。
11.遵從性：受試者必須願意依據計劃書要求，留在試驗中心完成所有回診評估。
主要排除條件
排除條件
符合下列任一條件的受試者將不得參加本試驗：
1.患有除COPD外的重大疾病，即：依據試驗主持人的意見，該疾病或症狀可能會使受試者在參與試驗時具有風險，或者可能影響試驗結果或受試者參與試驗的能力。
2.懷孕：懷孕或正在哺乳的女性，或未使用可接受避孕方式的具生育能力女性。
3.呼吸道
a)氣喘：依據試驗主持人的意見，受試者目前診斷患有氣喘。
b)缺乏α-1抗胰蛋白酶：因缺乏α-1抗胰蛋白酶而導致的受試者。
c)其他呼吸道疾病：患有其他活動性肺部疾病的受試者，例如活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張(高解析度CT證實患有引起重複急性惡化的支氣管擴張)、類肉瘤病、特發性肺纖維化(IPF)、原發性肺高血壓或未受控制的睡眠呼吸中止症(即：依據試驗主持人的判斷，疾病的嚴重程度將影響試驗進行)。注意：不排除過敏性鼻炎。
d)肺容積減少：受試者於第1次回診1年內曾進行肺容積減少手術、肺葉切除術或支氣管鏡肺容積減少(支氣管閉鎖、氣道旁路、支氣管內活瓣、熱蒸汽燒灼、生物密封膠與氣道植入)。
e)住院：受試者在第1次回診(篩選)前3個月內或篩選期間(第1次至第4次回診)，曾因控制不佳的COPD而住院。
f)控制不佳的COPD：受試者COPD控制不佳，其定義為在第1次回診(篩選)前6個星期內或篩選期間(第1次至第4次回診)，需要口服皮質類固醇或抗生素治療的急性惡化COPD。注意：具有類固醇依賴性，且在第1次回診前持續至少3個月接受相當於prednisone每日5 mg或每隔一日10 mg治療的受試者可納入試驗，條件為口服類固醇劑量在篩選期間(V1－V4)需維持穩定。
g)下呼吸道感染：受試者患有下呼吸道感染，在第1次回診(篩選)前6週內或篩選期間(第1至第4次回診)，需要抗生素治療。
h)肺功能量計表現：
a.可接受性：受試者無法進行可接受的肺功能量計檢查，即符合ATS/ERS可接受性條件。
b.重複性：受試者在第2次回診的至少一次支氣管擴張劑給藥前評估(60分鐘或30分鐘)以及在第2次回診的支氣管擴張劑給藥後評估中，無法進行技術上可接受的肺功能量計檢查，而取得至少三份可接受的氣流量－容積曲線，其中二份以上符合ATS的FEV1重複性條件。
c.FEV1基準期穩定性：受試者無法符合計劃書規定的再現條件。FEV1基準期穩定性定義為第4次回診時的給藥前60分鐘與30分鐘FEV1評估平均值，在前兩次回診支氣管擴張劑給藥前FEV1評估平均值(於第2次與第3次回診所取得的給藥前FEV1評估平均值)的± 20%內或200 mL內。
i)氧氣：受試者接受長期氧氣治療(LTOT)，或需要每日超過12小時的夜間氧氣治療。注意：不排除視需要時給予的氧氣治療。
j)受試者使用任何非侵入式正壓通氣(NIPPV)呼吸器。注意：本試驗允許因睡眠呼吸中止症候群而使用持續正壓呼吸器(CPAP)或雙正壓呼吸器(BiPAP)的受試者。
k)於第1次回診6週內與篩選期間(第1次至第4次回診)改變吸菸狀態(即：開始或停止吸菸)或開始戒菸計畫。
l)肺部復健：受試者於第1次回診(篩選)前4週內曾參與肺部復健計畫的急性期，或將在試驗期間進入肺部復健計畫的急性期。不排除正在肺部復健計畫維持期的受試者。
m)受試者在第1次回診前7日內或篩選期間(第1次至第4次回診)，曾開始或改變鼻內皮質類固醇、鼻內抗組織胺或合併兩者的劑量療程。
4.心臟疾病
a)受試者在納入12個月內曾患有不穩定的缺血性心臟病、左心室衰竭或有心肌梗塞的記錄。近期有急性冠狀動脈症候群病史或過去3個月內曾接受經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路支架的受試者不可參加試驗。
b)受試者患有鬱血性心臟衰竭(CHF NYHA等級III/IV)
c)臨床上顯著的ECG異常：臨床上顯著的ECG異常定義為(但不限於)下列任何一項：
1.臨床上顯著的傳導異常[例如：左束支阻斷、Wolff-Parkinson-White症候群或證據顯示二級(Mobitz第II型)或三級房室阻斷]。
2.臨床上顯著的心律不整(例如心房纖維顫動伴隨不規則的心室反應、心房撲動、心室型心搏過速)。注意：允許納入以抗凝血劑適當治療且以心速控制策略(即：選擇性β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、digoxin或燒灼治療)控制至少6個月並在臨床上已穩定至少6個月的心房纖維顫動。此類病患的必須表現於隨機分配前回診伴有心房纖維顫動，且靜態心室速率< 100/min。必須於篩選時由中央統一讀取資料確認心房纖維顫動。
3.篩選時以Fridericia校正因子(QTcF)數值修正後的QT間隔平均值> 450 ms的男性與> 470 ms的女性，或於第1次回診時ECG不適合進行QT測量(例如：定義不佳的T波終止)且於第2次回診前重複檢測時依舊升高者。
4.心室速率<每分鐘45下(bpm)
5.病理性Q波≤ 1年
6.試驗主持人認定為臨床上顯著的ST- T波異常。注意：允許具有非臨床上顯著(依據試驗主持人判定)非特定ST-T波異常的受試者。
7.任何其他經試驗主持人判定臨床上顯著且未於上方列出的ECG異常。
d)臨床上未受控制的高血壓：受試者患有臨床上顯著的未受控制高血壓。
5.神經方面
�P受試者患有癲癇，在第1次回診(篩選)前12個月內需要服用抗痙攣藥物。注意：接受抗痙攣藥物治療12個月以上且未發生癲癇事件的受試者可參與試驗。
�P受試者使用選擇性血清素回收抑制劑(SSRI)或血清素和正腎上腺素再回收抑制劑(SNRI)，且於第1次回診前未使用穩定劑量至少四週，或在篩選期間(第1次至第4次回診)的任何時間點改變劑量，或超過最高建議劑量。
6.腎臟方面
a)受試者患有試驗主持人認定為臨床上顯著的症狀性前列腺肥大。於第1次回診前6個月內接受經尿道前列腺切除術(TURP)或前列腺全切除術的受試者不得參與試驗。
b)受試者患有試驗主持人認定為臨床上顯著的膀胱頸阻塞或尿液滯留。
c)受試者於第1次回診及第2次回診前重複檢測時，使用CKD-EPI (慢性腎臟疾病流行病學協會)公式(Levey 2009)所計算出的肌酸酐廓清率≤ 50 mL/minute。
注意：本試驗允許患有膀胱過動症候群且接受口服抗膽鹼劑治療至少1個月的受試者。
7.內分泌
a)試驗主持人認定患有未受控制甲狀腺功能低下或亢進、低血鉀或交感神經興奮的受試者。
b)試驗主持人認定患有未受控制第I或第II型糖尿病的受試者。
8.肝臟：受試者於第1次回診時與第2次回診前重複檢測時肝功能檢測結果異常，定義為AST、ALT或總膽紅素≥ 1.5倍正常值上限。
9.癌症：患有癌症且未達完全消退至少五年的受試者。注意：患有皮膚鱗狀細胞癌、皮膚基底細胞癌或局限性前列腺癌的受試者可參與試驗，只要試驗主持人認定情況已適當檢查、臨床上獲得控制，且受試者參與試驗不會有安全上的顧慮。
10.青光眼：將會排除診斷患有閉角型青光眼的受試者(不論是否接受治療)。診斷出患有開角型青光眼並以藥物控制眼內壓的受試者可符合參與資格。允許使用核准用以控制眼內壓的所有藥物，包括局部眼用非選擇性β阻斷劑(例如betaxolol、carteolol、levobunolol、metipranolol或timolol)
11.藥物過敏：受試者曾有對於β2致效劑、glycopyrronium或其他蕈鹼類受器抗膽鹼劑或任何MDI成分過敏的病史。
12.物質濫用：試驗主持人認定顯著濫用酒精或藥物的受試者(請參閱排除條件1)。
13.肺功能量計檢查前的藥物：每次試驗回診進行肺功能量計檢查前的6小時期間，在醫療上無法停止使用短效支氣管擴張劑的受試者，將予以排除。
14.禁止的藥物：試驗主持人認定無法在本試驗的篩選期間與治療期間，停用計劃書規定禁用藥物的受試者(請參閱.4節之表1－4)。
15.疫苗：受試者於第1次回診(篩選)前30日內或篩選期間(第1次至第4次回診)曾接受減毒活疫苗。注意：准許使用非活性流感疫苗、肺炎球菌疫苗或任何其他非活性疫苗，但不可於第1次回診(篩選)或第4次回診(隨機分配)前48小時內使用。
16.未遵從性：無法遵從試驗程序的受試者，包括沒有依指示完成日誌(即：第4次回診前最後7日受試者日誌評估完成度< 70%)。
17.與試驗中心的關係：試驗主持人、協同主持人、試驗工作人員、參與試驗主持人的員工或上述人員的直系家屬不得參與本試驗。
18.同意不具有效性：受試者曾有精神疾病、智能不足、缺乏動力、物質濫用(包括藥物與酒精)或其他情況的病史而將限制同意參與試驗的有效性。
19.受試者使用禁止藥物(請參閱表4)。
20.試驗藥物或器材：第1次回診(篩選)前30日內或五個半衰期內曾在另一項臨床試驗中使用試驗藥物或器材，以較長者為準。注意：不需排除參與觀察性試驗(即：無需改變原本用藥或增加介入方式的試驗)的受試者。
21.手部/呼吸協調度：受試者需要使用吸藥輔助艙(spacer)來彌補使用MDI時手部/呼吸協調不佳。注意：試驗期間禁止使用氣霧式噴霧劑來提供COPD藥物。
22.過去參與試驗：受試者曾納入任何Pearl Therapeutics試驗。
符合下列任一條件的受試者將不得參加本試驗：
1.患有除COPD外的重大疾病，即：依據試驗主持人的意見，該疾病或症狀可能會使受試者在參與試驗時具有風險，或者可能影響試驗結果或受試者參與試驗的能力。
2.懷孕：懷孕或正在哺乳的女性，或未使用可接受避孕方式的具生育能力女性。
3.呼吸道
a)氣喘：依據試驗主持人的意見，受試者目前診斷患有氣喘。
b)缺乏α-1抗胰蛋白酶：因缺乏α-1抗胰蛋白酶而導致的受試者。
c)其他呼吸道疾病：患有其他活動性肺部疾病的受試者，例如活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張(高解析度CT證實患有引起重複急性惡化的支氣管擴張)、類肉瘤病、特發性肺纖維化(IPF)、原發性肺高血壓或未受控制的睡眠呼吸中止症(即：依據試驗主持人的判斷，疾病的嚴重程度將影響試驗進行)。注意：不排除過敏性鼻炎。
d)肺容積減少：受試者於第1次回診1年內曾進行肺容積減少手術、肺葉切除術或支氣管鏡肺容積減少(支氣管閉鎖、氣道旁路、支氣管內活瓣、熱蒸汽燒灼、生物密封膠與氣道植入)。
e)住院：受試者在第1次回診(篩選)前3個月內或篩選期間(第1次至第4次回診)，曾因控制不佳的COPD而住院。
f)控制不佳的COPD：受試者COPD控制不佳，其定義為在第1次回診(篩選)前6個星期內或篩選期間(第1次至第4次回診)，需要口服皮質類固醇或抗生素治療的急性惡化COPD。注意：具有類固醇依賴性，且在第1次回診前持續至少3個月接受相當於prednisone每日5 mg或每隔一日10 mg治療的受試者可納入試驗，條件為口服類固醇劑量在篩選期間(V1－V4)需維持穩定。
g)下呼吸道感染：受試者患有下呼吸道感染，在第1次回診(篩選)前6週內或篩選期間(第1至第4次回診)，需要抗生素治療。
h)肺功能量計表現：
a.可接受性：受試者無法進行可接受的肺功能量計檢查，即符合ATS/ERS可接受性條件。
b.重複性：受試者在第2次回診的至少一次支氣管擴張劑給藥前評估(60分鐘或30分鐘)以及在第2次回診的支氣管擴張劑給藥後評估中，無法進行技術上可接受的肺功能量計檢查，而取得至少三份可接受的氣流量－容積曲線，其中二份以上符合ATS的FEV1重複性條件。
c.FEV1基準期穩定性：受試者無法符合計劃書規定的再現條件。FEV1基準期穩定性定義為第4次回診時的給藥前60分鐘與30分鐘FEV1評估平均值，在前兩次回診支氣管擴張劑給藥前FEV1評估平均值(於第2次與第3次回診所取得的給藥前FEV1評估平均值)的± 20%內或200 mL內。
i)氧氣：受試者接受長期氧氣治療(LTOT)，或需要每日超過12小時的夜間氧氣治療。注意：不排除視需要時給予的氧氣治療。
j)受試者使用任何非侵入式正壓通氣(NIPPV)呼吸器。注意：本試驗允許因睡眠呼吸中止症候群而使用持續正壓呼吸器(CPAP)或雙正壓呼吸器(BiPAP)的受試者。
k)於第1次回診6週內與篩選期間(第1次至第4次回診)改變吸菸狀態(即：開始或停止吸菸)或開始戒菸計畫。
l)肺部復健：受試者於第1次回診(篩選)前4週內曾參與肺部復健計畫的急性期，或將在試驗期間進入肺部復健計畫的急性期。不排除正在肺部復健計畫維持期的受試者。
m)受試者在第1次回診前7日內或篩選期間(第1次至第4次回診)，曾開始或改變鼻內皮質類固醇、鼻內抗組織胺或合併兩者的劑量療程。
4.心臟疾病
a)受試者在納入12個月內曾患有不穩定的缺血性心臟病、左心室衰竭或有心肌梗塞的記錄。近期有急性冠狀動脈症候群病史或過去3個月內曾接受經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路支架的受試者不可參加試驗。
b)受試者患有鬱血性心臟衰竭(CHF NYHA等級III/IV)
c)臨床上顯著的ECG異常：臨床上顯著的ECG異常定義為(但不限於)下列任何一項：
1.臨床上顯著的傳導異常[例如：左束支阻斷、Wolff-Parkinson-White症候群或證據顯示二級(Mobitz第II型)或三級房室阻斷]。
2.臨床上顯著的心律不整(例如心房纖維顫動伴隨不規則的心室反應、心房撲動、心室型心搏過速)。注意：允許納入以抗凝血劑適當治療且以心速控制策略(即：選擇性β阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、digoxin或燒灼治療)控制至少6個月並在臨床上已穩定至少6個月的心房纖維顫動。此類病患的必須表現於隨機分配前回診伴有心房纖維顫動，且靜態心室速率< 100/min。必須於篩選時由中央統一讀取資料確認心房纖維顫動。
3.篩選時以Fridericia校正因子(QTcF)數值修正後的QT間隔平均值> 450 ms的男性與> 470 ms的女性，或於第1次回診時ECG不適合進行QT測量(例如：定義不佳的T波終止)且於第2次回診前重複檢測時依舊升高者。
4.心室速率<每分鐘45下(bpm)
5.病理性Q波≤ 1年
6.試驗主持人認定為臨床上顯著的ST- T波異常。注意：允許具有非臨床上顯著(依據試驗主持人判定)非特定ST-T波異常的受試者。
7.任何其他經試驗主持人判定臨床上顯著且未於上方列出的ECG異常。
d)臨床上未受控制的高血壓：受試者患有臨床上顯著的未受控制高血壓。
5.神經方面
�P受試者患有癲癇，在第1次回診(篩選)前12個月內需要服用抗痙攣藥物。注意：接受抗痙攣藥物治療12個月以上且未發生癲癇事件的受試者可參與試驗。
�P受試者使用選擇性血清素回收抑制劑(SSRI)或血清素和正腎上腺素再回收抑制劑(SNRI)，且於第1次回診前未使用穩定劑量至少四週，或在篩選期間(第1次至第4次回診)的任何時間點改變劑量，或超過最高建議劑量。
6.腎臟方面
a)受試者患有試驗主持人認定為臨床上顯著的症狀性前列腺肥大。於第1次回診前6個月內接受經尿道前列腺切除術(TURP)或前列腺全切除術的受試者不得參與試驗。
b)受試者患有試驗主持人認定為臨床上顯著的膀胱頸阻塞或尿液滯留。
c)受試者於第1次回診及第2次回診前重複檢測時，使用CKD-EPI (慢性腎臟疾病流行病學協會)公式(Levey 2009)所計算出的肌酸酐廓清率≤ 50 mL/minute。
注意：本試驗允許患有膀胱過動症候群且接受口服抗膽鹼劑治療至少1個月的受試者。
7.內分泌
a)試驗主持人認定患有未受控制甲狀腺功能低下或亢進、低血鉀或交感神經興奮的受試者。
b)試驗主持人認定患有未受控制第I或第II型糖尿病的受試者。
8.肝臟：受試者於第1次回診時與第2次回診前重複檢測時肝功能檢測結果異常，定義為AST、ALT或總膽紅素≥ 1.5倍正常值上限。
9.癌症：患有癌症且未達完全消退至少五年的受試者。注意：患有皮膚鱗狀細胞癌、皮膚基底細胞癌或局限性前列腺癌的受試者可參與試驗，只要試驗主持人認定情況已適當檢查、臨床上獲得控制，且受試者參與試驗不會有安全上的顧慮。
10.青光眼：將會排除診斷患有閉角型青光眼的受試者(不論是否接受治療)。診斷出患有開角型青光眼並以藥物控制眼內壓的受試者可符合參與資格。允許使用核准用以控制眼內壓的所有藥物，包括局部眼用非選擇性β阻斷劑(例如betaxolol、carteolol、levobunolol、metipranolol或timolol)
11.藥物過敏：受試者曾有對於β2致效劑、glycopyrronium或其他蕈鹼類受器抗膽鹼劑或任何MDI成分過敏的病史。
12.物質濫用：試驗主持人認定顯著濫用酒精或藥物的受試者(請參閱排除條件1)。
13.肺功能量計檢查前的藥物：每次試驗回診進行肺功能量計檢查前的6小時期間，在醫療上無法停止使用短效支氣管擴張劑的受試者，將予以排除。
14.禁止的藥物：試驗主持人認定無法在本試驗的篩選期間與治療期間，停用計劃書規定禁用藥物的受試者(請參閱.4節之表1－4)。
15.疫苗：受試者於第1次回診(篩選)前30日內或篩選期間(第1次至第4次回診)曾接受減毒活疫苗。注意：准許使用非活性流感疫苗、肺炎球菌疫苗或任何其他非活性疫苗，但不可於第1次回診(篩選)或第4次回診(隨機分配)前48小時內使用。
16.未遵從性：無法遵從試驗程序的受試者，包括沒有依指示完成日誌(即：第4次回診前最後7日受試者日誌評估完成度< 70%)。
17.與試驗中心的關係：試驗主持人、協同主持人、試驗工作人員、參與試驗主持人的員工或上述人員的直系家屬不得參與本試驗。
18.同意不具有效性：受試者曾有精神疾病、智能不足、缺乏動力、物質濫用(包括藥物與酒精)或其他情況的病史而將限制同意參與試驗的有效性。
19.受試者使用禁止藥物(請參閱表4)。
20.試驗藥物或器材：第1次回診(篩選)前30日內或五個半衰期內曾在另一項臨床試驗中使用試驗藥物或器材，以較長者為準。注意：不需排除參與觀察性試驗(即：無需改變原本用藥或增加介入方式的試驗)的受試者。
21.手部/呼吸協調度：受試者需要使用吸藥輔助艙(spacer)來彌補使用MDI時手部/呼吸協調不佳。注意：試驗期間禁止使用氣霧式噴霧劑來提供COPD藥物。
22.過去參與試驗：受試者曾納入任何Pearl Therapeutics試驗。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
135 人
-
全球人數
1614 人
