血友病

主要 &#8226;依據出血事件發生率，評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療的療效。 次要 &#8226;依據下列項目，評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療的療效： -自發性出血事件的頻率 -關節出血事件的頻率 -&#8805;17歲患者的健康相關生活品質（HRQOL） &#8226;確認開始治療期內的出血事件頻率 &#8226;了解fitusiran的安全性和耐受性 探索性 &#8226;依據下列患者報告結果項目，評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療的作用： -患者對於治療的滿意度 -患者活動 -青少年（&#8805;12至<18歲 ）的HRQOL &#8226;了解fitusiran的藥效學（PD）作用、藥動學（PK）和免疫原性 &#8226;評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療對於依據體重調整繞徑藥物使用量的作用 &#8226;評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療對於關節狀態的作用 &#8226;評估fitusiran相較於依需要以繞徑藥物治療對於患者資源使用的作用

Fitusiran (ALN-AT3SC)

Fitusiran

注射溶液

80

主要
•療效期的年出血率（ABR）

次要
•治療期的ABR
•療效期的年自發性出血率
•療效期的年關節出血率
•治療期的Haem-A-QOL分數變化
•開始治療期內的ABR

探索性
•治療期的下列項目變化：
-藥物治療滿意度問卷調查（TSQM）單元分數
-血友病活動列表（HAL）分數
-兒童HAL（pedHAL）分數
-EuroQOl五面向（EQ-5D）分數
-Haemo-QOL分數
-血友病關節健康分數（HJHS）
•目標關節出血事件的次數
•Fitusiran治療組對於fitusiran之抗藥抗體的發生率和效價
•隨時間的抗凝血酶（AT）活性濃度
•隨時間的凝血酶生成
•Fitusiran血漿濃度
•依據體重調整的繞徑藥物年使用量
•患者資源使用的變化（例如：工作/學校出席率、至醫師/醫院處就診）

安全性
•不良事件的發生率、嚴重程度、嚴重性和相關性

納入條件
每位病患必須符合以下所有納入條件，才可加入本試驗：
1. ≥ 12 歲之男性。
2. 依據下列證據顯示患有抑制性抗體之重度 A 或 B 型血友病：
a. 篩選時中央實驗室檢測或病歷資料顯示第八凝血因子濃度 < 1%或第九凝血因子濃度 ≤ 2%。
b. 在篩選前至少 6 個月內依需要使用繞徑藥物管理出血事件，且必須符合下列其中一項 Nijmegen-改良Bethesda 檢測結果標準：
-篩選時抑制性抗體效價 ≥ 0.6 Bethesda單位/毫升，或
-篩選時抑制性抗體效價 < 0.6 Bethesda單位/毫升，且病歷顯示連續二次效價 ≥ 0.6 Bethesda單位/毫升，或
-篩選時抑制性抗體效價 < 0.6 Bethesda單位/毫升，且病歷顯示連續二次效價
3. 篩選前 6 個月內至少發生 6 次需要接受繞徑藥物治療的出血事件。
4. 願意且能夠遵從試驗要求，同時按當地及國家/地區要求提供書面同意，未滿法定同意年齡的病患應提供書面答應。

排除條件
每位病患均不得符合下列排除條件，方有資格納入試驗：
1. 除 A 或 B 型血友病之外，已知同時患有其他出血性疾病，即：Von Willebrand 氏病、其他凝血因 子缺乏、或血小板疾病。
2. 目前參與免疫耐受性誘導治療 (immune tolerance induction therapy, ITI)
3. 目前以繞徑藥物作為規律給予的預防性治療，以防止自發性出血事件。
4. 依據中央實驗室之檢測結果確認篩選時抗凝血酶 (AT) 活性 < 60%。
5. 患有臨床上顯著之肝臟疾病，或符合任何下列條件：
a. 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) > 1.2
b.丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和/或天冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) > 1.5 x 正常值上限 (upper limit of normal reference range, ULN)；
c. 總膽紅素 > 正常值上限 (ULN)（Gilbert 氏症候群患者 > 1.5 x 正常值上限 [ULN]）；
d. 曾有門脈高壓、食道靜脈曲張、或肝性腦病變病史；
e. 身體檢查顯示患有腹水
6. C 型肝炎病毒抗體陽性，不包括同時符合條件 a. 和 b. 的具 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染病史患者:
a. 納入前至少 12 週完成治癒性治療，且篩選時依據 C 型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 陰性的資料顯示達到持續病毒反應，或者篩選時依據 C 型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 陰性的資料顯示感染自發性痊癒。
b. 依據下列其中一項評估顯示無肝硬化證據：
-NfibroScan < 12.5 千帕（可進行時），或
-FibroTest 分數 < 0.75 且 APRI < 2（若無法進行 FibroScan 時）
7. 患有急性肝炎，即：A 型肝炎、E 型肝炎。
8. 患有急性或慢性 B 型肝炎感染（免疫球蛋白 M - B 型肝炎核心抗體 [IgM anti-HBc antibody] 陽性或 B 型肝炎表面抗原 [Hepatitis B surface antigen, HBsAg] 陽性）。
9. 血小板計數 ≤ 100,000/微升。
10. 篩選時患有急性感染。
11. 已知為人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性且 CD4 細胞數 < 200 個細胞/微升。
12. 估計腎絲球濾過率 ≤ 45 毫升/分鐘/1.73 平方公尺（以腎病飲食的修正公式 [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] 計算）。
13. 同時患有易形成血栓的疾病，定義為由中央實驗室判定為符合任何下列條件（或依據歷史結果，若可取得）：
a. FV Leiden 突變（同基因合子或異基因合子）
b. 蛋白 S 缺乏症
c. 蛋白 C 缺乏症
d. 凝血酶原突變（G20210A；同基因合子或異基因合子）
14. 曾有抗磷脂質症候群病史。
15. 曾有動脈或靜脈血栓栓塞、心房顫動、顯著瓣膜疾病、心肌梗塞、心絞痛、短暫性腦缺血發作，或中風病史。可納入曾發生置入性靜脈導管相關血栓的病患。
16. 過去 2 年內曾有惡性腫瘤，不包括已治癒之皮膚基底或鱗狀細胞癌。
17. 試驗主持人認為有任何情況（例如：醫療上的考量）會使病患不適合在第 1 天接受藥物，或可能干擾試驗遵從性、病患的安全性和/或病患參與完整的試驗治療期間。這包括依據重要檢驗結果異常或病史確認、且與血友病無關之顯著活動性和控制不佳（不穩定）心血管、神經、胃腸道、內分泌、腎臟或精神疾病。
18. 篩選時，預期需要在試驗期間接受手術，或排定於試驗期間進行計畫手術。
19. 篩選前 14 天內曾完成手術程序，或目前正在以其他繞徑藥物輸注進行術後止血。
20. 曾有多重藥物過敏的病史，或者曾有對於寡核苷酸或乙醯半乳糖胺 (GalNAc) 產生過敏反應的病史。
21. 由試驗主持人判定為難以自周邊靜脈收集試驗計畫書要求的血液檢體。
22. 曾有對於皮下 (subcutaneous, SC) 注射耐受不佳的病史。
23. 目前或將會參與另一項排定於本試驗期間進行、且有關非 fitusiran 之試驗性藥物或試驗性器材的臨床試驗；病患必須在給藥（第 1 天）前至少 30 天（或 5 個試驗性藥物半衰期，以較長者為準）停用試驗性藥物或試驗性器材，方可參與本試驗。
24. 目前或曾經參與一項基因療法試驗。
25. 篩選前 12 個月內曾有酒精濫用的記錄。酒精濫用之定義為規律每週攝取超過 14 單位（單位：1 杯葡萄酒[約 125 毫升] = 1 份烈酒（約 1 液體盎司） = 1/2 品脫啤酒 [約 284 毫升]）。