計劃書編號E7080-G000-218
試驗已結束
2017-05-01 - 2021-09-01
Phase II
終止收納4
ICD-10C64
腎臟惡性腫瘤、腎盂除外
A Randomized, Open-label (formerly Double-blind), Phase 2 Trial to Assess Safety and Efficacy of Lenvatinib at Two Different Starting Doses (18 mg vs. 14 mg QD) in Combination with Everolimus (5 mg QD) in Renal Cell Carcinoma Following One Prior VEGF-Targeted Treatment
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/04/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
適應症
腎細胞癌(RCC)
試驗目的
主要目的
評估起始劑量lenvatinib 14 mg合併每天一次(QD) everolimus 5 mg相較於lenvatinib 18 mg合併everolimus 5 mg是否可提供相等的療效，且有更好的安全性。
次要目的
評估無惡化存活率(PFS)。
評估客觀反應率(ORR)。
確認lenvatinib合併everolimus之耐受性和安全性資料。
評估因毒性停止治療的受試者比例。
評估因毒性而治療失敗的發生時間。
評估lenvatinib和everolimus在合併療法期間的藥動學(PK)資料，以及評估PK和藥效學(PD)方面的藥物間交互作用。
評估整體存活率(OS)。
評估疾病和治療對於病患健康相關生活品質(HRQoL)的影響。
評估下一線治療後的無惡化存活率(PFS2)。
探索性目的
依據盲性獨立造影審查的療效評估，探索腫瘤反應參數(ORR24W、ORR、PFS)。
探索本試驗中與療效相關指標有關的血液生物標記。
發展療效和安全性資料之暴露/生物標記/臨床指標模型。
藥品名稱
膠囊
主成份
Lenvatinib
劑型
膠囊
劑量
Capsule
評估指標
主要評估指標
• 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1版 評估之第24週客觀反應率(ORR24W)。ORR24W之定義為，第24週（隨機分配後）之時間點或更早以前，最佳整體反應 (BOR) 為完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的受試者比例。所有反應必須在初次反應評估後至少4週確認，方可視為BOR。
• 隨機分配後24週內（直至第24週）發生耐受不佳第2級或任何≥第3級治療引發不良事件 (TEAE) 的受試者比例。
次要評估指標
• 無惡化存活率 (PFS)：定義為從隨機分配日期到第一次疾病惡化記錄或死亡日期間的時間，以較早發生者為準。PFS 設限規則將在統計分析計畫 (SAP) 中定義，並遵守美國食品藥品管理局的準則。
• 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1版在治療結束時評估之客觀反應率 (ORR)。ORR之定義為，治療結束時最佳整體反應 (BOR) 為完全反應 (CR)或部分反應 (PR) 之受試者比例。所有反應必須在初次反應評估後至少4週確認，方可視為BOR。
• Lenvatinib合併everolimus之整體安全性資料和耐受性。
• 因毒性而停止治療的受試者比例，定義為因治療引發不良事件 (TEAE) 而停止試驗治療的受試者比例。
• 因毒性而治療失敗的發生時間，定義為自隨機分配日期起至受試者因治療引發不良事件 (TEAE) 而停止試驗治療之日期間的時間。
• Lenvatinib和everolimus暴露參數，以及藥動學 (PK) 和藥效學 (PD) 方面的藥物間交互作用。
• 整體存活率 (OS) 的測量方式為自隨機分配日期起直至死亡（任何原因）日期。若無法確認死亡時，會將受試者設限為受試者最後已知存活日期或資料截止日期，以較早發生者為準。
• 健康相關生活品質 (HRQoL) 的評估方式為使用癌症治療功能性評估-腎臟症狀指數－疾病相關症狀量表 (FKSI-DRS)、歐洲癌症研究和治療組織 (EORTC) QLQ-C30和歐洲生活品質 (EuroQol) EQ-5D-3L量表。
• 下一線治療後的無惡化存活率 (PFS2)，定義為自隨機分配起至接受下一線療法後疾病惡化或因任何原因死亡之間的時間，以最早發生者為準。將在統計分析計畫 (SAP) 中定義PFS2的設限規定。
探索性評估指標
• 依據獨立造影審查 (IIR) 評估的腫瘤反應指標 ORR24W、ORR、和 PFS。這些指標的定義將與依據試驗主持人評估的指標相同。
• 血液生物標記和療效相關指標間的關係。
• 為療效和安全性資料發展出暴露/生物標記/臨床指標模型（若可能時，應使用依據機轉之方法）。
• 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1版 評估之第24週客觀反應率(ORR24W)。ORR24W之定義為，第24週（隨機分配後）之時間點或更早以前，最佳整體反應 (BOR) 為完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的受試者比例。所有反應必須在初次反應評估後至少4週確認，方可視為BOR。
• 隨機分配後24週內（直至第24週）發生耐受不佳第2級或任何≥第3級治療引發不良事件 (TEAE) 的受試者比例。
次要評估指標
• 無惡化存活率 (PFS)：定義為從隨機分配日期到第一次疾病惡化記錄或死亡日期間的時間，以較早發生者為準。PFS 設限規則將在統計分析計畫 (SAP) 中定義，並遵守美國食品藥品管理局的準則。
• 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1版在治療結束時評估之客觀反應率 (ORR)。ORR之定義為，治療結束時最佳整體反應 (BOR) 為完全反應 (CR)或部分反應 (PR) 之受試者比例。所有反應必須在初次反應評估後至少4週確認，方可視為BOR。
• Lenvatinib合併everolimus之整體安全性資料和耐受性。
• 因毒性而停止治療的受試者比例，定義為因治療引發不良事件 (TEAE) 而停止試驗治療的受試者比例。
• 因毒性而治療失敗的發生時間，定義為自隨機分配日期起至受試者因治療引發不良事件 (TEAE) 而停止試驗治療之日期間的時間。
• Lenvatinib和everolimus暴露參數，以及藥動學 (PK) 和藥效學 (PD) 方面的藥物間交互作用。
• 整體存活率 (OS) 的測量方式為自隨機分配日期起直至死亡（任何原因）日期。若無法確認死亡時，會將受試者設限為受試者最後已知存活日期或資料截止日期，以較早發生者為準。
• 健康相關生活品質 (HRQoL) 的評估方式為使用癌症治療功能性評估-腎臟症狀指數－疾病相關症狀量表 (FKSI-DRS)、歐洲癌症研究和治療組織 (EORTC) QLQ-C30和歐洲生活品質 (EuroQol) EQ-5D-3L量表。
• 下一線治療後的無惡化存活率 (PFS2)，定義為自隨機分配起至接受下一線療法後疾病惡化或因任何原因死亡之間的時間，以最早發生者為準。將在統計分析計畫 (SAP) 中定義PFS2的設限規定。
探索性評估指標
• 依據獨立造影審查 (IIR) 評估的腫瘤反應指標 ORR24W、ORR、和 PFS。這些指標的定義將與依據試驗主持人評估的指標相同。
• 血液生物標記和療效相關指標間的關係。
• 為療效和安全性資料發展出暴露/生物標記/臨床指標模型（若可能時，應使用依據機轉之方法）。
主要納入條件
納入條件
1. 經組織學或細胞學確認患有以亮細胞為主之腎細胞癌（允許納入以原始組織診斷為 腎細胞癌者）。
2. 資料證據顯示患有晚期腎細胞癌。
3. 曾在為了治療腎細胞癌而接受之血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療（例如但不僅限於 sunitinib、sorafenib、pazopanib、cabozantinib、bevacizumab、axitinib、vatalanib、AV951/tivozanib）期間或之後疾病惡化。允許納入除了曾接受一種血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療外，也曾接受細胞程式死亡蛋白質 1 (PD-1)/ 細胞程式死亡配體 1 (PD-L1) 治療者。
4. 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版，具有至少一處符合下列條件之可測量目標病灶：
• 淋巴結 (LN) 病灶在短軸測量至少有一個面向 ≥ 1.5 公分
• 非淋巴結病灶在最長直徑測量 ≥ 1.0 公分
• 病灶適合以電腦斷層掃描/核磁共振造影 (CT/MRI)重複測量。曾接受體外放射療法 (EBRT) 或局部區域性治療的病灶必須有放射線造影證據顯示依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版之疾病惡化，方可視為目標病灶。
5. 簽署知情同意時年齡 ≥ 18 歲的男性或女性受試者（在台灣參與本試驗的受試者必須年齡 ≥ 20 歲）。
6. 卡氏體能狀態 (Karnofsky Performance Status, KPS) 分數 ≥ 70。
7. 使用或未使用降血壓藥物時，有充分控制的血壓：其定義為篩選時血壓 ≤ 150/90 毫米汞柱，而且在第 1 個週期/第 1 天前的1週內未更換降血壓藥物。
8. 正常腎臟功能的定義為，使用 Cockcroft-Gault 公式計算所得肌氨酸酐廓清率 ≥ 30 毫升／分鐘。
9. 正常骨髓功能定義如下：
• 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1500/立方毫米 (≥ 1.5 x 109/公升)
• 血小板 ≥ 100,000/立方毫米 (≥100 x 109/公升)
• 血紅素 ≥ 9 克/分升。
10. 具備足夠的凝血功能，定義為國際標準化比值 (INR) ≤1.5（除了接受 warfarin 療法的受試者，其隨機分配前之國際標準化比值 (INR) 必須為 ≤3.0）。
11. 正常肝功能定義如下：
• 總膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)，吉伯特氏症候群之未結合型高膽红素血症除外。
• 鹼性磷酸酶 (ALP)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺脢 (AST) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)（若受試者發生肝轉移，該指標需 ≤ 5倍正常值上限 (ULN)）。可納入鹼性磷酸酶 (ALP) 數值超過 3 倍的骨骼轉移受試者。
12. 受試者必須自願同意提供書面知情同意。
13. 受試者必須願意且能夠遵守本試驗計畫書中所有方面的要求。
排除條件
1. 為治療晚期腎細胞癌，曾接受超過一種血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療。
2. 具有中樞神經系統 (CNS) 轉移的受試者不符資格，除非在展開本試驗之治療前已完成局部療法至少 4 週，且已停用治療此適應症的皮質類固醇，或正在接受皮質類固醇之減量療程（定義為 prednisolone ≤10 毫克之等效劑量）。在展開試驗治療前，腦部轉移的任何徵兆（例如：放射學）或症狀必須穩定至少 4 週。
3. 在過去 24 個月中有活動性惡性腫瘤（腎細胞癌、或確定治療過的基底或鱗狀皮膚細胞癌，或原位子宮頸或膀胱癌除外）。
4. 第一劑試驗藥物前 21 天內曾接受任何抗癌治療（不包括放射療法，請參閱排除條件 5）或 30 天內曾接受任何試驗性藥物；受試者如有與之前抗癌治療相關的任何毒性，應已緩解至常用藥物毒性標準 (CTC) 等級 0 或 1。
5. 展開試驗治療前 21 天內曾接受放射療法，但骨骼病灶之緩和性放射療法除外，若於展開試驗治療2 週前完成，則允許此類放射療法。
6. 已知對於試驗藥物（或任何賦型劑）耐受不佳及／或已知對於 rapamycin 類（例如：sirolimus、everolimus、temsirolimus）或任何賦型劑過敏。
7. 尿液分析顯示蛋白尿 > 1+ 的受試者將進行 24 小時尿液收集，以接受蛋白尿量化評估。24 小時尿液蛋白含量 ≥ 1 公克的受試者不具參與試驗資格。
8. 空腹總膽固醇 ˃300 毫克/分升（或 ˃7.75 毫莫耳/公升）及/或空腹三酸甘油脂濃度 ˃2.5 倍正常值上限 (ULN)。附註：這些受試者可在開始接受或調整降血脂藥物後納入試驗。
9. 患有控制不良的糖尿病，定義為空腹血糖 > 1.5 倍正常值上限 (ULN)。附註：這些受試者可在開始接受或調整降血糖藥物後納入試驗。
10. QTc 間隔延長至 > 480 毫秒。
11. 開始治療前，受試者尚未自重大手術引起的任何毒性及/或併發症充分恢復。
12. 胃腸道吸收不良、胃腸道吻合術或可能影響 lenvatinib 或 everolimus 吸收之任何其他情況。
13. 出血或栓塞疾病，或受試者有嚴重出血風險。應考慮腫瘤侵犯/浸潤大血管（例如：頸動脈）的程度，因為 lenvatinib 治療後可能會有因腫瘤縮小/壞死而引起相關嚴重出血的可能風險。
14. 第一劑試驗藥物前 2 週內，曾有臨床上顯著的咳血或腫瘤出血。
15. 接受第一劑試驗藥物前 6 個月內有嚴重心血管損傷；有高於「紐約心臟協會」 (New York Heart Association, NYHA) 第 2 級之充血性心臟衰竭、不穩定性心絞痛、心肌梗塞或中風病史、有與嚴重心血管損傷相關的心律不整，或篩選時多閘門造影 (multigated acquisition, MUGA) 掃描或心臟超音波顯示左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 低於機構正常值範圍。
16. 活動性感染（任何需要全身治療的感染）。
17. 任何試驗主持人認為會妨礙受試者參與臨床試驗的醫療或其他狀況。
18. 篩選或基準期檢查時處於哺乳期或懷孕的女性（記錄顯示 ß 人類絨毛膜性腺激素 (ß-hCG)（或人類絨毛膜性腺激素 (hCG)）檢測結果為陽性，最低靈敏度 25 國際單位/公升或為 ß-hCG [或 hCG] 的等同單位）。若陰性的驗孕篩選結果是在服用第一劑試驗藥物前超過 72 小時取得，基準期時必須進行另一次評估。
19. 具有生育能力*的女性其：
• 不同意在整個試驗期間和停用試驗藥物後最長 8 週內使用一種高度有效避孕法，亦即：
- 完全禁慾（若符合受試者偏好與一般的生活型態）
- 子宮內避孕器 (IUD) 或荷爾蒙釋放系統 (IUS)
- 植入式避孕藥
- 口服避孕劑**（加上額外的屏障法）
或者
• 無已進行輸精管結紮的伴侶且確認為無精子症。
1. 經組織學或細胞學確認患有以亮細胞為主之腎細胞癌（允許納入以原始組織診斷為 腎細胞癌者）。
2. 資料證據顯示患有晚期腎細胞癌。
3. 曾在為了治療腎細胞癌而接受之血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療（例如但不僅限於 sunitinib、sorafenib、pazopanib、cabozantinib、bevacizumab、axitinib、vatalanib、AV951/tivozanib）期間或之後疾病惡化。允許納入除了曾接受一種血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療外，也曾接受細胞程式死亡蛋白質 1 (PD-1)/ 細胞程式死亡配體 1 (PD-L1) 治療者。
4. 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版，具有至少一處符合下列條件之可測量目標病灶：
• 淋巴結 (LN) 病灶在短軸測量至少有一個面向 ≥ 1.5 公分
• 非淋巴結病灶在最長直徑測量 ≥ 1.0 公分
• 病灶適合以電腦斷層掃描/核磁共振造影 (CT/MRI)重複測量。曾接受體外放射療法 (EBRT) 或局部區域性治療的病灶必須有放射線造影證據顯示依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版之疾病惡化，方可視為目標病灶。
5. 簽署知情同意時年齡 ≥ 18 歲的男性或女性受試者（在台灣參與本試驗的受試者必須年齡 ≥ 20 歲）。
6. 卡氏體能狀態 (Karnofsky Performance Status, KPS) 分數 ≥ 70。
7. 使用或未使用降血壓藥物時，有充分控制的血壓：其定義為篩選時血壓 ≤ 150/90 毫米汞柱，而且在第 1 個週期/第 1 天前的1週內未更換降血壓藥物。
8. 正常腎臟功能的定義為，使用 Cockcroft-Gault 公式計算所得肌氨酸酐廓清率 ≥ 30 毫升／分鐘。
9. 正常骨髓功能定義如下：
• 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1500/立方毫米 (≥ 1.5 x 109/公升)
• 血小板 ≥ 100,000/立方毫米 (≥100 x 109/公升)
• 血紅素 ≥ 9 克/分升。
10. 具備足夠的凝血功能，定義為國際標準化比值 (INR) ≤1.5（除了接受 warfarin 療法的受試者，其隨機分配前之國際標準化比值 (INR) 必須為 ≤3.0）。
11. 正常肝功能定義如下：
• 總膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)，吉伯特氏症候群之未結合型高膽红素血症除外。
• 鹼性磷酸酶 (ALP)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺脢 (AST) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)（若受試者發生肝轉移，該指標需 ≤ 5倍正常值上限 (ULN)）。可納入鹼性磷酸酶 (ALP) 數值超過 3 倍的骨骼轉移受試者。
12. 受試者必須自願同意提供書面知情同意。
13. 受試者必須願意且能夠遵守本試驗計畫書中所有方面的要求。
排除條件
1. 為治療晚期腎細胞癌，曾接受超過一種血管內皮生長因子 (VEGF) 標靶治療。
2. 具有中樞神經系統 (CNS) 轉移的受試者不符資格，除非在展開本試驗之治療前已完成局部療法至少 4 週，且已停用治療此適應症的皮質類固醇，或正在接受皮質類固醇之減量療程（定義為 prednisolone ≤10 毫克之等效劑量）。在展開試驗治療前，腦部轉移的任何徵兆（例如：放射學）或症狀必須穩定至少 4 週。
3. 在過去 24 個月中有活動性惡性腫瘤（腎細胞癌、或確定治療過的基底或鱗狀皮膚細胞癌，或原位子宮頸或膀胱癌除外）。
4. 第一劑試驗藥物前 21 天內曾接受任何抗癌治療（不包括放射療法，請參閱排除條件 5）或 30 天內曾接受任何試驗性藥物；受試者如有與之前抗癌治療相關的任何毒性，應已緩解至常用藥物毒性標準 (CTC) 等級 0 或 1。
5. 展開試驗治療前 21 天內曾接受放射療法，但骨骼病灶之緩和性放射療法除外，若於展開試驗治療2 週前完成，則允許此類放射療法。
6. 已知對於試驗藥物（或任何賦型劑）耐受不佳及／或已知對於 rapamycin 類（例如：sirolimus、everolimus、temsirolimus）或任何賦型劑過敏。
7. 尿液分析顯示蛋白尿 > 1+ 的受試者將進行 24 小時尿液收集，以接受蛋白尿量化評估。24 小時尿液蛋白含量 ≥ 1 公克的受試者不具參與試驗資格。
8. 空腹總膽固醇 ˃300 毫克/分升（或 ˃7.75 毫莫耳/公升）及/或空腹三酸甘油脂濃度 ˃2.5 倍正常值上限 (ULN)。附註：這些受試者可在開始接受或調整降血脂藥物後納入試驗。
9. 患有控制不良的糖尿病，定義為空腹血糖 > 1.5 倍正常值上限 (ULN)。附註：這些受試者可在開始接受或調整降血糖藥物後納入試驗。
10. QTc 間隔延長至 > 480 毫秒。
11. 開始治療前，受試者尚未自重大手術引起的任何毒性及/或併發症充分恢復。
12. 胃腸道吸收不良、胃腸道吻合術或可能影響 lenvatinib 或 everolimus 吸收之任何其他情況。
13. 出血或栓塞疾病，或受試者有嚴重出血風險。應考慮腫瘤侵犯/浸潤大血管（例如：頸動脈）的程度，因為 lenvatinib 治療後可能會有因腫瘤縮小/壞死而引起相關嚴重出血的可能風險。
14. 第一劑試驗藥物前 2 週內，曾有臨床上顯著的咳血或腫瘤出血。
15. 接受第一劑試驗藥物前 6 個月內有嚴重心血管損傷；有高於「紐約心臟協會」 (New York Heart Association, NYHA) 第 2 級之充血性心臟衰竭、不穩定性心絞痛、心肌梗塞或中風病史、有與嚴重心血管損傷相關的心律不整，或篩選時多閘門造影 (multigated acquisition, MUGA) 掃描或心臟超音波顯示左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 低於機構正常值範圍。
16. 活動性感染（任何需要全身治療的感染）。
17. 任何試驗主持人認為會妨礙受試者參與臨床試驗的醫療或其他狀況。
18. 篩選或基準期檢查時處於哺乳期或懷孕的女性（記錄顯示 ß 人類絨毛膜性腺激素 (ß-hCG)（或人類絨毛膜性腺激素 (hCG)）檢測結果為陽性，最低靈敏度 25 國際單位/公升或為 ß-hCG [或 hCG] 的等同單位）。若陰性的驗孕篩選結果是在服用第一劑試驗藥物前超過 72 小時取得，基準期時必須進行另一次評估。
19. 具有生育能力*的女性其：
• 不同意在整個試驗期間和停用試驗藥物後最長 8 週內使用一種高度有效避孕法，亦即：
- 完全禁慾（若符合受試者偏好與一般的生活型態）
- 子宮內避孕器 (IUD) 或荷爾蒙釋放系統 (IUS)
- 植入式避孕藥
- 口服避孕劑**（加上額外的屏障法）
或者
• 無已進行輸精管結紮的伴侶且確認為無精子症。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
20 人
-
全球人數
338 人
