計劃書編號D4280C00004
2012-09-01 - 2015-12-31
Phase III
終止收納4
ICD-10N39.0
未明示部位之泌尿道感染症
ICD-9599.0
泌尿道感染
A Phase III, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double Dummy, Parallel Group, Comparative Study to Determine the Efficacy, Safety, and Tolerability of Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI, formerly CAZ104) Versus Doripenem Followed by Appropriate Oral Therapy in the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis, With a Gram Negative Pathogen in Hospitalized Adults
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
AstraZeneca / 香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司 (受託研究機構)
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
對象為罹患複雜性泌尿道感染(Complicated Urinary Tract Infections)
試驗目的
評估ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI，過去又稱為CAZ104)微生物調整後意向治療(microbiological modified intent-to-treat, mMITT)分析族群內，下列共同主要試驗指標相較於doripenem的非劣效性：
‧ 根據第5天回診時病患通報的症狀評估反應，評估泌尿道感染(UTI)特有症狀(不包含腰痛) (排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛)的症狀消退狀況(或恢復病前狀態)，以及腰痛的消退或改善狀況。
‧ 根據治癒檢驗(TOC)回診時病患通報的症狀評估反應，評估各病患(per-patient)的微生物根除以及所有UTI特有症狀(排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛/腰痛)的症狀消退狀況(或恢復病前狀態)。
藥品名稱
Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI，過去又稱為CAZ104)
主成份
Ceftazidime Avibactam
劑型
輸液用濃縮溶液用粉
劑量
2000 mg/ 500 mg
評估指標
主要療效目的將評估CAZ-AVI相較於doripenem對下列共同主要療效結果變數的非劣效性：
- 根據第5天回診時病患通報的症狀評估反應，mMITT分析族群內UTI特有症狀(不包含腰痛) (排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛)消退(或恢復病前狀態)以及腰痛消退或改善的病患比例。
- 根據TOC回診時病患通報的症狀評估反應，mMITT分析族群內各病患的微生物均根除且所有UTI特有症狀(排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛/腰痛)均消退(或恢復病前狀態)的病患比例。
- 根據第5天回診時病患通報的症狀評估反應，mMITT分析族群內UTI特有症狀(不包含腰痛) (排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛)消退(或恢復病前狀態)以及腰痛消退或改善的病患比例。
- 根據TOC回診時病患通報的症狀評估反應，mMITT分析族群內各病患的微生物均根除且所有UTI特有症狀(排尿頻繁/尿急/排尿困難/上恥骨痛/腰痛)均消退(或恢復病前狀態)的病患比例。
主要納入條件
納入條件
欲符合本試驗的納入資格，受試者應符合下列條件：
1. 受試者接受任何試驗相關程序前必須提供已簽名的書面知情同意。若您處於意識混亂或有精神與智能障礙，而無法進行有效溝通和判斷時、得於取得法定代理人或有同意權之人書面同意時方可參與試驗。
2. 受試者必須年滿18歲至90歲。在台灣參與本試驗之受試者年齡必須超過20歲。
3. 受試者於臨床上疑似及/或經細菌學證實罹患複雜性泌尿道感染(cUTI)或急性腎盂腎炎，且經試驗主持人判斷為嚴重程度(受試者須住院接受IV治療)。
4. 女性受試者若符合下列條件可參與本臨床試驗：
(a) 已手術結紮或停經至少1年，或其性伴侶已接受輸精管切除術。
或
(b) 具生育能力，且符合下列所有情況：
‧ 參與試驗前經期至少維持正常3個月，且
‧ 參與試驗前1天內的血清懷孕檢測(血清β-人類絨膜性腺激素[β-hCG])結果為陰性(若使用試驗藥物前無法取得血清β-hCG結果，則受試者可根據陰性尿液懷孕檢測結果進入試驗，但還是必須取得血清β-hCG結果)，且
‧ 必須願意於治療期間以及接受最後一劑IV試驗治療後至少28天內，使用可靠的避孕方法，例如：子宮內裝置(含銅帶線圈)、levonorgestrel子宮內避孕系統(例如：Mirena®)以及medroxyprogesterone針劑(Depo-Provera®)，或禁慾。不可單以口服避孕藥作為避孕方法，因為目前尚無法確認CAZ-AVI對口服避孕藥療效的影響。若已使用另一種可接受的避孕方法(不包括口服避孕藥)，則可同時使用屏障法避孕(例如：含殺精劑的男性保險套或子宮帽)。
5. 受試者出現膿尿，判定方法為進行尿沈渣標準檢驗時，經中段尿液收集法或導管內尿液檢體證實，每高倍視野內含有≥ 10顆白血球細胞(WBCs)或未離心尿液中含有≥ 10顆WBCs/mm3。
6. 受試者的尿液培養結果為陽性：參與試驗後48小時內進行的中段尿液收集或導管內尿液檢體，含有≥ 105 CFU/mL已知可接受IV試驗治療(CAZ-AVI與doripenem)的尿路致病原。
註：若受試者符合所有納入條件，除了納入條件6內的陽性尿液培養結果外，則必須於尿液培養結果可能(根據尿液分析與臨床發現)為陽性的情況下，於結果出爐前加入試驗，如此一來試驗藥物可被視為適當的經驗療法(empiric therapy)。然而，若無法取得培養結果，則受試者進入試驗前必須進行尿液革蘭氏染色(Gram stain)，並證明具有革蘭氏陰性細菌。
7. 證實罹患下列條件定義的急性腎盂腎炎或未伴隨腎盂腎炎的複雜性下UTI：
(a) 急性腎盂腎炎的症狀為腰痛(必須於納入後7天內出現或惡化)或檢查時出現肋脊角觸痛，並伴隨下列至少1種情況：
‧ 進入試驗後12小時內有發燒紀錄，定義為體溫> 38°C (無論是否伴隨寒顫、發冷或發熱等症狀)。
‧ 噁心及/或嘔吐。
(b) 出現符合條件之症狀的複雜性下UTI加上下列至少1項併發因子：
‧ 符合條件的症狀：受試者必須出現下列至少2種症狀，其中至少有1種必須為A組內的症狀。
- A組症狀必須於加入試驗後7天內出現或惡化，其中包括排尿困難、尿急、排尿頻繁以及恥骨上方疼痛。
- B組症狀包括發燒(定義為體溫> 38°C無論是否伴隨寒顫、發冷或發熱等症狀)、噁心及/或嘔吐。
‧ 併發因子：受試者必須具備下列至少1項併發因子：
- 有慢性尿滯留病史紀錄(男性病患)。
- 已預定於IV試驗治療期間以及結束治療(EOT)前，接受藥物或手術治療的阻塞性尿路疾病。
- 泌尿生殖道功能性或結構性異常，包括結構畸形或神經性膀胱功能異常，或排尿後殘留尿量至少100 mL。
- 診斷出cUTI前已接受間歇性膀胱導尿或留置導尿管> 48小時(於篩檢前置入> 24小時的留置導尿管，必須於收集篩檢尿液以進行尿液分析與培養前移除或更換，除非移除或更換導管對病患不安全，或為近期手術或泌尿疾病之禁忌)。
- 進入試驗前7天內曾接受泌尿生殖道程序(例如：膀胱鏡檢查或泌尿生殖道手術)。
排除條件
受試者若符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1. 革蘭氏染色或尿液培養結果(若可取得尿液培養結果)證實具有濃度≥ 105 CFU/mL的革蘭氏陽性微生物。
2. 若可取得尿液培養結果，至少有1種革蘭氏陰性尿路致病原對CAZ-AVI或doripenem具抗藥性。
3. 若可取得尿液培養結果，受試者進入試驗時的尿液培養內可分離出超過2種微生物，無論其菌落數多寡。
4. 若可取得尿液培養結果，病患確認罹患真菌性UTI且菌落數> 103/mL。
5. 受試者於開始接受試驗治療前，已針對本感染疾病使用過任何抗生素。
6. 受試者正在使用預防性抗生素藥物，除非進入試驗時已停止使用預防性抗生素藥物。
7. 除了2治療組內指定使用的藥物外，受試者必須同時接受有效的全身性抗菌藥物治療(即：口服、肌肉內及/或IV)。
8. 受試者的部分泌尿道完全阻塞、出現腎臟周圍或腎內膿瘍、前列腺炎、或有任何根據試驗主持人判斷，可能會影響試驗結果，或導致受試者接受試驗治療會造成額外風險的疾病病史。
9. 受試者有可能會造成其他疾病的UTI症狀(例如：性傳染病、前列腺炎)。
10. 受試者已接受永久性尿路改道(例如：迴腸迴路、皮膚輸尿管造瘻術)或出現膀胱輸尿管逆流。
11. 受試者有過敏反應(例如：過敏性反應)、嚴重過敏，或任何對carbapenem或cephalosporin或其他β-內胺類抗生素產生嚴重反應的病史。
12. 受試者具有下列任何檢驗數據：
(a) 以Cockcroft-Gault公式計算出肌酸酐清除率(CrCl) ≤ 30 mL/min (Cockcroft等人，1976)。
(b) 血比容< 25%或血紅素< 8克/公合(g/dL)。
(c) 絕對嗜中性白血球計數< 500/mm3。
(d) 血小板計數< 50000/mm3。
(e) 膽紅素>正常上限值(ULN) 3.0倍，除非高膽紅素血症的獨立個案為急性感染或已知的吉伯特氏疾病(Gilbert’s disease)直接造成。
(f) 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) >進行檢驗之實驗室所使用的ULN值3.0倍。針對檢驗數據> ULN 3.0倍且< ULN 5.0倍的病患，若此數據與欲治療的傳染性疾病有立即且直接相關性，則該病患符合試驗資格。上述情況必須進行記錄。
(g) 鹼性磷酸酶> 3.0倍ULN。針對檢驗數據> ULN 3.0倍且< ULN 5.0倍的病患，若此數據與欲治療的傳染性疾病有立即且直接相關性，則該病患符合試驗資格。上述情況必須進行記錄。
13. 受試者可能無法存活至完成6至8週的試驗期，或有快速惡化或末期疾病。
14. 受試者可能不會對未伴隨菌血症之cUTI的10天療程產生反應，或對伴隨菌血症之cUTI最多14天的療程產生反應。
15. 受試者同時感染其他可能影響試驗抗生素反應評估結果的疾病。
16. 受試者正在接受血液透析或腹膜透析。
17. 受試者接受過腎臟移植。
18. 受試者有急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化(Child-Pugh B級或C級)、急性肝功能衰竭或急性失代償性慢性肝功能衰竭。
19. 受試者過去或目前有癲癇或癲癇發作疾病病史，不包括兒童時期的熱痙攣。
20. 受試者已懷孕或正在哺乳。篩檢回診時，具生育能力的女性必須進行血清β-hCG懷孕檢測。若使用IP前無法取得血清β-hCG結果，受試者可根據陰性尿液懷孕檢測結果進入試驗，但還是必須取得血清β-hCG結果。若其中一種檢查結果為陽性，則受試者不得參與試驗。由於尿液與血清檢查可能無法於受精後數天內立刻檢查出懷孕，因此應參考相關性史紀錄，例如避孕方法。任何性史紀錄顯示可能處於懷孕初期的病患均不得參與試驗。
21. 受試者裝有任何試驗治療期間不得移除的導尿管或器材，包括留置導尿管、導尿管、腎臟造口瘻管或支架。
22. 出現下列任何現象的免疫功能低下病患：
(a) 人類免疫不全病毒感染，目前伴隨愛滋病(AIDS)－限定症狀(例如：卡波西氏肉瘤、肺囊蟲肺炎)或進入試驗時CD4加上T-淋巴細胞計數< 200/mm3。
(b) 隨機分配前6週內，有需要接受化療介入的轉移性或血液性惡性疾病。
(c) 免疫抑制治療，包括維持性皮質類固醇治療(> 40 mg/天的同等劑量prednisolone)。
23. 受試者加入試驗時或試驗進行期間，正在參與任何其他需服用試驗性藥物的臨床試驗，或於加入試驗前30天內曾接受過試驗性藥物治療。
24. 根據試驗主持人判斷，受試者正處於或有可能會影響試驗參與之最佳條件的狀況。
25. 受試者可能不會遵守計劃書規定，例如：不配合的態度、無法回來進行追蹤回診，以及可能無法完成試驗。
26. 受試者過去曾接受過CAZ-AVI治療。
欲符合本試驗的納入資格，受試者應符合下列條件：
1. 受試者接受任何試驗相關程序前必須提供已簽名的書面知情同意。若您處於意識混亂或有精神與智能障礙，而無法進行有效溝通和判斷時、得於取得法定代理人或有同意權之人書面同意時方可參與試驗。
2. 受試者必須年滿18歲至90歲。在台灣參與本試驗之受試者年齡必須超過20歲。
3. 受試者於臨床上疑似及/或經細菌學證實罹患複雜性泌尿道感染(cUTI)或急性腎盂腎炎，且經試驗主持人判斷為嚴重程度(受試者須住院接受IV治療)。
4. 女性受試者若符合下列條件可參與本臨床試驗：
(a) 已手術結紮或停經至少1年，或其性伴侶已接受輸精管切除術。
或
(b) 具生育能力，且符合下列所有情況：
‧ 參與試驗前經期至少維持正常3個月，且
‧ 參與試驗前1天內的血清懷孕檢測(血清β-人類絨膜性腺激素[β-hCG])結果為陰性(若使用試驗藥物前無法取得血清β-hCG結果，則受試者可根據陰性尿液懷孕檢測結果進入試驗，但還是必須取得血清β-hCG結果)，且
‧ 必須願意於治療期間以及接受最後一劑IV試驗治療後至少28天內，使用可靠的避孕方法，例如：子宮內裝置(含銅帶線圈)、levonorgestrel子宮內避孕系統(例如：Mirena®)以及medroxyprogesterone針劑(Depo-Provera®)，或禁慾。不可單以口服避孕藥作為避孕方法，因為目前尚無法確認CAZ-AVI對口服避孕藥療效的影響。若已使用另一種可接受的避孕方法(不包括口服避孕藥)，則可同時使用屏障法避孕(例如：含殺精劑的男性保險套或子宮帽)。
5. 受試者出現膿尿，判定方法為進行尿沈渣標準檢驗時，經中段尿液收集法或導管內尿液檢體證實，每高倍視野內含有≥ 10顆白血球細胞(WBCs)或未離心尿液中含有≥ 10顆WBCs/mm3。
6. 受試者的尿液培養結果為陽性：參與試驗後48小時內進行的中段尿液收集或導管內尿液檢體，含有≥ 105 CFU/mL已知可接受IV試驗治療(CAZ-AVI與doripenem)的尿路致病原。
註：若受試者符合所有納入條件，除了納入條件6內的陽性尿液培養結果外，則必須於尿液培養結果可能(根據尿液分析與臨床發現)為陽性的情況下，於結果出爐前加入試驗，如此一來試驗藥物可被視為適當的經驗療法(empiric therapy)。然而，若無法取得培養結果，則受試者進入試驗前必須進行尿液革蘭氏染色(Gram stain)，並證明具有革蘭氏陰性細菌。
7. 證實罹患下列條件定義的急性腎盂腎炎或未伴隨腎盂腎炎的複雜性下UTI：
(a) 急性腎盂腎炎的症狀為腰痛(必須於納入後7天內出現或惡化)或檢查時出現肋脊角觸痛，並伴隨下列至少1種情況：
‧ 進入試驗後12小時內有發燒紀錄，定義為體溫> 38°C (無論是否伴隨寒顫、發冷或發熱等症狀)。
‧ 噁心及/或嘔吐。
(b) 出現符合條件之症狀的複雜性下UTI加上下列至少1項併發因子：
‧ 符合條件的症狀：受試者必須出現下列至少2種症狀，其中至少有1種必須為A組內的症狀。
- A組症狀必須於加入試驗後7天內出現或惡化，其中包括排尿困難、尿急、排尿頻繁以及恥骨上方疼痛。
- B組症狀包括發燒(定義為體溫> 38°C無論是否伴隨寒顫、發冷或發熱等症狀)、噁心及/或嘔吐。
‧ 併發因子：受試者必須具備下列至少1項併發因子：
- 有慢性尿滯留病史紀錄(男性病患)。
- 已預定於IV試驗治療期間以及結束治療(EOT)前，接受藥物或手術治療的阻塞性尿路疾病。
- 泌尿生殖道功能性或結構性異常，包括結構畸形或神經性膀胱功能異常，或排尿後殘留尿量至少100 mL。
- 診斷出cUTI前已接受間歇性膀胱導尿或留置導尿管> 48小時(於篩檢前置入> 24小時的留置導尿管，必須於收集篩檢尿液以進行尿液分析與培養前移除或更換，除非移除或更換導管對病患不安全，或為近期手術或泌尿疾病之禁忌)。
- 進入試驗前7天內曾接受泌尿生殖道程序(例如：膀胱鏡檢查或泌尿生殖道手術)。
排除條件
受試者若符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1. 革蘭氏染色或尿液培養結果(若可取得尿液培養結果)證實具有濃度≥ 105 CFU/mL的革蘭氏陽性微生物。
2. 若可取得尿液培養結果，至少有1種革蘭氏陰性尿路致病原對CAZ-AVI或doripenem具抗藥性。
3. 若可取得尿液培養結果，受試者進入試驗時的尿液培養內可分離出超過2種微生物，無論其菌落數多寡。
4. 若可取得尿液培養結果，病患確認罹患真菌性UTI且菌落數> 103/mL。
5. 受試者於開始接受試驗治療前，已針對本感染疾病使用過任何抗生素。
6. 受試者正在使用預防性抗生素藥物，除非進入試驗時已停止使用預防性抗生素藥物。
7. 除了2治療組內指定使用的藥物外，受試者必須同時接受有效的全身性抗菌藥物治療(即：口服、肌肉內及/或IV)。
8. 受試者的部分泌尿道完全阻塞、出現腎臟周圍或腎內膿瘍、前列腺炎、或有任何根據試驗主持人判斷，可能會影響試驗結果，或導致受試者接受試驗治療會造成額外風險的疾病病史。
9. 受試者有可能會造成其他疾病的UTI症狀(例如：性傳染病、前列腺炎)。
10. 受試者已接受永久性尿路改道(例如：迴腸迴路、皮膚輸尿管造瘻術)或出現膀胱輸尿管逆流。
11. 受試者有過敏反應(例如：過敏性反應)、嚴重過敏，或任何對carbapenem或cephalosporin或其他β-內胺類抗生素產生嚴重反應的病史。
12. 受試者具有下列任何檢驗數據：
(a) 以Cockcroft-Gault公式計算出肌酸酐清除率(CrCl) ≤ 30 mL/min (Cockcroft等人，1976)。
(b) 血比容< 25%或血紅素< 8克/公合(g/dL)。
(c) 絕對嗜中性白血球計數< 500/mm3。
(d) 血小板計數< 50000/mm3。
(e) 膽紅素>正常上限值(ULN) 3.0倍，除非高膽紅素血症的獨立個案為急性感染或已知的吉伯特氏疾病(Gilbert’s disease)直接造成。
(f) 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) >進行檢驗之實驗室所使用的ULN值3.0倍。針對檢驗數據> ULN 3.0倍且< ULN 5.0倍的病患，若此數據與欲治療的傳染性疾病有立即且直接相關性，則該病患符合試驗資格。上述情況必須進行記錄。
(g) 鹼性磷酸酶> 3.0倍ULN。針對檢驗數據> ULN 3.0倍且< ULN 5.0倍的病患，若此數據與欲治療的傳染性疾病有立即且直接相關性，則該病患符合試驗資格。上述情況必須進行記錄。
13. 受試者可能無法存活至完成6至8週的試驗期，或有快速惡化或末期疾病。
14. 受試者可能不會對未伴隨菌血症之cUTI的10天療程產生反應，或對伴隨菌血症之cUTI最多14天的療程產生反應。
15. 受試者同時感染其他可能影響試驗抗生素反應評估結果的疾病。
16. 受試者正在接受血液透析或腹膜透析。
17. 受試者接受過腎臟移植。
18. 受試者有急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化(Child-Pugh B級或C級)、急性肝功能衰竭或急性失代償性慢性肝功能衰竭。
19. 受試者過去或目前有癲癇或癲癇發作疾病病史，不包括兒童時期的熱痙攣。
20. 受試者已懷孕或正在哺乳。篩檢回診時，具生育能力的女性必須進行血清β-hCG懷孕檢測。若使用IP前無法取得血清β-hCG結果，受試者可根據陰性尿液懷孕檢測結果進入試驗，但還是必須取得血清β-hCG結果。若其中一種檢查結果為陽性，則受試者不得參與試驗。由於尿液與血清檢查可能無法於受精後數天內立刻檢查出懷孕，因此應參考相關性史紀錄，例如避孕方法。任何性史紀錄顯示可能處於懷孕初期的病患均不得參與試驗。
21. 受試者裝有任何試驗治療期間不得移除的導尿管或器材，包括留置導尿管、導尿管、腎臟造口瘻管或支架。
22. 出現下列任何現象的免疫功能低下病患：
(a) 人類免疫不全病毒感染，目前伴隨愛滋病(AIDS)－限定症狀(例如：卡波西氏肉瘤、肺囊蟲肺炎)或進入試驗時CD4加上T-淋巴細胞計數< 200/mm3。
(b) 隨機分配前6週內，有需要接受化療介入的轉移性或血液性惡性疾病。
(c) 免疫抑制治療，包括維持性皮質類固醇治療(> 40 mg/天的同等劑量prednisolone)。
23. 受試者加入試驗時或試驗進行期間，正在參與任何其他需服用試驗性藥物的臨床試驗，或於加入試驗前30天內曾接受過試驗性藥物治療。
24. 根據試驗主持人判斷，受試者正處於或有可能會影響試驗參與之最佳條件的狀況。
25. 受試者可能不會遵守計劃書規定，例如：不配合的態度、無法回來進行追蹤回診，以及可能無法完成試驗。
26. 受試者過去曾接受過CAZ-AVI治療。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
23 人
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全球人數
963 人
