計劃書編號CA209-040
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT01658878
試驗已結束
2015-05-01 - 2020-04-30
Phase I/II
終止收納3
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22
肝及肝內膽管惡性腫瘤
一項第1/2期、劑量調升、開放性、非對照、針對伴隨或未伴隨慢性病毒性肝炎的晚期肝細胞癌受試者使用Nivolumab或Nivolumab合併Ipilimumab試驗；以及一項隨機分配、開放性、針對未曾接受全身性療法的晚期肝細胞癌受試者使用Nivolumab相較於Sorafenib的試驗
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試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
9 終止收納
Audit
CRO
實際收案人數
14 終止收納
Audit
CRO
適應症
晚期肝細胞癌
試驗目的
主要目標：
建立晚期 HCC 受試者每 14 日接受一次 nivolumab 的安全性、耐受性、劑量限制毒性(DLT)與最大
耐受劑量(MTD)
次要目標：
以 RECIST 1.1 說明 nivolumab 使用於晚期 HCC 受試者的初步抗腫瘤活性
描述 nivolumab 使用於晚期 HCC 受試者的藥動學(PK)特徵
探討 nivolumab 使用於晚期 HCC 受試者的免疫原性
藥品名稱
注射劑
主成份
Nivolumab
劑型
270
劑量
100mg/10ml
評估指標
劑量調升期：將包括一個開放性、增加劑量、多重劑量、序列性3群組的第I期試驗。將在3個不同劑量調升群組中，評估HCC發展潛在風險因子不同的受試者；未感染活動性肝炎病毒的HCC受試者(未感染HCC)、因感染慢性C型肝炎病毒而患有HCC的受試者(HCC-HCV)與因感染慢性B型肝炎病毒而患有HCC的受試者(HCC-HBV)。考量感染病毒的受試者可能有較嚴重的毒性資料，因此，將在每組中獨立調升劑量。預期感染HBV受試者的風險最高，因為幾乎可在所有肝細胞中發現病毒DNA序列，即使是依據標準方法測定為完全清除病毒的受試者。阻斷PD-1可能會刺激抗原特定T細胞做出反應，引起肝臟毒性。試驗將開放給非病毒性HCC與HCC-HCV受試者在平行劑量群組中同時接受治療。HCC-HBV組的初次劑量將低於其他2個組別。
擴展期：將於3 mg/kg劑量等級增加治療約100名未感染HCC受試者，主要是依據本群組10 mg/kg劑量等級已建立的安全性、觀察到初步的抗腫瘤活性，以及對CA209040的受試者子群的初步PK分析結果顯示曝藥量在其他腫瘤類型受試者的預期範圍內。為了進一步描述nivolumab使用於肝炎病毒組的安全性與活性，HCV與HBV感染組將分別有約50名受試者接受3 mg/kg劑量等級。將採用與未感染HCC群組擴展時相同的選定劑量與時程表。病毒組將不再增加劑量至10 mg/kg。
1L Nivolumab相較於Sorafenib組將由大約130位未曾接受過全身性療法的晚期HCC受試者所組成(未曾感染、感染HCV或感染HBV)，受試者將以1：1的比例隨機分配接受IV 240 mg固定劑量的開放標幟nivolumab，每2週一次(A組)或口服400 mg的sorafenib，每天2次(B組)，直到出現無法接受的毒性、或RECIST 1.1版的疾病惡化情形、或因任何其他理由中止試驗為止。將納入未感染、感染HCV或感染HBV的受試者。受試者將依照病毒狀態(HCV或非HCV [感染或未感染HBV])和是否侵犯大血管(MVI)或肝外擴散(EHS)來分層。感染HCV後已緩解的受試者將分層至HCV組。
Nivolumab加上Ipilimumab併用組將由最多120名受試者組成。針對罹患晚期HCC且接受過sorafenib治療的未感染、感染HCV或感染HBV的受試者，將以1：1：1的比例隨機分配到三組不同劑量的組別中：
• A組1 mg/kg的nivolumab + 3 mg/kg的ipilimumab，每3週一次x 4次，接著IV 240 mg固定劑量的nivolumab，每2週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)
• B組3 mg/kg的nivolumab + 1 mg/kg的ipilimumab，每3週一次x 4次，接著IV 240 mg固定劑量的nivolumab，每2週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)
• C組3 mg/kg的nivolumab，每2週一次+ 1 mg/kg的ipilimumab，每6週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)。
3組劑量組都將採用2階段的設計。每個劑量組將有12名受試者在第13週接受安全性與耐受性的評估(或如果中止試驗時，於第13週前執行)。每組劑量組將以中止條件(nivolumab為4.1.18節，ipilimumab為4.2節)中說明的條件為基礎，獨立執行安全性評估(3.1.1.2節)。直到第13週進行安全性評估為止，都不再額外納入受試者。第1階段完成後，每組劑量組隨後可視安全性評估的結果，於第2階段納入28名受試者。
將使用實質腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)評估腫瘤反應。目前認為nivolumab與其他同類藥物可能會在疾病惡化後出現延遲反應。在這些情況下，只要受試者未出現臨床上的惡化，便可繼續接受治療。將依據RECIST 1.1繼續評估這些受試者。
擴展期：將於3 mg/kg劑量等級增加治療約100名未感染HCC受試者，主要是依據本群組10 mg/kg劑量等級已建立的安全性、觀察到初步的抗腫瘤活性，以及對CA209040的受試者子群的初步PK分析結果顯示曝藥量在其他腫瘤類型受試者的預期範圍內。為了進一步描述nivolumab使用於肝炎病毒組的安全性與活性，HCV與HBV感染組將分別有約50名受試者接受3 mg/kg劑量等級。將採用與未感染HCC群組擴展時相同的選定劑量與時程表。病毒組將不再增加劑量至10 mg/kg。
1L Nivolumab相較於Sorafenib組將由大約130位未曾接受過全身性療法的晚期HCC受試者所組成(未曾感染、感染HCV或感染HBV)，受試者將以1：1的比例隨機分配接受IV 240 mg固定劑量的開放標幟nivolumab，每2週一次(A組)或口服400 mg的sorafenib，每天2次(B組)，直到出現無法接受的毒性、或RECIST 1.1版的疾病惡化情形、或因任何其他理由中止試驗為止。將納入未感染、感染HCV或感染HBV的受試者。受試者將依照病毒狀態(HCV或非HCV [感染或未感染HBV])和是否侵犯大血管(MVI)或肝外擴散(EHS)來分層。感染HCV後已緩解的受試者將分層至HCV組。
Nivolumab加上Ipilimumab併用組將由最多120名受試者組成。針對罹患晚期HCC且接受過sorafenib治療的未感染、感染HCV或感染HBV的受試者，將以1：1：1的比例隨機分配到三組不同劑量的組別中：
• A組1 mg/kg的nivolumab + 3 mg/kg的ipilimumab，每3週一次x 4次，接著IV 240 mg固定劑量的nivolumab，每2週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)
• B組3 mg/kg的nivolumab + 1 mg/kg的ipilimumab，每3週一次x 4次，接著IV 240 mg固定劑量的nivolumab，每2週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)
• C組3 mg/kg的nivolumab，每2週一次+ 1 mg/kg的ipilimumab，每6週一次，直到出現毒性或疾病惡化為止(n = 40)。
3組劑量組都將採用2階段的設計。每個劑量組將有12名受試者在第13週接受安全性與耐受性的評估(或如果中止試驗時，於第13週前執行)。每組劑量組將以中止條件(nivolumab為4.1.18節，ipilimumab為4.2節)中說明的條件為基礎，獨立執行安全性評估(3.1.1.2節)。直到第13週進行安全性評估為止，都不再額外納入受試者。第1階段完成後，每組劑量組隨後可視安全性評估的結果，於第2階段納入28名受試者。
將使用實質腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)評估腫瘤反應。目前認為nivolumab與其他同類藥物可能會在疾病惡化後出現延遲反應。在這些情況下，只要受試者未出現臨床上的惡化，便可繼續接受治療。將依據RECIST 1.1繼續評估這些受試者。
主要納入條件
主要納入條件
•無法接受治癒性手術或局部治療方式的晚期肝細胞癌受試者。
•經組織學確認的肝細胞癌。可將由放射線影像診斷的受試者納入試驗的篩選期，不過必須於開始試驗治療前取得組織學的確認。
•受試者的Child-Pugh分數為6分或以下，即：Child-Pugh A。
•美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0至1。
•能夠遵循治療、收集PK與免疫監測檢體(有需要時)以及需要的試驗追蹤。
•18歲或以上之男性及女性。
•無法接受治癒性手術或局部治療方式的晚期肝細胞癌受試者。
•經組織學確認的肝細胞癌。可將由放射線影像診斷的受試者納入試驗的篩選期，不過必須於開始試驗治療前取得組織學的確認。
•受試者的Child-Pugh分數為6分或以下，即：Child-Pugh A。
•美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0至1。
•能夠遵循治療、收集PK與免疫監測檢體(有需要時)以及需要的試驗追蹤。
•18歲或以上之男性及女性。
主要排除條件
主要排除條件
•排除疑似腦部轉移的受試者，除非腦部MRI/CT顯示轉移陰性。
•曾經或目前患有身體檢查測量出的臨床顯著腹水，而需要活性穿刺加以控制。
•同時患有B型與C型肝炎的活動性共同感染。
•B型肝炎受試者感染D型肝炎。
•排除患有並存第二惡性腫瘤的受試者(經適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、原位性子宮頸癌、局部前列腺癌或原位性乳癌除外)，除非至少在進入試驗前3年已完全緩解，且在試驗期間內不需或預期不需使用額外的治療。
•患有任何活動性自體免疫疾病或已知或疑似患有自體免疫疾病的受試者，不包括患有白斑、已緩解兒童氣喘/異位性皮膚炎，或曾患有葛瑞夫茲病的甲狀腺功能正常病患。
•曾對於其他單株抗體產生嚴重過敏反應。
•具有生育能力的女性不願意或無法於整個試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後至少23週內，使用可接受之避孕方式來降低懷孕風險。
•已經懷孕或哺乳中之婦女。
•收案時或在投予試驗藥物前，懷孕檢測出現陽性反應之婦女。
•有性行為之男性，如果其伴侶為具有生育能力的女性，到使用最後一劑試驗藥物後至少31週未使用有效節育方法。
•排除疑似腦部轉移的受試者，除非腦部MRI/CT顯示轉移陰性。
•曾經或目前患有身體檢查測量出的臨床顯著腹水，而需要活性穿刺加以控制。
•同時患有B型與C型肝炎的活動性共同感染。
•B型肝炎受試者感染D型肝炎。
•排除患有並存第二惡性腫瘤的受試者(經適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、原位性子宮頸癌、局部前列腺癌或原位性乳癌除外)，除非至少在進入試驗前3年已完全緩解，且在試驗期間內不需或預期不需使用額外的治療。
•患有任何活動性自體免疫疾病或已知或疑似患有自體免疫疾病的受試者，不包括患有白斑、已緩解兒童氣喘/異位性皮膚炎，或曾患有葛瑞夫茲病的甲狀腺功能正常病患。
•曾對於其他單株抗體產生嚴重過敏反應。
•具有生育能力的女性不願意或無法於整個試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後至少23週內，使用可接受之避孕方式來降低懷孕風險。
•已經懷孕或哺乳中之婦女。
•收案時或在投予試驗藥物前，懷孕檢測出現陽性反應之婦女。
•有性行為之男性，如果其伴侶為具有生育能力的女性，到使用最後一劑試驗藥物後至少31週未使用有效節育方法。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
30 人
-
全球人數
290 人
