計劃書編號XL184-308
2013-11-01 - 2016-12-31
Phase III
終止收納3
A Phase 3, Randomized, Controlled Study of Cabozantinib (XL184) vs Everolimus in Subjects with Metastatic Renal Cell Carcinoma that has Progressed after Prior VEGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Exelixis, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
有診斷為亮細胞型腎細胞癌的病患
試驗目的
本試驗的目的是從無惡化存活率 (PFS) 和整體存活率 (OS) 兩方面評估 Cabozantinib 與 Everolimus 相比，用於在先前接受 VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑療法後疾病惡化的末期腎細胞癌受試者的效果。
主要療效終點
獨立放射學委員會 (IRC) 依 RECIST 1.1 版判斷的無惡化存活率
次要療效終點
•整體存活率
•IRC 依 RECIST 1.1 版判斷的客觀反應率 (ORR)
其他終點
•放射學反應持續時間
•安全性與耐受性
•Cabozantinib 的藥動學 (PK) 特性
•依癌症療法功能性評估-腎臟癌症狀索引表 (FKSI-19) 評定的腎臟癌相關症狀變化
•依歐洲生活品質健康狀況問卷工具 (EQ-5D-5L) 評定的行動力、生活自理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/憂鬱，以及整體健康狀況變化
•隨機分配後出現骨骼相關事件 (SRE) 的受試者比例
•基期之血漿生物標記、血清骨骼標記和循環腫瘤細胞 (CTC) 及其變化，與治療和/或臨床結果的關係
•健康照護資源利用
藥品名稱
Cabozantinib (XL184)
主成份
Cabozantinib
劑型
錠劑
劑量
60 mg/tablet, 20 mg/tablet
評估指標
療效評估
受試者將依 RECIST 1.1 版接受放射學反應及惡化監控。為了判斷主要終點無惡化存活率，將會由 IRC 進行放射學評估。將會於定期就診時及治療後追蹤就診後每 8 週評估次要終點整體存活率。會持續追蹤到受試者死亡或贊助商決定不再收集這些資料為止。
主要療效終點
獨立放射學委員會 (IRC) 依 RECIST 1.1 版判斷的無惡化存活率
次要療效終點
•整體存活率
•IRC 依 RECIST 1.1 版判斷的客觀反應率 (ORR)
其他終點
•放射學反應持續時間
•安全性與耐受性
•Cabozantinib 的藥動學 (PK) 特性
•依癌症療法功能性評估-腎臟癌症狀索引表 (FKSI-19) 評定的腎臟癌相關症狀變化
•依歐洲生活品質健康狀況問卷工具 (EQ-5D-5L) 評定的行動力、生活自理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/憂鬱，以及整體健康狀況變化
•隨機分配後出現骨骼相關事件 (SRE) 的受試者比例
•基期之血漿生物標記、血清骨骼標記和循環腫瘤細胞 (CTC) 及其變化，與治療和/或臨床結果的關係
•健康照護資源利用
受試者將依 RECIST 1.1 版接受放射學反應及惡化監控。為了判斷主要終點無惡化存活率，將會由 IRC 進行放射學評估。將會於定期就診時及治療後追蹤就診後每 8 週評估次要終點整體存活率。會持續追蹤到受試者死亡或贊助商決定不再收集這些資料為止。
主要療效終點
獨立放射學委員會 (IRC) 依 RECIST 1.1 版判斷的無惡化存活率
次要療效終點
•整體存活率
•IRC 依 RECIST 1.1 版判斷的客觀反應率 (ORR)
其他終點
•放射學反應持續時間
•安全性與耐受性
•Cabozantinib 的藥動學 (PK) 特性
•依癌症療法功能性評估-腎臟癌症狀索引表 (FKSI-19) 評定的腎臟癌相關症狀變化
•依歐洲生活品質健康狀況問卷工具 (EQ-5D-5L) 評定的行動力、生活自理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/憂鬱，以及整體健康狀況變化
•隨機分配後出現骨骼相關事件 (SRE) 的受試者比例
•基期之血漿生物標記、血清骨骼標記和循環腫瘤細胞 (CTC) 及其變化，與治療和/或臨床結果的關係
•健康照護資源利用
主要納入條件
納入條件
病患應符合以下條件才可納入試驗：
1. 有亮細胞型腎細胞癌診斷的病史或細胞病理記錄
2. 試驗主持人依 RECIST 1.1 判斷為可測量疾病
3. 必須接受至少一次 VEGFR 標靶 TKI（例如 Sorafenib、Sunitinib、Axitinib、Pazopanib 或 Tivozanib）
可允許之前曾接受包括細胞激素在內的其他抗癌治療（例如介白素-2、干擾素-α）、單株抗體（例如 bevacizumab、抗-PD-1）和細胞毒性化學治療（排除條件第 1 項除外）。
4. 最近一次接受的 VEGFR 標靶 TKI 必須符合以下條件：
a. 在治療期間或接受治療至少 4 週後必須出現放射學惡化證據，且放射學惡化證據是在最後一劑藥物後 6 個月內出現。
放射學惡化證據的定義是依試驗主持人評估認為現有腫瘤病灶疑似惡化，或發展出新的腫瘤病灶。
b. 最後一劑藥物必須在隨機分配日期前 6 個月內服用。
5. 從任何先前治療相關的毒性恢復至基期值或 ≤ CTCAE 4.0 版第 1 級 (Grade 1)，除非不良事件不具臨床顯著性和/或採用支持性療法可維持穩定。
6. 簽署受試者同意書當日已年滿十八歲（在台灣參與此試驗的受試者必須年滿 20 歲）
7. Karnofsky 氏體能表現狀態 (KPS) 分數 ≥ 70%。
8. 隨機分配前 10 天內符合以下所有的化驗室標準，表示器官和骨髓能發揮適當功能：
a. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L)。
b. 血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L)。
c. 血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。
d. 丙氨酸氨基轉氨酶 (ALT ) 和天門冬氨酸轉氨酶 (AST) < 3.0 正常值上限。
e. 總膽紅素 ≤ 1.5 正常值上限。患有吉伯特氏病(Gilbert’s disease)的受試者 ≤ 3 mg /dL (≤ 51.3 µmol/L)。
f. 空腹血清三酸甘油脂 ≤ 2.5 正常值上限，且總膽固醇 ≤ 300 mg /dL (≤ 7.75 mmol/L)。允許使用降脂藥物。
g. HbA1c ≤ 8%。
h. 血清肌肝酸 ≤ 2.0 正常值上限或經計算的肌肝酸清除速率 ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec)（使用 Cockroft-Gault 方程式）。
i. 尿蛋白與肌肝酸比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) 肌肝酸或 24 小時尿蛋白 < 1 g。
9. 能夠理解且遵守試驗計畫書要求，且必須已經簽署受試者同意書。
10. 有性行為且有生育能力的受試者及其伴侶，必須同意在試驗期間及使用最後一劑試驗治療藥物後 4 個月使用醫學上可接受的避孕方法（例如屏障法，包括男性保險套、女性保險套或避孕膜配合殺精劑）。
11. 可能懷孕的女性受試者在篩選時不得為懷孕狀態。可能懷孕女性的定義為尚未進入更年期且有懷孕能力的女性（即過去 12 個月內證實有月經的女性，但先前已接受子宮切除術者除外）。但是，已停經 12 個月以上的女性若其停經可能是因為先前接受化療、抗雌激素藥物、體重過輕、卵巢表現抑制或其他理由所致，仍被視為有可能懷孕。
排除條件
若符合以下任何排除條件，病患不應納入試驗：
1. 先前接受 Everolimus 或其他特定或選擇 TORC1/PI3K/AKT 抑制劑（例如 Temsirolimus）或 Cabozantinib的治療。
2. 隨機分配前 2 週內曾接受任何類型的小分子激酶抑制劑（包括試驗性酪胺酸激酶抑制劑）。
3. 隨機分配前 4 週內曾接受任何類型的抗癌抗體（包括試驗性抗體）。
4. 隨機分配前2 週內曾因為骨轉移接受放射線治療，隨機分配前4 週內接受任何其他體外放射治療。隨機分配前 6 週內曾接受全身性放射性核種治療。如果因先前的放射療法而出現具臨床相關性的進行中併發症，受試者不符合資格。
5. 已知癌症腦轉移或顱內硬膜外疾病，除非以放射療法和/或手術（包括放射手術）妥善治療，且在隨機分配前呈穩定狀態至少 3 個月。合格受試者在隨機分配時必須無神經學症狀且未接受皮質類固醇治療。
6. 以治療劑量的口服抗凝劑（例如 Warfarin、直接凝血酶和第十凝血因子(Factor Xa)抑制劑）或血小板抑制劑（例如 Clopidogrel）配合抗凝血劑。
注意：允許使用低劑量的阿斯匹靈保護心臟（依當地適用規定）、低劑量 Warfarin（< 1 毫克/天）及低劑量、低分子量肝素 (LMWH)。無腦轉移放射學證據的受試者在隨機分配前若使用 LMWH 穩定劑量至少 12 週，且並未因血栓事件或抗凝治療出現併發症者，可允許以治療劑量的 LMWH 配合抗凝血劑。
7. 皮質類固醇或其他免疫抑制藥物的慢性治療（若因腎細胞癌以外的疾病給予每日相等劑量≤ 10 mg prednisone的吸入式或局部皮質類固醇除外）。出現腦轉移且需要全身性皮質類固醇治療的受試者不符合資格。
8. 受試者出現無法控制、重大的併發疾病或新疾病，其包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病：
i. 症狀性鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整 。
ii. 無法控制的高血壓，定義為接受適當的降血壓治療後，收縮壓仍持續 > 150 mmHg 或舒張壓仍持續 > 100 mmHg。
iii. 隨機分配前 6 個月內出現中風（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血性事件或血栓事件（例如深部靜脈栓塞、肺栓塞）。
b. 腸胃道 (GI) 疾病，包括高穿孔或瘻管形成風險相關疾病：
i. 腫瘤侵入腸胃道、活性狀態的消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病、大腸憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎、急性胰臟炎或急性胰臟或膽道阻塞，或胃出口阻塞。
ii. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、腸胃道穿孔、腸阻塞或腹內膿瘍。
註︰ 隨機分配前必須確認腹內膿瘍已完全治癒。
c. 隨機分配前 3 個月內出現 > 2.5 毫升的血紅色血尿、消化道出血或咳血，或其他重大出血病史（例如肺部出血）。
d. 空洞型肺部病變或支氣管疾病。
e. 病變侵犯主要肺部血管。
f. 其他具臨床意義的疾病，例如：
i. 需要全身性治療的活性狀態感染、感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或罹患後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病或慢性 B 型或 C 型肝炎感染。
ii. 無法治癒的嚴重創傷/潰瘍/骨折。
iii. 吸收不良症候群。
iv. 代償性/症狀性甲狀腺機能不足。
v. 中度至重度肝臟受損（Child-Pugh 量表 B 或 C 級）。
vi. 需要血液透析或腹膜透析。
vii. 臟器器官移植病史
9. 隨機分配前 3 個月內進行重大手術（例如腸胃道手術、腦轉移移除或切片）。重大手術的傷口必須在隨機分配前 1 個月完全痊癒。小手術（例如簡易切除、拔牙）的傷口必須在隨機分配前至少 10 天完全痊癒。因先前的手術而出現具臨床相關性的併發症的受試者不符合資格。
10. 隨機分配前 1 個月內依 Fridericia 公式計算的校正 QT 間隔 (QTcF) > 500 毫秒。
必須進行三次 ECG。若連續三次的 QTcF 平均值結果都 ≤ 500 毫秒，則受試者符合此項資格。
11. 懷孕或正在哺乳的女性。
12. 無法吞嚥藥錠或膠囊。
13. 先前曾發現對試驗治療配方的成分過敏或出現過敏反應。
14. 隨機分配前 2 年內診斷出其他惡性腫瘤，但認為已經治癒且並未接受全身性療法治療的表皮皮膚癌或局部性、低分級腫瘤除外。
病患應符合以下條件才可納入試驗：
1. 有亮細胞型腎細胞癌診斷的病史或細胞病理記錄
2. 試驗主持人依 RECIST 1.1 判斷為可測量疾病
3. 必須接受至少一次 VEGFR 標靶 TKI（例如 Sorafenib、Sunitinib、Axitinib、Pazopanib 或 Tivozanib）
可允許之前曾接受包括細胞激素在內的其他抗癌治療（例如介白素-2、干擾素-α）、單株抗體（例如 bevacizumab、抗-PD-1）和細胞毒性化學治療（排除條件第 1 項除外）。
4. 最近一次接受的 VEGFR 標靶 TKI 必須符合以下條件：
a. 在治療期間或接受治療至少 4 週後必須出現放射學惡化證據，且放射學惡化證據是在最後一劑藥物後 6 個月內出現。
放射學惡化證據的定義是依試驗主持人評估認為現有腫瘤病灶疑似惡化，或發展出新的腫瘤病灶。
b. 最後一劑藥物必須在隨機分配日期前 6 個月內服用。
5. 從任何先前治療相關的毒性恢復至基期值或 ≤ CTCAE 4.0 版第 1 級 (Grade 1)，除非不良事件不具臨床顯著性和/或採用支持性療法可維持穩定。
6. 簽署受試者同意書當日已年滿十八歲（在台灣參與此試驗的受試者必須年滿 20 歲）
7. Karnofsky 氏體能表現狀態 (KPS) 分數 ≥ 70%。
8. 隨機分配前 10 天內符合以下所有的化驗室標準，表示器官和骨髓能發揮適當功能：
a. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L)。
b. 血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L)。
c. 血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。
d. 丙氨酸氨基轉氨酶 (ALT ) 和天門冬氨酸轉氨酶 (AST) < 3.0 正常值上限。
e. 總膽紅素 ≤ 1.5 正常值上限。患有吉伯特氏病(Gilbert’s disease)的受試者 ≤ 3 mg /dL (≤ 51.3 µmol/L)。
f. 空腹血清三酸甘油脂 ≤ 2.5 正常值上限，且總膽固醇 ≤ 300 mg /dL (≤ 7.75 mmol/L)。允許使用降脂藥物。
g. HbA1c ≤ 8%。
h. 血清肌肝酸 ≤ 2.0 正常值上限或經計算的肌肝酸清除速率 ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec)（使用 Cockroft-Gault 方程式）。
i. 尿蛋白與肌肝酸比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) 肌肝酸或 24 小時尿蛋白 < 1 g。
9. 能夠理解且遵守試驗計畫書要求，且必須已經簽署受試者同意書。
10. 有性行為且有生育能力的受試者及其伴侶，必須同意在試驗期間及使用最後一劑試驗治療藥物後 4 個月使用醫學上可接受的避孕方法（例如屏障法，包括男性保險套、女性保險套或避孕膜配合殺精劑）。
11. 可能懷孕的女性受試者在篩選時不得為懷孕狀態。可能懷孕女性的定義為尚未進入更年期且有懷孕能力的女性（即過去 12 個月內證實有月經的女性，但先前已接受子宮切除術者除外）。但是，已停經 12 個月以上的女性若其停經可能是因為先前接受化療、抗雌激素藥物、體重過輕、卵巢表現抑制或其他理由所致，仍被視為有可能懷孕。
排除條件
若符合以下任何排除條件，病患不應納入試驗：
1. 先前接受 Everolimus 或其他特定或選擇 TORC1/PI3K/AKT 抑制劑（例如 Temsirolimus）或 Cabozantinib的治療。
2. 隨機分配前 2 週內曾接受任何類型的小分子激酶抑制劑（包括試驗性酪胺酸激酶抑制劑）。
3. 隨機分配前 4 週內曾接受任何類型的抗癌抗體（包括試驗性抗體）。
4. 隨機分配前2 週內曾因為骨轉移接受放射線治療，隨機分配前4 週內接受任何其他體外放射治療。隨機分配前 6 週內曾接受全身性放射性核種治療。如果因先前的放射療法而出現具臨床相關性的進行中併發症，受試者不符合資格。
5. 已知癌症腦轉移或顱內硬膜外疾病，除非以放射療法和/或手術（包括放射手術）妥善治療，且在隨機分配前呈穩定狀態至少 3 個月。合格受試者在隨機分配時必須無神經學症狀且未接受皮質類固醇治療。
6. 以治療劑量的口服抗凝劑（例如 Warfarin、直接凝血酶和第十凝血因子(Factor Xa)抑制劑）或血小板抑制劑（例如 Clopidogrel）配合抗凝血劑。
注意：允許使用低劑量的阿斯匹靈保護心臟（依當地適用規定）、低劑量 Warfarin（< 1 毫克/天）及低劑量、低分子量肝素 (LMWH)。無腦轉移放射學證據的受試者在隨機分配前若使用 LMWH 穩定劑量至少 12 週，且並未因血栓事件或抗凝治療出現併發症者，可允許以治療劑量的 LMWH 配合抗凝血劑。
7. 皮質類固醇或其他免疫抑制藥物的慢性治療（若因腎細胞癌以外的疾病給予每日相等劑量≤ 10 mg prednisone的吸入式或局部皮質類固醇除外）。出現腦轉移且需要全身性皮質類固醇治療的受試者不符合資格。
8. 受試者出現無法控制、重大的併發疾病或新疾病，其包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病：
i. 症狀性鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整 。
ii. 無法控制的高血壓，定義為接受適當的降血壓治療後，收縮壓仍持續 > 150 mmHg 或舒張壓仍持續 > 100 mmHg。
iii. 隨機分配前 6 個月內出現中風（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血性事件或血栓事件（例如深部靜脈栓塞、肺栓塞）。
b. 腸胃道 (GI) 疾病，包括高穿孔或瘻管形成風險相關疾病：
i. 腫瘤侵入腸胃道、活性狀態的消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病、大腸憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎、急性胰臟炎或急性胰臟或膽道阻塞，或胃出口阻塞。
ii. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、腸胃道穿孔、腸阻塞或腹內膿瘍。
註︰ 隨機分配前必須確認腹內膿瘍已完全治癒。
c. 隨機分配前 3 個月內出現 > 2.5 毫升的血紅色血尿、消化道出血或咳血，或其他重大出血病史（例如肺部出血）。
d. 空洞型肺部病變或支氣管疾病。
e. 病變侵犯主要肺部血管。
f. 其他具臨床意義的疾病，例如：
i. 需要全身性治療的活性狀態感染、感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或罹患後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病或慢性 B 型或 C 型肝炎感染。
ii. 無法治癒的嚴重創傷/潰瘍/骨折。
iii. 吸收不良症候群。
iv. 代償性/症狀性甲狀腺機能不足。
v. 中度至重度肝臟受損（Child-Pugh 量表 B 或 C 級）。
vi. 需要血液透析或腹膜透析。
vii. 臟器器官移植病史
9. 隨機分配前 3 個月內進行重大手術（例如腸胃道手術、腦轉移移除或切片）。重大手術的傷口必須在隨機分配前 1 個月完全痊癒。小手術（例如簡易切除、拔牙）的傷口必須在隨機分配前至少 10 天完全痊癒。因先前的手術而出現具臨床相關性的併發症的受試者不符合資格。
10. 隨機分配前 1 個月內依 Fridericia 公式計算的校正 QT 間隔 (QTcF) > 500 毫秒。
必須進行三次 ECG。若連續三次的 QTcF 平均值結果都 ≤ 500 毫秒，則受試者符合此項資格。
11. 懷孕或正在哺乳的女性。
12. 無法吞嚥藥錠或膠囊。
13. 先前曾發現對試驗治療配方的成分過敏或出現過敏反應。
14. 隨機分配前 2 年內診斷出其他惡性腫瘤，但認為已經治癒且並未接受全身性療法治療的表皮皮膚癌或局部性、低分級腫瘤除外。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
30 人
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全球人數
650 人
