腫瘤具有BRAFV600 變異、 RNF43 變異及/或RSPO 融合且為KRAS WT的晚期mCRC成人病患

WNT974、LGX818與cetuximab使用於具Wnt途徑變異之BRAFV600變異KRAS野生型轉移性結直腸癌患者的一項第Ib/II期、多中心、開放性、劑量增加試驗

WNT974; LGX818

Specific blocker of a mutated gene called BRAF(LGX818)
Specific blocker of the porcupine protein(WNT974)

膠囊劑
膠囊劑

2.5 mg/capsule; 10 mg/capsule；50 mg/capsule
50 mg/capsule; 100 mg/capsule

療效評估
依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)版本1.1進行腫瘤反應評估
• 整體反應率(ORR)
• 無惡化存活率(PFS)
• 整體存活率(OS)
• 反應持續時間(DOR)
• 疾病控制率(DCR)
• 反應時間(TTR)
安全性評估
• 理學檢查
• 生命徵象
• 實驗室評估
• 心臟監測
• 皮膚學評估
• 眼科評估
• 不良事件頻率、持續時間與嚴重程度
其他評估
• WNT974與LHA333的PK評估
• LGX818的PK評估
• 可能為預測標記的基期腫瘤組織分子狀態
• 腫瘤與皮膚組織內藥效學標記自基期以來的變化
• 腫瘤標記(CEA與CA19-9)

納入標準
有資格納入本試驗的病患，必須符合以下所有標準：
1.年齡 ≥ 20 歲的男女性
2.經組織學或細胞學確診為轉移性結直腸癌
3.有 KRAS 野生型狀態及 BRAFV600 變異伴隨 RNF43 變異及／或 RSPO 融合的書面記錄。有其他 BRAF 變異（有 RNF43 或 RSPO 融合）書面記錄的病患，在諮詢試驗委託者的臨床試驗團隊後，可考慮允許其參與第 Ib 期。
4.先前至少接受過一種標準照護治療方案後疾病惡化，或無法耐受以 irinotecan 為基礎的治療方案。但試驗主持人認為沒有有效的標準療法可用的病患除外。
5.能夠取得具代表性的腫瘤檢體（原發或轉移性，存檔或新取得）為必要條件。
6.有可測量疾病的證據（依 RECIST 第 1.1 版判定）。
7.註：先前接受放射療法或其他局部區域療法（例如經皮消融術）部位的病灶不能判定為可測量，除非治療之後病灶惡化留有記錄
8.ECOG 體能狀態分數 ≤ 2 分
9.能夠理解並自願簽署受試者同意書，同時有能力遵守試驗回診時間表及其他試驗計畫書要求。進行任何分子預先篩選及篩選程序前，必須取得書面受試者同意。若無法書寫表示同意，則必須在見證下正式記錄，最理想的方式是由可信賴的獨立見證人到場見證。
排除標準
有資格納入本試驗的病患，不得符合以下任一標準：
1.僅限第 II 期：先前曾接受 RAF 抑制劑、Wnt 途徑抑制劑、cetuximab panitumumab 及／或其他 EGFR 抑制劑治療。
2.有症狀的腦轉移。先前曾因為這些症狀接受治療或未接受治療，目前無症狀且無使用皮質類固醇和抗癲癇療法的病患則允許納入。必須以影像檢查確認腦轉移屬於穩定（例如篩選時腦部核磁共振造影 (MRI) 或電腦斷層掃描 (CT) 顯示目前沒有進展性腦轉移的證據）。
3.目前正在接受藥物治療、攝取屬於 CYP3A4/5 強效抑制劑或誘導劑的食物、或接受草藥治療，且無法在治療開始至少一週之前中止者。
4.有症狀或未治療的軟腦膜癌病
5.已知罹患急性或慢性胰臟炎
6.具臨床意義的心臟疾病，包括以下任一項：
•需治療的鬱血性心臟衰竭（NYHA 分級 ≥ 2 級）、經多閘門心室功能攝影 (MUGA) 掃描或心臟超音波 (ECHO) 確認 LVEF < 45%，或未能控制的高血壓（參考 WHO-ISH 指南）
•曾有病史或目前患有具臨床意義的心室性心律不整或心房顫動
•具臨床意義的休息心搏過慢
•開始試驗藥物前 ≤ 3 個月曾有不穩定型心絞痛
•開始試驗藥物前 ≤ 3 個月曾有急性心肌梗塞 (AMI)
•QTcF > 480 毫秒
7.病患在篩選／基期時出現以下任一檢驗值：
•絕對嗜中性白血球數 (ANC) <1,500/mm3 [1.5 x 109/L]
•血小板 < 100,000/mm3 [100 x 109/L]
•血紅素 < 9.0 g/dL
•血清肌酸酐 >1.5 倍正常值上限 (Upper Limit of Normal, ULN)，或計算或直接測量之 CrCl < 50% 正常值下限 (Lower Limit of Normal, LLN)
•血清總膽紅素 >1.5 倍 ULN。
•AST/SGOT 及/或 ALT/SGPT > 2.5 倍 ULN，或 > 5 倍 ULN（若有肝臟轉移）
8.肝功能受損的病患（依 Childs-Pugh 類別 B 或 C 之定義）。
9.腸胃功能受損或腸胃疾病，可能大幅改變 WNT974/LGX818 口服吸收者（例如潰瘍性疾病、未能控制的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群、小腸切除）。
10.先前或目前同時罹患的惡性腫瘤。
例外：獲充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；子宮頸原位癌經有效治療，且在進入試驗前至少 3 年無復發證據；或其他實體腫瘤經有效治療，且在進入試驗前至少 3 年無復發證據。
11.過去 6 個月內有血栓栓塞或腦血管事件的病史，包括暫時性腦缺血發作、腦血管意外、深層靜脈栓塞、或肺栓塞。
12.在 ≤ 4 週內（亞硝基尿素 [nitrosourea]、排多癌注射劑 [mitomycin-C] 為 6 週）曾接受放射療法（且保留 > 30% 的骨髓）、化療、生物療法（例如抗體）的病患，或曾接受連續或間歇性小分子療法或試驗性藥物，在開始試驗藥物前仍在前項藥物的 5 個半衰期內（半衰期未知時則 ≤ 4 週）的病患，或該療法遺留不良事件通用術語標準 (CTCAE) 2 級副作用的病患。遺留 2 級脫髮者可允許加入
13.開始試驗藥物前 2 週內接受任何重大手術，或未能從先前的手術中完全復原的病患
14.已知感染人類免疫缺陷病毒 (HIV)
15.其他可能使試驗參與或試驗藥物施用之相關風險升高或可能干擾試驗結果解讀，且由試驗主持人判斷患者不適合進入本試驗之嚴重、急性或慢性身體或精神病症或檢驗值異常。
16.懷孕或正在哺乳的女性，其中懷孕的定義為女性從受孕後直到妊娠終止這段期間的狀態，其確認是透過 hCG 檢驗為陽性（> 5 毫國際單位／毫升）。
17.有生育能力的女性（定義為生理上有能力懷孕）不允許參與本試驗，「除非」在試驗期間及試驗藥物停止後 1 個月內使用高度有效的避孕方法。高度有效的避孕方法包含：
•完全禁慾
•男性或女性結紮
•合併使用以下任兩種組合 （a+b 或 a+c 或 b+c）：
a.使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕法
b.放置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內避孕系統 (IUS)
c.屏障避孕法：保險套或避孕帽（隔膜或子宮頸／拱頂帽）搭配殺精泡沫／凝膠／膜／霜／陰道栓劑
停經後女性允許參與本試驗。若女性已自然（自發性）無月經 12 個月且有適當臨床條件（例如年齡適當、血管舒縮症狀史），或自發性無月經六個月，且血清濾泡刺激素 (FSH) 含量 > 40 毫國際單位／毫升，或在篩選前至少六週前已接受手術雙側卵巢切除（無論是否接受子宮切除術）或輸卵管結紮，則認定為停經後且無生育能力。若僅接受卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙含量評估確認女性的生育能力狀態，才可認定其為無生育能力。
18.有性行為的男性在服藥期間以及停止治療後 1 個月內，在性交過程中必須使用保險套，且在這段期間不應該使他人受孕。輸精管結紮的男性也必須使用保險套，以防止藥物經由精液輸送。