計劃書編號ALN-TTR02-004
2013-12-01 - 2018-01-31
Phase III
終止收納2
ICD-10G63
歸類於他處疾病所致之多發神經病變
ICD-10G65.0
Guillain-Barré氏症候群後遺症
ICD-10G65.1
其他發炎性多發神經病變後遺症
ICD-10G65.2
毒性多發神經病變後遺症
ICD-9357.4
其他特定疾病所致之多發神經病變
APOLLO：以轉運蛋白TTR所引起之多發性神經病變（家族性類澱粉多發性神經病變 [FAP]）患者為對象，探討 ALN-TTR02 之療效及安全性的第三期、多國、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗
-
試驗申請者
美捷國際有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Alnylam Pharmaceutical Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
具有多發性神經病變症狀的TTR轉運蛋白類澱粉沉積症 (ATTR) 患者
[ATTR patients with symptomatic polyneuropathy (FAP)]
試驗目的
此試驗的主要目標為判定 patisiran 的療效。其中，判定方法係以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在改良式 NIS+7 (mNIS+7) 分數自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較。
藥品名稱
Patisiran (ALN-TTR02)
主成份
ALN-18328
劑型
Solution for Injection
劑量
Each vial containing 5.5 mL at 2 mg/mL
評估指標
這是一項多中心、多國、隨機、雙盲試驗，其中以具有家族性類澱粉多發性神經病變症狀、罹患甲狀腺素轉運蛋白媒介多發性類澱粉病者為對象，對patisiran (ALN-TTR02)及安慰劑進行比較。
符合試驗資格的受試者授予同意後，將接受隨機分配，依據 2:1 的比例進行盲性分配，分別接受 0.3 mg/kg 的patisiran或安慰劑。進入試驗時，將依據神經病變功能障礙分數(NIS；10-49 vs 50-130)、早發型 V30M（發作年齡 <50 歲） vs 其他各種突變（包括晚發型 V30M），以及先前使用四聚體穩定劑(tafamidis 或 diflunisal)vs 先前未使用四聚體穩定劑等條件，調整治療組別的平衡狀況。在 78 週期間，受試者將每 21 天接受一次 patisiran 或安慰劑， 病人將接受基準點的療效評估及於第 9 個月、第 18 個月時回診接受療效評估。負責從事相關評估工作的試驗人員均無法得知先前（篩選／基準點、基準點或第 9 個月）的評估結果。
此試驗的主要目標為判定 patisiran 的療效。其中，判定方法係以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在改良式 NIS+7 (mNIS+7)分數自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較。
此試驗的次要目標為判定 patisiran 對於各種臨床參數的效果。其中，判定方法係以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在以下評量項目自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較：
‧Norfolk 生活品質-糖尿病神經病變 (Norfolk QOL-DN) 問卷
‧NIS-虛弱指數問卷 (NIS-W)
‧改良式身體質量指數 (mBMI)
‧10 公尺計時行走測試
‧自律系統症狀問卷（複合式自律系統症狀分數 [COMPASS-31]）
此試驗之探索性目標涵蓋：
(1)以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在以下評量項目自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較：
○NIS+7 分數 ；
○握力；
○歐洲生活品質量表 (EQ-5D)
○失能程度（Rasch-built 整體失能分數 [R-ODS]）；
○大型神經纖維功能 vs 小型神經纖維功能，其中包括神經傳導試驗 5 項數值總和 (Σ5)、觸壓及熱痛等依據體表面積進行計算之量性感覺試驗；(QST)、振動偵測閾值 (VDT)、深呼吸之心律反應 (HRdb)、各姿勢下血壓
○感覺和自律神經病理評估，其方法為自願性皮膚穿刺切片、上皮內神經纖維密度 (IENFD) 及汗腺神經纖維密度 (SGNFD) 評估；
○經由家族性類澱粉多發性神經病變期別及多發性神經病變失能 (PND) 分數評估行走狀況；
○經由心臟超音波、肌鈣蛋白 I、N 端 B 型利鈉肽前體 (NT-proBNP) 濃度實施心臟功能評估
○Pharmacodynamic (PD) biomarkers (TTR, retinol binding protein [RBP], vitamin A);藥效學 (PD) 生物標記（甲狀腺素轉運蛋白、視黃醇結合蛋白 [RBP]、維生素 A）；
(2)以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組內符合病情迅速惡化預定標準（定義為 mNIS+7〔取兩次測量值之平均值〕自基準點增加量 ≥24 點，且家族性類澱粉多發性神經病變之期別自基準點出現惡化）的受試者比例，比較此數值於第 9 個月的差異。
符合試驗資格的受試者授予同意後，將接受隨機分配，依據 2:1 的比例進行盲性分配，分別接受 0.3 mg/kg 的patisiran或安慰劑。進入試驗時，將依據神經病變功能障礙分數(NIS；10-49 vs 50-130)、早發型 V30M（發作年齡 <50 歲） vs 其他各種突變（包括晚發型 V30M），以及先前使用四聚體穩定劑(tafamidis 或 diflunisal)vs 先前未使用四聚體穩定劑等條件，調整治療組別的平衡狀況。在 78 週期間，受試者將每 21 天接受一次 patisiran 或安慰劑， 病人將接受基準點的療效評估及於第 9 個月、第 18 個月時回診接受療效評估。負責從事相關評估工作的試驗人員均無法得知先前（篩選／基準點、基準點或第 9 個月）的評估結果。
此試驗的主要目標為判定 patisiran 的療效。其中，判定方法係以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在改良式 NIS+7 (mNIS+7)分數自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較。
此試驗的次要目標為判定 patisiran 對於各種臨床參數的效果。其中，判定方法係以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在以下評量項目自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較：
‧Norfolk 生活品質-糖尿病神經病變 (Norfolk QOL-DN) 問卷
‧NIS-虛弱指數問卷 (NIS-W)
‧改良式身體質量指數 (mBMI)
‧10 公尺計時行走測試
‧自律系統症狀問卷（複合式自律系統症狀分數 [COMPASS-31]）
此試驗之探索性目標涵蓋：
(1)以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組在以下評量項目自基準點至第 18 個月變化量上的差異進行比較：
○NIS+7 分數 ；
○握力；
○歐洲生活品質量表 (EQ-5D)
○失能程度（Rasch-built 整體失能分數 [R-ODS]）；
○大型神經纖維功能 vs 小型神經纖維功能，其中包括神經傳導試驗 5 項數值總和 (Σ5)、觸壓及熱痛等依據體表面積進行計算之量性感覺試驗；(QST)、振動偵測閾值 (VDT)、深呼吸之心律反應 (HRdb)、各姿勢下血壓
○感覺和自律神經病理評估，其方法為自願性皮膚穿刺切片、上皮內神經纖維密度 (IENFD) 及汗腺神經纖維密度 (SGNFD) 評估；
○經由家族性類澱粉多發性神經病變期別及多發性神經病變失能 (PND) 分數評估行走狀況；
○經由心臟超音波、肌鈣蛋白 I、N 端 B 型利鈉肽前體 (NT-proBNP) 濃度實施心臟功能評估
○Pharmacodynamic (PD) biomarkers (TTR, retinol binding protein [RBP], vitamin A);藥效學 (PD) 生物標記（甲狀腺素轉運蛋白、視黃醇結合蛋白 [RBP]、維生素 A）；
(2)以 patisiran 組和安慰劑組為對象，針對兩組內符合病情迅速惡化預定標準（定義為 mNIS+7〔取兩次測量值之平均值〕自基準點增加量 ≥24 點，且家族性類澱粉多發性神經病變之期別自基準點出現惡化）的受試者比例，比較此數值於第 9 個月的差異。
主要納入條件
納入條件：每位受試者都必須在篩選期回診符合下列條件，才可招收進入此試驗：
1) 20-85 歲男性或女性；
2) 經診斷患有家族性澱粉樣多發性神經病變，且存在甲狀腺素轉運蛋白突變之記錄；
3) NIS 分數介於 5-130 且 PND 分數 ≤3b（註：此條件必須於篩選/基準點回診時符合）；
4) 小腿腹感覺神經動作電位(SNAP)、脛神經複合肌肉動作電位(CMAP), 尺骨感覺神經動作電位（ulnar SNAP）和尺骨神經複合肌肉動作電位（ulnar CMAP）及腓神經CMAP之NCS總和 ≥ 2分；（註：此條件必須於篩選/基準點回診時符合）；
5) Karnofsky 功能狀態 ≥60%；
6) 絕對中性球數量 (ANC) ≥ 1500 個／mm3及血小板數量 ≥ 50,000 個／mm3；
7) 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ≤ 2.5 倍正常上限值 (ULN)、總膽紅素位於正常限值內、國際標準化比例 (INR) ≤ 2.0；（正在使用抗凝血劑治療且國際標準化比例 ≤3.5 的受試者亦可接受）。若患者因吉伯特氏症候群（具記錄）引起總膽紅素升高至 ≤2 倍正常上限值（未結合型膽紅素上升、結合型膽紅素處於正常範圍），且患者的 ALT 和 AST 處於正常範圍，則視為符合條件。
8) 血清肌酸酐 ≤ 2倍正常上限值 ；
9) 根據血清學檢驗判斷，沒有活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎的感染；
10) 在篩選前、參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物的 75天內，具有生育能力的女性必須取得陰性的驗孕結果、不得授乳，且必須採用兩種極為有效的節育方法。極為有效的節育方法定義如段落4.7 ；
11) 男性的伴侶若具有生育能力，則男性必須在參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 75天內使用一種（保險套等）屏障法及另一種（例如：殺精劑）節育方法；在男性接受第一劑試驗藥物後，於參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 75天內也不得捐獻精子；
12) 必須同意且有能力遵守試驗計畫書所訂回診時程及回診條件，並簽署受試者同意書。
排除條件：若受試者在篩選以及篩選／基準點回診出現存在下列條件，則不得參加試驗：
1) 先前接受肝臟移植，並計劃於試驗期間接受肝臟移植；
2) 存在其他已知原因的感覺運動或自律神經病變（例如：自體免疫疾病、單株伽瑪免疫球蛋白病變）；
3) 已知患有原發性類澱粉病或蜘蛛膜腦膜類澱粉病。；
4) 已知患有第一型糖尿病；
5) 患有第二型糖尿病，且已持續 ≥ 5 年；
6) 維生素 B12 濃度低於正常下限值；
7) 患有未經治療之甲狀腺功能亢進或低下；
8) 過去 3 個月內曾接受重大手術，或預定於試驗期間接受重大手術；
9) 已知患有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染 ；
10) 患有發作中感染，必須實施全身性抗病毒或抗菌治療，且無法於施用第一劑試驗藥物前完成治療；
11) 最近兩年內曾患有惡性腫瘤，但若為皮膚基底或鱗狀細胞癌，或是原位子宮頸癌，且已獲治癒，則不在此限；
12) 紐約心臟協會心臟衰竭分類 >2；
13) 過去 3 個月內曾出現急性冠心症；
14) 患有控制不良的心律不整或不穩定型心絞痛；
15) 已知過去 2 年內有酗酒病史，或每天大量飲酒（女性：每週超過 14 單位酒精；男性：每週超過 21 單位酒精）〔一單位係指：一杯葡萄酒 [125 mL]、一小杯烈酒或半品脫啤酒〕；
16) 預定接受試驗藥物當天前 30 天內曾接受研究用藥物，或截至當天尚未經過研究用藥物的 5 倍半衰期（以較長者為準）；
17) 若之前曾經參加使用反義寡核苷酸的臨床試驗，則在此試驗中開始使用試驗藥物前，必須先完成 3 個月的廓清期；
18) 目前正在使用tafamidis、doxycycline 或 tauroursodeoxycholic acid，若先前曾使用其中一種以上的藥物，則在此試驗接受試驗藥物前，必須經過 14 天的廓清期；
19) 目前正在使用diflunisal；若先前曾使用此藥物，則在此試驗中接受試驗藥物前，必須先完成至少3天的廓清期；
20) 先前曾在接受微脂體產品後發生嚴重反應，或已知對寡核苷酸或 patisiran 其他成分過敏；
21) 無法使用所需的前置藥物；
22) 經試驗主持人判定預期餘命少於 2 年；
23) 經試驗主持人認定不適合參加此試驗。
24) 目前正接受合法保護（定義為「經由醫學方法診斷出其心智能力受損、可能使其意志表達能力受限或無法表達，而無法保障自身利益的任何人士」）。
1) 20-85 歲男性或女性；
2) 經診斷患有家族性澱粉樣多發性神經病變，且存在甲狀腺素轉運蛋白突變之記錄；
3) NIS 分數介於 5-130 且 PND 分數 ≤3b（註：此條件必須於篩選/基準點回診時符合）；
4) 小腿腹感覺神經動作電位(SNAP)、脛神經複合肌肉動作電位(CMAP), 尺骨感覺神經動作電位（ulnar SNAP）和尺骨神經複合肌肉動作電位（ulnar CMAP）及腓神經CMAP之NCS總和 ≥ 2分；（註：此條件必須於篩選/基準點回診時符合）；
5) Karnofsky 功能狀態 ≥60%；
6) 絕對中性球數量 (ANC) ≥ 1500 個／mm3及血小板數量 ≥ 50,000 個／mm3；
7) 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ≤ 2.5 倍正常上限值 (ULN)、總膽紅素位於正常限值內、國際標準化比例 (INR) ≤ 2.0；（正在使用抗凝血劑治療且國際標準化比例 ≤3.5 的受試者亦可接受）。若患者因吉伯特氏症候群（具記錄）引起總膽紅素升高至 ≤2 倍正常上限值（未結合型膽紅素上升、結合型膽紅素處於正常範圍），且患者的 ALT 和 AST 處於正常範圍，則視為符合條件。
8) 血清肌酸酐 ≤ 2倍正常上限值 ；
9) 根據血清學檢驗判斷，沒有活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎的感染；
10) 在篩選前、參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物的 75天內，具有生育能力的女性必須取得陰性的驗孕結果、不得授乳，且必須採用兩種極為有效的節育方法。極為有效的節育方法定義如段落4.7 ；
11) 男性的伴侶若具有生育能力，則男性必須在參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 75天內使用一種（保險套等）屏障法及另一種（例如：殺精劑）節育方法；在男性接受第一劑試驗藥物後，於參加試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 75天內也不得捐獻精子；
12) 必須同意且有能力遵守試驗計畫書所訂回診時程及回診條件，並簽署受試者同意書。
排除條件：若受試者在篩選以及篩選／基準點回診出現存在下列條件，則不得參加試驗：
1) 先前接受肝臟移植，並計劃於試驗期間接受肝臟移植；
2) 存在其他已知原因的感覺運動或自律神經病變（例如：自體免疫疾病、單株伽瑪免疫球蛋白病變）；
3) 已知患有原發性類澱粉病或蜘蛛膜腦膜類澱粉病。；
4) 已知患有第一型糖尿病；
5) 患有第二型糖尿病，且已持續 ≥ 5 年；
6) 維生素 B12 濃度低於正常下限值；
7) 患有未經治療之甲狀腺功能亢進或低下；
8) 過去 3 個月內曾接受重大手術，或預定於試驗期間接受重大手術；
9) 已知患有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染 ；
10) 患有發作中感染，必須實施全身性抗病毒或抗菌治療，且無法於施用第一劑試驗藥物前完成治療；
11) 最近兩年內曾患有惡性腫瘤，但若為皮膚基底或鱗狀細胞癌，或是原位子宮頸癌，且已獲治癒，則不在此限；
12) 紐約心臟協會心臟衰竭分類 >2；
13) 過去 3 個月內曾出現急性冠心症；
14) 患有控制不良的心律不整或不穩定型心絞痛；
15) 已知過去 2 年內有酗酒病史，或每天大量飲酒（女性：每週超過 14 單位酒精；男性：每週超過 21 單位酒精）〔一單位係指：一杯葡萄酒 [125 mL]、一小杯烈酒或半品脫啤酒〕；
16) 預定接受試驗藥物當天前 30 天內曾接受研究用藥物，或截至當天尚未經過研究用藥物的 5 倍半衰期（以較長者為準）；
17) 若之前曾經參加使用反義寡核苷酸的臨床試驗，則在此試驗中開始使用試驗藥物前，必須先完成 3 個月的廓清期；
18) 目前正在使用tafamidis、doxycycline 或 tauroursodeoxycholic acid，若先前曾使用其中一種以上的藥物，則在此試驗接受試驗藥物前，必須經過 14 天的廓清期；
19) 目前正在使用diflunisal；若先前曾使用此藥物，則在此試驗中接受試驗藥物前，必須先完成至少3天的廓清期；
20) 先前曾在接受微脂體產品後發生嚴重反應，或已知對寡核苷酸或 patisiran 其他成分過敏；
21) 無法使用所需的前置藥物；
22) 經試驗主持人判定預期餘命少於 2 年；
23) 經試驗主持人認定不適合參加此試驗。
24) 目前正接受合法保護（定義為「經由醫學方法診斷出其心智能力受損、可能使其意志表達能力受限或無法表達，而無法保障自身利益的任何人士」）。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
25 人
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全球人數
200 人
