計劃書編號MK3475-689
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03765918
2018-05-31 - 2027-12-31
Phase III
召募中4
ICD-10C76.0
頭，顏面及頸之惡性腫瘤
一項評估Pembrolizumab作為前導性療法以及併用標準照護作為輔助性療法，用於第III至IVA期可切除之局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌(LA HNSCC)第三期、隨機分配、開放性臨床試驗
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試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司／美國默克公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
Audit
無
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
第III至IVA期可切除之局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌(LA HNSCC)
試驗目的
主要
目的1：針對腫瘤表現PD-L1綜合陽性分數(CPS)≥1的受試者與所有的受試者(無論CPS狀態為何)，比較pembrolizumab前導療法與無前導療法之主要病理反應(mPR)率(由中央病理學家於根治性手術時評估)。
目的2：針對腫瘤表現PD-L1 CPS≥1的受試者與所有的受試者(無論CPS狀態為何)，比較使用pembrolizumab前導性療法且併用放射療法(RT) ± cisplatin作為輔助性療法與僅使用RT ± cisplatin作為輔助性療法之無事件存活期(EFS)，由盲性獨立中央審查委員會(BICR)根據RECIST 1.1評估。
次要：
目的3：針對腫瘤表現PD-L1 CPS≥1的受試者與所有的受試者(無論CPS狀態為何)，比較使用pembrolizumab前導性療法且併用放射療法(RT) ± cisplatin作為輔助性療法與僅使用RT ± cisplatin作為輔助性療法之整體存活期(OS)。
目的4：針對腫瘤表現PD-L1 CPS≥1的受試者與所有的受試者(無論CPS狀態為何)，評估病理完全反應(pCR)率，於根治性手術時由中央病理學家評估。
目的5：使用歐洲癌症研究和治療組織(EORTC)生活品質問卷(QLQ)-C30 評估總體健康狀態/生活品質(QoL)分數，以及使用 EORTC 頭頸部專用 QoL 問卷(EORTCQLQ-H&N35)評估吞嚥、語言與疼痛症狀。
目的6：判定 pembrolizumab 作為前導性療法以及併用 RT ±cisplatin 作為輔助性療法的安全性與耐受性。
藥品名稱
學名：Pembrolizumab (MK-3475)/商品名：KEYTRUDA/吉舒達
主成份
Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb)
劑型
Injection
劑量
100 mg/ 4 mL/ Vial
評估指標
主要
• EFS－自隨機分配日期起，至首次記錄到任何下方事件的日期為止：放射線疾病惡化(例外情況於計畫書第10.4.1.1節指明)、前導性治療階段放射線疾病惡化導致無法進行手術、根據影像評估或切片，顯示為局部或遠端疾病惡化或復發、任何死因死亡；繼發性原發惡性腫瘤不被視為EFS事件
次要
• mPR－在切除的原發腫瘤檢體和所有取樣區域的淋巴結內，侵入性鱗狀細胞癌僅有<10%
• OS－自隨機分配日起至死亡日(任何死因)為止的時間
• pCR－在切除的原發腫瘤檢體和所有取樣區域的淋巴結內，無殘留侵入性鱗狀細胞癌
• EORTC QLQ-C30的總體健康狀態/QoL量表(第29和30項)
• EORTC QLQ-C30生理功能量表(第1至5項)
• EORTC QLQ-H&N35的吞嚥多項目量表(第35至38項)、語言多項目量表(第46、53至54項)和疼痛多項目量表(第31至34項)
• 不良事件(AE)
• 因AE而停用試驗藥物
• EFS－自隨機分配日期起，至首次記錄到任何下方事件的日期為止：放射線疾病惡化(例外情況於計畫書第10.4.1.1節指明)、前導性治療階段放射線疾病惡化導致無法進行手術、根據影像評估或切片，顯示為局部或遠端疾病惡化或復發、任何死因死亡；繼發性原發惡性腫瘤不被視為EFS事件
次要
• mPR－在切除的原發腫瘤檢體和所有取樣區域的淋巴結內，侵入性鱗狀細胞癌僅有<10%
• OS－自隨機分配日起至死亡日(任何死因)為止的時間
• pCR－在切除的原發腫瘤檢體和所有取樣區域的淋巴結內，無殘留侵入性鱗狀細胞癌
• EORTC QLQ-C30的總體健康狀態/QoL量表(第29和30項)
• EORTC QLQ-C30生理功能量表(第1至5項)
• EORTC QLQ-H&N35的吞嚥多項目量表(第35至38項)、語言多項目量表(第46、53至54項)和疼痛多項目量表(第31至34項)
• 不良事件(AE)
• 因AE而停用試驗藥物
主要納入條件
納入條件
受試者只有在符合以下所有條件的情況下才有資格參加本試驗：
1. 由試驗主持人根據基準期造影及臨床評估判斷，具有經組織學確認之新診斷可切除、非轉移性、鱗狀細胞癌，屬於：
a. T4 (N0至N2)、M0的第III期p16陽性口咽癌
或
b. 第III或IVA期p16陰性口咽癌
或
c. 第III或IVA期喉/下咽/口腔癌(不考慮p16)。
註：具有多個原發性HNSCC腫瘤的受試者，若根據分期有至少一個腫瘤符合資格，在詢問試驗委託者並經其核准後可符合資格。註：若受試者接受過切除性切片或切開性切片，在殘存疾病符合試驗分期標準的情況下(例如：進行T4a原發癌淋巴結切除性切片)，仍有資格參加試驗。
註：不允許對頭頸癌進行減積手術、包含扁桃體切除術。
2. 根據試驗主持人決定及依照當地規定，符合初步手術的資格。該決定需由多學科成員進行驗證，包括腫瘤外科、腫瘤內科和腫瘤放射科醫師。
3. 簽署受試者同意書當天年滿18歲以上的男性/女性受試者。
4. 男性受試者必須同意於治療期間以及最後一劑試驗治療後至少180天內，使用如本試驗計畫書附錄5詳述的避孕措施，且在此期間不得捐贈精子。
5. 女性受試者如果並非懷孕中(見試驗計畫書附錄5)、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
a.) 非試驗計畫書附錄5所定義具有生育能力的女性(WOCBP)
或
b.) WOCBP在治療期間以及最後一劑試驗治療後至少180天內同意遵守試驗計畫書附錄5中的避孕指引。
6. 受試者(如適用，也可以是法定代理人)為本試驗提供書面知情同意。受試者也可提交未來生物醫學研究的同意書。不過受試者可以只參與主要試驗而不參與未來生物醫學研究。
7. 由當地試驗單位試驗主持人/放射科根據RECIST 1.1評估，有電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)可評估的腫瘤負荷(可測量和/或不可測量的腫瘤病灶)。
8. 在隨機分配之前，提供先前未接受放射線照射的新取得粗針切片或切除性切片(細針穿刺[FNA]不適用)，由中央實驗室進行PD-L1生物標記分析以供分層之用。若未提供適當的組織檢體，可能需重新採集。以福馬林固定、石蠟包埋的組織塊優於玻片。
註：若送交未染色切片玻片，應在切片玻片製作日期後14天內將新採集切片玻片送往檢測實驗室(有關送交腫瘤組織的詳細說明，請參閱廠商手冊)。
9. 具有口咽癌HPV狀態(當地)檢測的結果，定義為使用CINtec® p16組織學檢驗(Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ)與標準程序進行的p16免疫組織化學(IHC)檢測。p16陽性表現定義為在70%以上的腫瘤細胞中得到強烈且擴散的細胞核與細胞質染色結果(詳細說明請見試驗計畫書第9.1.6節－手術前腫瘤組織採集)。若曾以此法檢測HPV狀態，無須進行額外檢測。
10. 隨機分配前10天內，美國東岸癌症臨床研究組織(ECOG)體能狀態分數為0至1。
註：由試驗主持人確認在開始治療前無惡化。
11. 具有足夠的器官功能。檢體的採集時間點必須落在隨機分配前10天內。若篩選檢測結果不符合參與資格條件，而於第1天重新檢測與評估，且當天的檢測結果符合參與資格條件，則受試者具有參與資格，即第1天的檢測結果會被用於資格評估。
受試者只有在符合以下所有條件的情況下才有資格參加本試驗：
1. 由試驗主持人根據基準期造影及臨床評估判斷，具有經組織學確認之新診斷可切除、非轉移性、鱗狀細胞癌，屬於：
a. T4 (N0至N2)、M0的第III期p16陽性口咽癌
或
b. 第III或IVA期p16陰性口咽癌
或
c. 第III或IVA期喉/下咽/口腔癌(不考慮p16)。
註：具有多個原發性HNSCC腫瘤的受試者，若根據分期有至少一個腫瘤符合資格，在詢問試驗委託者並經其核准後可符合資格。註：若受試者接受過切除性切片或切開性切片，在殘存疾病符合試驗分期標準的情況下(例如：進行T4a原發癌淋巴結切除性切片)，仍有資格參加試驗。
註：不允許對頭頸癌進行減積手術、包含扁桃體切除術。
2. 根據試驗主持人決定及依照當地規定，符合初步手術的資格。該決定需由多學科成員進行驗證，包括腫瘤外科、腫瘤內科和腫瘤放射科醫師。
3. 簽署受試者同意書當天年滿18歲以上的男性/女性受試者。
4. 男性受試者必須同意於治療期間以及最後一劑試驗治療後至少180天內，使用如本試驗計畫書附錄5詳述的避孕措施，且在此期間不得捐贈精子。
5. 女性受試者如果並非懷孕中(見試驗計畫書附錄5)、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
a.) 非試驗計畫書附錄5所定義具有生育能力的女性(WOCBP)
或
b.) WOCBP在治療期間以及最後一劑試驗治療後至少180天內同意遵守試驗計畫書附錄5中的避孕指引。
6. 受試者(如適用，也可以是法定代理人)為本試驗提供書面知情同意。受試者也可提交未來生物醫學研究的同意書。不過受試者可以只參與主要試驗而不參與未來生物醫學研究。
7. 由當地試驗單位試驗主持人/放射科根據RECIST 1.1評估，有電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)可評估的腫瘤負荷(可測量和/或不可測量的腫瘤病灶)。
8. 在隨機分配之前，提供先前未接受放射線照射的新取得粗針切片或切除性切片(細針穿刺[FNA]不適用)，由中央實驗室進行PD-L1生物標記分析以供分層之用。若未提供適當的組織檢體，可能需重新採集。以福馬林固定、石蠟包埋的組織塊優於玻片。
註：若送交未染色切片玻片，應在切片玻片製作日期後14天內將新採集切片玻片送往檢測實驗室(有關送交腫瘤組織的詳細說明，請參閱廠商手冊)。
9. 具有口咽癌HPV狀態(當地)檢測的結果，定義為使用CINtec® p16組織學檢驗(Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ)與標準程序進行的p16免疫組織化學(IHC)檢測。p16陽性表現定義為在70%以上的腫瘤細胞中得到強烈且擴散的細胞核與細胞質染色結果(詳細說明請見試驗計畫書第9.1.6節－手術前腫瘤組織採集)。若曾以此法檢測HPV狀態，無須進行額外檢測。
10. 隨機分配前10天內，美國東岸癌症臨床研究組織(ECOG)體能狀態分數為0至1。
註：由試驗主持人確認在開始治療前無惡化。
11. 具有足夠的器官功能。檢體的採集時間點必須落在隨機分配前10天內。若篩選檢測結果不符合參與資格條件，而於第1天重新檢測與評估，且當天的檢測結果符合參與資格條件，則受試者具有參與資格，即第1天的檢測結果會被用於資格評估。
主要排除條件
排除條件
如果符合任何下方條件，將排除受試者參加本試驗：
1. 患有第T4B期和/或N3的LA HNSCC，和/或遠端轉移。
註：根據AJCC癌症分期手冊第8版，ENE(例如N3b疾病)的診斷需要在臨床檢查時有明確的證據顯示有肉眼可見的ENE，並有強力的放射攝影證據支持。在AJCC癌症分期手冊第8版的第5章「頭頸癌的分期」中對於臨床評估時肉眼可見之ENE的標準有明確的定義。
2. 患有位於口咽、喉和下咽或口腔外之癌症，例如鼻咽癌、鼻竇癌、其它副鼻竇癌，或其它原發部位不明之頭頸癌。
3. 隨機分配前3天內或開始RT ± cisplatin治療前24小時內，WOCBP的尿液懷孕檢測結果為陽性(請見試驗計畫書附錄5)。如果尿液檢測為陽性或無法確認是否為陰性，將需要進行血清懷孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
4. 先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物，或針對其他共抑制性T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的治療。
5. 隨機分配/治療分派前曾接受放射療法或全身性抗癌療法，包括於試驗中接受試驗性藥物治療HNC。
註：用於治療先前之HNC的放射療法亦會排除。
6. 曾於隨機分配前30天內接受活性疫苗。活性疫苗的例子包括但不限於：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為死病毒疫苗且允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如FluMist®[活體流行性感冒疫苗，阿斯特捷利康])為活性減毒疫苗且不允許使用。
7. 在隨機分配之前4週內，正在參與使用試驗性藥物的試驗或曾使用試驗性的器材。
註：已進入研究試驗追蹤期的受試者，只要與之前最後一次接受試驗性藥物的時間相距超過4週，則可能參與本試驗。
8. 在接受第一劑試驗藥物前7天內，確診為免疫不全，或正在接受全身性類固醇療法(劑量超過每天10 mg的prednisone或等效藥物)或任何其他類型的免疫抑制療法。
9. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行積極治療。
註：已接受可能根治療法之皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌(例如子宮頸原位癌、乳腺癌)的受試者不須排除。
10. 由當地試驗單位試驗主持人及放射科評估，具有以放射性方法可偵測(即使無症狀和/或先前已治療)的中樞神經系統轉移和/或癌性腦膜炎。
11. 具有≥第2級的聽力損失。
註：無對應臨床症狀之≥第2級聽力喪失之聽力異常不構成排除條件。
註：與腫瘤無關之聽力完全喪失(如先天性耳聾)的受試者仍具有本試驗參與資格。
12. 患有≥第2級神經病變。
13. 因潛在惡性腫瘤而發生第3至4級出血。
14. 若受試者曾接受重大手術，且受試者在隨機分配前尚未從介入治療的毒性和/或併發症中適度恢復。
15. 曾接受異體組織/實質器官移植。
16. 對pembrolizumab和/或任何其賦形劑(賦形劑列表請參考試驗主持人手冊)、RT或cisplatin或類似物有重度過敏(≥第3級)。
17. 過去2年中，患有活動性自體免疫性疾病，且需要接受全身性治療(例如使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代性療法(例如甲狀腺素、胰島素或治療腎上腺或腦下垂體功能不足之生理皮質類固醇替代性療法)不視為全身性治療，可允許使用。
18. 曾經罹患(非感染性)需類固醇治療的肺炎或目前患有肺炎。
19. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
20. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。除非當地衛生單位規定，否則不須檢測HIV。
21. 已知患有B型肝炎病史或為B型肝炎陽性(定義為具B型肝炎表面抗原[HBsAg]反應)或已知患有活動性C型肝炎(定義為可偵測到C型肝炎病毒[HCV] RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。
22. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
23. 已知罹患精神疾病或藥物濫用障礙而可能導致受試者無法配合試驗的要求。
24. 懷孕或正在哺乳，或者計畫於預期的試驗期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天內)受孕或使他人受孕。
如果符合任何下方條件，將排除受試者參加本試驗：
1. 患有第T4B期和/或N3的LA HNSCC，和/或遠端轉移。
註：根據AJCC癌症分期手冊第8版，ENE(例如N3b疾病)的診斷需要在臨床檢查時有明確的證據顯示有肉眼可見的ENE，並有強力的放射攝影證據支持。在AJCC癌症分期手冊第8版的第5章「頭頸癌的分期」中對於臨床評估時肉眼可見之ENE的標準有明確的定義。
2. 患有位於口咽、喉和下咽或口腔外之癌症，例如鼻咽癌、鼻竇癌、其它副鼻竇癌，或其它原發部位不明之頭頸癌。
3. 隨機分配前3天內或開始RT ± cisplatin治療前24小時內，WOCBP的尿液懷孕檢測結果為陽性(請見試驗計畫書附錄5)。如果尿液檢測為陽性或無法確認是否為陰性，將需要進行血清懷孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
4. 先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物，或針對其他共抑制性T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的治療。
5. 隨機分配/治療分派前曾接受放射療法或全身性抗癌療法，包括於試驗中接受試驗性藥物治療HNC。
註：用於治療先前之HNC的放射療法亦會排除。
6. 曾於隨機分配前30天內接受活性疫苗。活性疫苗的例子包括但不限於：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為死病毒疫苗且允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如FluMist®[活體流行性感冒疫苗，阿斯特捷利康])為活性減毒疫苗且不允許使用。
7. 在隨機分配之前4週內，正在參與使用試驗性藥物的試驗或曾使用試驗性的器材。
註：已進入研究試驗追蹤期的受試者，只要與之前最後一次接受試驗性藥物的時間相距超過4週，則可能參與本試驗。
8. 在接受第一劑試驗藥物前7天內，確診為免疫不全，或正在接受全身性類固醇療法(劑量超過每天10 mg的prednisone或等效藥物)或任何其他類型的免疫抑制療法。
9. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行積極治療。
註：已接受可能根治療法之皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌(例如子宮頸原位癌、乳腺癌)的受試者不須排除。
10. 由當地試驗單位試驗主持人及放射科評估，具有以放射性方法可偵測(即使無症狀和/或先前已治療)的中樞神經系統轉移和/或癌性腦膜炎。
11. 具有≥第2級的聽力損失。
註：無對應臨床症狀之≥第2級聽力喪失之聽力異常不構成排除條件。
註：與腫瘤無關之聽力完全喪失(如先天性耳聾)的受試者仍具有本試驗參與資格。
12. 患有≥第2級神經病變。
13. 因潛在惡性腫瘤而發生第3至4級出血。
14. 若受試者曾接受重大手術，且受試者在隨機分配前尚未從介入治療的毒性和/或併發症中適度恢復。
15. 曾接受異體組織/實質器官移植。
16. 對pembrolizumab和/或任何其賦形劑(賦形劑列表請參考試驗主持人手冊)、RT或cisplatin或類似物有重度過敏(≥第3級)。
17. 過去2年中，患有活動性自體免疫性疾病，且需要接受全身性治療(例如使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代性療法(例如甲狀腺素、胰島素或治療腎上腺或腦下垂體功能不足之生理皮質類固醇替代性療法)不視為全身性治療，可允許使用。
18. 曾經罹患(非感染性)需類固醇治療的肺炎或目前患有肺炎。
19. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
20. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。除非當地衛生單位規定，否則不須檢測HIV。
21. 已知患有B型肝炎病史或為B型肝炎陽性(定義為具B型肝炎表面抗原[HBsAg]反應)或已知患有活動性C型肝炎(定義為可偵測到C型肝炎病毒[HCV] RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。
22. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
23. 已知罹患精神疾病或藥物濫用障礙而可能導致受試者無法配合試驗的要求。
24. 懷孕或正在哺乳，或者計畫於預期的試驗期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天內)受孕或使他人受孕。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
30 人
-
全球人數
714 人
