計劃書編號CA209-816
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02998528
試驗已結束
2017-09-01 - 2027-03-09
Phase III
終止收納4
ICD-10C34
支氣管及肺惡性腫瘤
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項開放性、隨機分配、第三期試驗，以Nivolumab加Ipilimumab、或Nivolumab加鉑類雙重化療相較於鉑類雙重化療，用於早期非小細胞肺癌(NSCLC)的病患
-
試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
2 終止收納
Audit
無
實際收案人數
1 終止收納
Audit
CRO
適應症
非小細胞肺癌
試驗目的
主要目的：
針對之前未曾接受過治療的第4期或復發型PD-L1+ NSCLC受試者：
- 比較nivolumab單一療法和nivolumab/ipilimumab併用療法與鉑類雙重化療的整體存活期
- 根據盲性的獨立中央審查(BICR)評估，比較nivolumab單一療法和nivolumab/ipilimumab併用療法與鉑類雙重化療的無惡化存活期
針對之前未曾接受過治療的第4期或復發型PD-L1- NSCLC受試者：
- 比較nivolumab/ipilimumab併用療法與鉑類雙重化療的整體存活期
- 根據BICR評估，比較nivolumab/ipilimumab併用療法與鉑類雙重化療的無惡化存活期
次要目的：
針對之前未曾接受過治療的第4 期或復發型PD-L1+ NSCLC 受試者：
- 根據BICR 評估，比較nivolumab、nivolumab/ipilimumab 併用療法與鉑類雙重化療的客觀反應率(ORR)。
- 透過比較nivolumab/ipilimumab 併用療法與nivolumab 單一療法的治療效果，預估OS 和PFS 危險比。
藥品名稱
注射劑
主成份
ipilimumab
Nivolumab
Nivolumab
劑型
270
劑量
vial
評估指標
主要指標:
MPR 率之定義，係指經BIPR 評估肺臟與淋巴結中殘餘腫瘤＜ 10%的隨機分配參與者人數除以每組治療組別中隨機分配參與者的人數。計算MPR 時不宜包含原位癌中的存活腫瘤。
次要指標:
* EFS之定義係指自隨機分配起到發生以下任一事件的時間長度：疾病惡化、復發或因任何原因死亡。將由BICR依照RECIST 1.1評估惡化/復發。
* OS是指自隨機分配日起至死亡日為止的這段時間。OS將設限為參與者已知仍存活的最後日期。
* pCR係指經BIPR評估肺臟與淋巴結中已無殘餘腫瘤
MPR 率之定義，係指經BIPR 評估肺臟與淋巴結中殘餘腫瘤＜ 10%的隨機分配參與者人數除以每組治療組別中隨機分配參與者的人數。計算MPR 時不宜包含原位癌中的存活腫瘤。
次要指標:
* EFS之定義係指自隨機分配起到發生以下任一事件的時間長度：疾病惡化、復發或因任何原因死亡。將由BICR依照RECIST 1.1評估惡化/復發。
* OS是指自隨機分配日起至死亡日為止的這段時間。OS將設限為參與者已知仍存活的最後日期。
* pCR係指經BIPR評估肺臟與淋巴結中已無殘餘腫瘤
主要納入條件
1. 納入條件：
1)簽署受試者同意書
a)依據相關法律與研究機構之規範，於人體試驗倫理委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)許可的書面受試者同意書上，參與者必須簽署姓名並註明日期。此同意書必須在進行任何不屬於參與者一般照護的試驗計劃書相關程序前取得。
b)參與者必須願意且能夠遵照排定的回診、治療時間表和實驗室檢驗。
2)參與者類型與目標疾病特徵
a)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0至1。
b)參與者經組織學確認為第IB (≥ 4 cm)、II、IIIA (N2)期非小細胞肺癌(NSCLC) (根據第七屆肺癌國際研究協會)，病情經認定屬於可手術切除。49
c)根據RECIST第1.1版屬於可測量之疾病。
d)參與者必須提供一份腫瘤組織檢體以進行PD-L1 IHC檢測，由第三方分析實驗室在篩選期間執行：
i)必須在隨機分配前繳交生物標記評估用的一份福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊，或是沒有染色的腫瘤組織切片以及相關的病理學報告。腫瘤組織檢體可為新採集檢體，或加入試驗前3個月內取得的留存檢體。
ii)組織必須是粗針切片，可以是外切或內切片。經氣管內視鏡超音波(EBUS)取得的細針切片檢體不適合用做生物標記檢查與隨機分配。但經EBUS取得的粗針切片可接受用來進行隨機分配。
e)沒有主要相關病變以致提高手術風險到不可接受的程度，
f)所有懷疑的縱膈淋巴結，包括病理學上增大、或在正子電腦斷層造影(PET/CT)上顯示有氟代去氧葡萄糖(FDG) 活性，則需要以EBUS、胸腔鏡或縱膈鏡進一步取樣進行病理性確認者。
g)根據外科醫師之意見，肺功能容積能忍受預定進行的肺切除手術。
3)年齡與生育狀態
a)年齡≥ 18歲或是達法定成年的男女性。(依照國家法律規定，本案將納入20歲以上之成年人)
b)開始使用試驗治療前24小時內，具生育能力的女性(WOCBP)必須取得陰性的血清或尿液懷孕檢測(敏感度至少25 IU/L或等量之人類絨毛膜促性腺激素[HCG])結果。
c)女性不可哺乳。
d)有生育能力的女性(WOCBP)必須同意在nivolumab治療期間遵守避孕指示直到最後一劑試驗治療後5個月為止(亦即30天[排卵週期])加上大約5個試驗藥物半衰期所需要的時間(針對在A組中治療的參與者)。
e)WOCBP必須同意自納入試驗起至化療治療期間加上化療的5個半衰期外加30天(排卵週期)，亦即治療完成後總計30天或接受的化療藥物當地仿單規定的期間(以較長者為準)，遵循避孕方式的指示(針對於第B組接受治療的參與者)。
f)與WOCBP有性行為的男性必須同意在nivolumab治療期間遵守避孕指示(附錄6)直到最後一劑試驗治療後7個月為止(亦即90天[精子新陳代謝週期]加上大約5個試驗藥物半衰期所需要的時間) (針對於A組接受治療的參與者)。此外，男性參與者必須同意於此期間不捐贈精子。
g)和WOCBP有性生活的男性必須同意在試驗治療的化療期間加上試驗治療化療的5個半衰期外加90天(精子新陳代謝週期)，亦即治療完成後總計90天或當地仿單對於化療藥物的規定期間(以較長者為準)遵循避孕指示(針對B組的參與者)。此外，男性參與者必須同意於此期間不捐贈精子。
h)無精症男性可豁免避孕規定。持續不與異性進行性行為的WOCBP亦可豁免避孕規定，且仍必須依本章節所述進行驗孕。
試驗主持人應針對避孕的重要性以及意外懷孕將產生的後果，為WOCBP以及與WOCBP有性生活的男性參與者進行諮詢。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，這些方法在持續正確使用的情況下失敗率< 1%。
1)簽署受試者同意書
a)依據相關法律與研究機構之規範，於人體試驗倫理委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)許可的書面受試者同意書上，參與者必須簽署姓名並註明日期。此同意書必須在進行任何不屬於參與者一般照護的試驗計劃書相關程序前取得。
b)參與者必須願意且能夠遵照排定的回診、治療時間表和實驗室檢驗。
2)參與者類型與目標疾病特徵
a)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0至1。
b)參與者經組織學確認為第IB (≥ 4 cm)、II、IIIA (N2)期非小細胞肺癌(NSCLC) (根據第七屆肺癌國際研究協會)，病情經認定屬於可手術切除。49
c)根據RECIST第1.1版屬於可測量之疾病。
d)參與者必須提供一份腫瘤組織檢體以進行PD-L1 IHC檢測，由第三方分析實驗室在篩選期間執行：
i)必須在隨機分配前繳交生物標記評估用的一份福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊，或是沒有染色的腫瘤組織切片以及相關的病理學報告。腫瘤組織檢體可為新採集檢體，或加入試驗前3個月內取得的留存檢體。
ii)組織必須是粗針切片，可以是外切或內切片。經氣管內視鏡超音波(EBUS)取得的細針切片檢體不適合用做生物標記檢查與隨機分配。但經EBUS取得的粗針切片可接受用來進行隨機分配。
e)沒有主要相關病變以致提高手術風險到不可接受的程度，
f)所有懷疑的縱膈淋巴結，包括病理學上增大、或在正子電腦斷層造影(PET/CT)上顯示有氟代去氧葡萄糖(FDG) 活性，則需要以EBUS、胸腔鏡或縱膈鏡進一步取樣進行病理性確認者。
g)根據外科醫師之意見，肺功能容積能忍受預定進行的肺切除手術。
3)年齡與生育狀態
a)年齡≥ 18歲或是達法定成年的男女性。(依照國家法律規定，本案將納入20歲以上之成年人)
b)開始使用試驗治療前24小時內，具生育能力的女性(WOCBP)必須取得陰性的血清或尿液懷孕檢測(敏感度至少25 IU/L或等量之人類絨毛膜促性腺激素[HCG])結果。
c)女性不可哺乳。
d)有生育能力的女性(WOCBP)必須同意在nivolumab治療期間遵守避孕指示直到最後一劑試驗治療後5個月為止(亦即30天[排卵週期])加上大約5個試驗藥物半衰期所需要的時間(針對在A組中治療的參與者)。
e)WOCBP必須同意自納入試驗起至化療治療期間加上化療的5個半衰期外加30天(排卵週期)，亦即治療完成後總計30天或接受的化療藥物當地仿單規定的期間(以較長者為準)，遵循避孕方式的指示(針對於第B組接受治療的參與者)。
f)與WOCBP有性行為的男性必須同意在nivolumab治療期間遵守避孕指示(附錄6)直到最後一劑試驗治療後7個月為止(亦即90天[精子新陳代謝週期]加上大約5個試驗藥物半衰期所需要的時間) (針對於A組接受治療的參與者)。此外，男性參與者必須同意於此期間不捐贈精子。
g)和WOCBP有性生活的男性必須同意在試驗治療的化療期間加上試驗治療化療的5個半衰期外加90天(精子新陳代謝週期)，亦即治療完成後總計90天或當地仿單對於化療藥物的規定期間(以較長者為準)遵循避孕指示(針對B組的參與者)。此外，男性參與者必須同意於此期間不捐贈精子。
h)無精症男性可豁免避孕規定。持續不與異性進行性行為的WOCBP亦可豁免避孕規定，且仍必須依本章節所述進行驗孕。
試驗主持人應針對避孕的重要性以及意外懷孕將產生的後果，為WOCBP以及與WOCBP有性生活的男性參與者進行諮詢。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，這些方法在持續正確使用的情況下失敗率< 1%。
主要排除條件
2. 排除條件：
1)醫療病症
a)出現局部晚期無法切除(不論期別)或是轉移性之疾病(第IV期)。
b)參與者已知有表皮生長因子接受器(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)轉位。若已進行檢測，則應使用FDA核准的方法，並於當地進行檢測。
c)腦轉移之參與者須排除在試驗之外，所有罹患第II期或以上疾病以及疑似有腦轉移之參與者，均應於隨機分配前28天以顯影劑進行腦部MRI或CT。
d)參與者周邊神經病變≥2級
e)目前患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病的參與者。可允許納入有第1型糖尿病、僅需要荷爾蒙補充療法的甲狀腺低下、不需要全身治療的皮膚疾患(如：白斑症、乾癬或禿頭)，或預期在沒有外在刺激因素下不會復發的情況之參與者。
f)參與者的情況需要於隨機分配前14日內以皮質類固醇(相當於prednisone每日劑量> 10 mg)或其他免疫抑制藥物進行全身性治療。在沒有活動性自體免疫疾病下，可允許每天使用> 10 mg prednisone同等劑量的吸入性或外用類固醇和腎上腺替代類固醇者。
g)人類免疫缺乏病毒(HIV)檢測陽性的已知病史，或已知患有後天性免疫缺乏症候群(AIDS)者。注意：必須在當地的試驗中心執行HIV檢測。
h)病患罹患嚴重或無法控制的病症
2)之前的療程/併用療程
a)在術前階段投與化療或其他任何癌症療法。
b)先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1、抗PDL-2或抗CTLA-4抗體，或其他任何針對T細胞共同調節路徑的抗體。
3)身體理學檢查與實驗室檢測結果
a)篩選期的實驗室數值必須符合下列標準(使用CTCAE第4版)：
i)白血球(WBC) < 2000/μL
ii)嗜中性白血球 < 1500/μL
iii)血小板< 100 x 103/μL
iv)血紅素< 9.0 g/dL
v)血清肌酸酐>1.5倍正常值上限(ULN)或估計肌酸酐廓清率(CrCl) < 50 mL/min (使用Cockcroft/Gault公式)
女性CrCl = [(140 - 歲數) x 體重(公斤) x 0.85] / 72 x 血清肌酸酐(mg/dL)
男性CrCl = [(140 - 歲數) x體重(公斤) x 1.00]/ 72 x 血清肌酸酐(mg/dL)
vi)天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 3.0倍ULN
vii)丙胺酸轉胺酶(ALT) > 3.0倍ULN
viii)總膽紅素> 1.5倍ULN (患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度須< 3.0倍ULN)。
b)參與者有活動性B型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性或C型肝炎病毒(HCV) (HCV RNA陽性)。
i)過去感染B型肝炎病毒(HBV)或感染HBV後復原的參與者(其定義為出現B型肝炎核心抗體[HBcAb]而沒有HBsAg)得符合資格。必須在隨機分配前取得這些病患的HBV DNA。HBV帶原者或需要抗病毒療法的參與者不符合參與資格。
ii)HCV抗體陽性的參與者只有在HCV RNA的PCR結果為陰性時方得符合資格。
c)過去3年內曾有惡性腫瘤活動，但局部可治癒、且已經明顯痊癒的癌症不在此限
(例如：基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌或是前列腺、子宮頸或乳房原位癌)。
d)排除罹患嚴重或無法控制的病症之參與者。
4)過敏和藥物不良反應
a)對試驗藥物成分有過敏史。
5)其他排除條件
a)囚犯或遭非自願性監禁的參與者。
(注意：在某些特定情況下可納入受監禁者，或可允許其繼續作為參與者。必須嚴格把關並取得台灣必治妥施貴寶股份有限公司許可。)
b)被強制拘留以接受心理或生理(例如：傳染病)疾病治療的參與者。
1)醫療病症
a)出現局部晚期無法切除(不論期別)或是轉移性之疾病(第IV期)。
b)參與者已知有表皮生長因子接受器(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)轉位。若已進行檢測，則應使用FDA核准的方法，並於當地進行檢測。
c)腦轉移之參與者須排除在試驗之外，所有罹患第II期或以上疾病以及疑似有腦轉移之參與者，均應於隨機分配前28天以顯影劑進行腦部MRI或CT。
d)參與者周邊神經病變≥2級
e)目前患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病的參與者。可允許納入有第1型糖尿病、僅需要荷爾蒙補充療法的甲狀腺低下、不需要全身治療的皮膚疾患(如：白斑症、乾癬或禿頭)，或預期在沒有外在刺激因素下不會復發的情況之參與者。
f)參與者的情況需要於隨機分配前14日內以皮質類固醇(相當於prednisone每日劑量> 10 mg)或其他免疫抑制藥物進行全身性治療。在沒有活動性自體免疫疾病下，可允許每天使用> 10 mg prednisone同等劑量的吸入性或外用類固醇和腎上腺替代類固醇者。
g)人類免疫缺乏病毒(HIV)檢測陽性的已知病史，或已知患有後天性免疫缺乏症候群(AIDS)者。注意：必須在當地的試驗中心執行HIV檢測。
h)病患罹患嚴重或無法控制的病症
2)之前的療程/併用療程
a)在術前階段投與化療或其他任何癌症療法。
b)先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1、抗PDL-2或抗CTLA-4抗體，或其他任何針對T細胞共同調節路徑的抗體。
3)身體理學檢查與實驗室檢測結果
a)篩選期的實驗室數值必須符合下列標準(使用CTCAE第4版)：
i)白血球(WBC) < 2000/μL
ii)嗜中性白血球 < 1500/μL
iii)血小板< 100 x 103/μL
iv)血紅素< 9.0 g/dL
v)血清肌酸酐>1.5倍正常值上限(ULN)或估計肌酸酐廓清率(CrCl) < 50 mL/min (使用Cockcroft/Gault公式)
女性CrCl = [(140 - 歲數) x 體重(公斤) x 0.85] / 72 x 血清肌酸酐(mg/dL)
男性CrCl = [(140 - 歲數) x體重(公斤) x 1.00]/ 72 x 血清肌酸酐(mg/dL)
vi)天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 3.0倍ULN
vii)丙胺酸轉胺酶(ALT) > 3.0倍ULN
viii)總膽紅素> 1.5倍ULN (患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度須< 3.0倍ULN)。
b)參與者有活動性B型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性或C型肝炎病毒(HCV) (HCV RNA陽性)。
i)過去感染B型肝炎病毒(HBV)或感染HBV後復原的參與者(其定義為出現B型肝炎核心抗體[HBcAb]而沒有HBsAg)得符合資格。必須在隨機分配前取得這些病患的HBV DNA。HBV帶原者或需要抗病毒療法的參與者不符合參與資格。
ii)HCV抗體陽性的參與者只有在HCV RNA的PCR結果為陰性時方得符合資格。
c)過去3年內曾有惡性腫瘤活動，但局部可治癒、且已經明顯痊癒的癌症不在此限
(例如：基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌或是前列腺、子宮頸或乳房原位癌)。
d)排除罹患嚴重或無法控制的病症之參與者。
4)過敏和藥物不良反應
a)對試驗藥物成分有過敏史。
5)其他排除條件
a)囚犯或遭非自願性監禁的參與者。
(注意：在某些特定情況下可納入受監禁者，或可允許其繼續作為參與者。必須嚴格把關並取得台灣必治妥施貴寶股份有限公司許可。)
b)被強制拘留以接受心理或生理(例如：傳染病)疾病治療的參與者。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
16 人
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全球人數
0 人
