計劃書編號MK3475-199
2016-07-01 - 2020-03-31
Phase II
終止收納2
ICD-9185
攝護腺惡性腫瘤
Pembrolizumab (MK-3475)使用於轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)受試者的第II期試驗(KEYNOTE-199)
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
轉移性去勢抗性前列腺癌
試驗目的
1. 主要目的
1)就群組1與2合計、群組1、群組2，以及群組4，由中央造影判讀單位對具有可測量疾病受試者，依據RECIST 1.1評估其客觀反應率(ORR)。
2. 次要目的
1)確認所有群組(群組1、2、3、4與5)合計以及個別群組之pembrolizumab安全性與耐受性。
2)就群組1與2合計、群組1與2與3合計、群組4與5合計，以及個別群組，由中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1評估疾病控制率(DCR)與放射線造影無惡化存活期(rPFS)，以及前列腺特殊抗原(PSA)反應率、PSA惡化時間，以及整體存活率(OS)。
3)就群組1與2合計、群組1、群組2，以及群組4，由中央造影判讀單位對具有可測量疾病受試者，依據PCWG3修正後RECIST 1.1評估其反應期間(DOR)。
4)就群組1與2合計、群組1、群組2，以及群組4，由中央造影判讀單位對具有可測量疾病受試者，依據RECIST 1.1評估其反應期間(DOR)。
5)就群組4以及群組5，評估其前列腺特殊抗原(PSA)反應期間、開始細胞毒性化療的時間、接受新抗癌治療的時間，以及初次發生骨骼受傷事件的時間。
藥品名稱
Pembrolizumab (MK-3475)
主成份
Humanized anti-PD-1 mAb
劑型
Powder for injection
劑量
50mg
評估指標
療效/免疫原性/藥動學指標
主要
• 客觀反應率(ORR) – 由中央造影判讀單位依據RECIST 1.1作評估
次要
• 反應期間(DOR) – 由中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• 反應期間(DOR) – 由中央造影判讀單位依據RECIST 1.1作評估
• 疾病控制率(DCR) – 由中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• PSA反應率
• PSA惡化時間
• 放射線造影無惡化存活期(rPFS) – 中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• 整體存活期(OS)
• 前列腺特殊抗原(PSA)反應期間(僅針對群組4與群組5)
• 開始細胞毒性化療的時間(僅針對群組4與群組5)
• 接受新抗癌治療的時間(僅針對群組4與群組5)
• 初次發生骨骼受傷事件的時間(僅針對群組4與群組5)
主要
• 客觀反應率(ORR) – 由中央造影判讀單位依據RECIST 1.1作評估
次要
• 反應期間(DOR) – 由中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• 反應期間(DOR) – 由中央造影判讀單位依據RECIST 1.1作評估
• 疾病控制率(DCR) – 由中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• PSA反應率
• PSA惡化時間
• 放射線造影無惡化存活期(rPFS) – 中央造影判讀單位依據PCWG3修正後RECIST 1.1作評估
• 整體存活期(OS)
• 前列腺特殊抗原(PSA)反應期間(僅針對群組4與群組5)
• 開始細胞毒性化療的時間(僅針對群組4與群組5)
• 接受新抗癌治療的時間(僅針對群組4與群組5)
• 初次發生骨骼受傷事件的時間(僅針對群組4與群組5)
主要納入條件
進入試驗的診斷/條件
本試驗將納入年滿18歲、患有mCRPC的男性受試者。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件方具備試驗參與資格：
1. 願意且能夠為試驗提供書面同意。受試者也可提交未來生物醫學研究的同意書。不過受試者可以只參與主試驗而不參與未來生物醫學研究。
2. 簽署受試者同意書時，年齡≥ 18歲。
3. 患有經組織學或細胞學資料確認且無小細胞組織學之前列腺癌。診斷必須以病理學報告說明，並由試驗主持人確認。
4. 經中央評估的判定，由電腦斷層(CT)或磁振造影(MRI)掃描顯示患有可依據RECIST 1.1評估的前列腺癌(群組1、群組2、與群組4)，或者由全身骨骼掃描顯示可測得之骨骼轉移並未有可依據RECIST 1.1測得的腫瘤(群組3與群組5)。疾病必須為無法接受確認性治療之轉移性、或侷限於局部但無法手術之疾病。
5. 已提供自未曾接受放療部位(於曾接受放療部位又惡化的腫瘤可允許用以做PD-L1特性描述；可與贊助者諮詢後考慮其他例外)的新取得切片或於篩選期前12個月內的檢體及可取得的留存檢體之腫瘤組織。在納入前，中央實驗室將必須有足夠的這些檢體來進行PD-L1生物標記分析。群組1、群組2、與群組4中有內臟的/可量測的病灶之受試者必須提供最後一線全身性治療後可安全得到的新取得切片或是於篩選期前12個月內的檢體及可取得的留存檢體。群組3及5的受試者必須提供至少一份留存檢體。
註：建議提供腫瘤塊。如果是送交未染色的組織切片，應送交在14天之內製作的新鮮切片供實驗室檢測。
僅針對群組1、群組2、與群組3：
6. 曾接受以下治療：
a. 至少一種標靶內分泌治療(定義為第二代抗雄性素治療，包括但不僅限於abiraterone acetate加上prednisone、enzalutamide與新一代標靶藥物，例如ARN-509)。[註：此組不含第一代抗雄性素(例如：flutamide、nilutamide、bicalutamide)。]
b. 至少一種療程/一線化療含有docetaxel。
c. 不超過二種化療療程。
d. 不超過上述三種療程/三線治療(且須於化療與標靶內分泌治療後失敗/疾病惡化)。
僅針對群組4與群組5：
7. 依據PCWG3指導方針之定義(例如:臨床疾病惡化之徵象、鹼性磷酸酶增加、PSA增加或造影評估顯示惡化)，enzalutamide治療失敗或是有早期失敗徵象而未曾接受化療之mCPRC患者。可接受受試者於目前的enzalutamide治療之前，曾使用abiraterone且治療失敗，但是受試者必須對於enzalutamide治療具有臨床上有意義的反應。受試者需於第一劑試驗治療前已開始使用Enzalutamide治療至少4週，且於試驗期間可持續使用。
所有群組：
8. 試驗主持人依據以下其中一種方法，判定為資料顯示篩選前6個月內前列腺癌惡化：
a. 前列腺特殊抗原(PSA)惡化，定義為每次評估間隔≥ 1週時至少三次PSA濃度升高，且篩選時PSA值應≥ 2 ng/mL。
b. 放射線造影顯示軟組織或骨骼疾病惡化，無論伴隨或未伴隨PSA惡化。
9. 目前進行雄性素去除，總血清睪固酮< 50 ng/dL (< 2.0 nM)。若受試者目前正在接受黃體素釋放激素(LHRH)促效劑治療(受試者未進行睪丸切除術)，必須在第一劑試驗治療前至少4週展開此治療。必須在試驗期間持續進行本治療。
10. 接受骨質再吸收治療(包括但不僅限於雙磷酸鹽或RANK-L抑制劑)的受試者必須在第一劑試驗治療前已接受穩定劑量≥ 4週。
11. 美國東岸癌症臨床研究組織(ECOG)體能狀態量表之體能狀態為0、1或2。
12. 具生育能力的男性受試者，必須同意自開始接受第一劑試驗藥物至最後一劑試驗藥物後120天內，使用一種適當避孕方式。
註：如果禁慾是受試者平常的生活方式，也是偏好的避孕方式，亦可被接受。
13. 證實具有適當器官功能；於展開治療10天內進行所有實驗室篩選。
受試者排除條件
如果受試者有下列任一情形，則不可參與試驗：
1. 正參與並接受試驗治療，或是在第一劑治療之前4週內，曾參與使用試驗性藥物的試驗，並接受試驗治療或曾使用試驗性裝置。
2. 診斷患有免疫不全，或第一劑試驗治療前7天內，正在接受全身性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制治療。可在諮詢贊助者後使用生理劑量之皮質類固醇(允許因腎上腺不足而進行替代治療)。
註：允許依據前列腺癌男性的治療方式進行緩和性prednisone治療(例如每日10 mg)或相當之皮質類固醇，無需通知贊助者。
3. 第一劑試驗治療前4週內曾使用抗癌單株抗體(mAb)，或是因為超過4週前所投予的mAB而出現不良事件且尚未恢復(即≤第1級或基期值)的受試者。
4. 第一劑試驗治療前4週內曾接受化學療法、標靶小型分子療法或體外放射療法，或是因為之前所投予的藥物而出現不良事件且尚未恢復(即≤第1級或基期值)。使用鐳-223治療是被允許的，只要其最後一劑使用是在第一劑試驗治療前至少四週以上完成。
註：具有≤第2級神經病變或≤第2級掉髮的受試者不在此限，且可能具有試驗資格。
註：如果受試者曾接受重大手術，必須於開始接受第一劑試驗治療之前自該介入性治療的毒性以及/或併發症中適度恢復。
5. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且已惡化或需要進行積極性治療。不包括皮膚基底細胞癌、及已進行可能治癒治療的皮膚鱗狀細胞癌。
6. 已知具有活動性中樞神經系統(CNS)轉移及/或癌性腦膜炎。曾接受腦轉移治療的受試者，如果疾病穩定(第一劑試驗治療之前至少4週的影像顯示沒有惡化跡證，且所有神經症狀恢復至基期狀態)，沒有新的或變大的腦轉移病灶跡證，且在第一劑試驗治療之前至少7天未使用類固醇，則可能可參與試驗。此例外並不包括癌性腦膜炎，無論其臨床穩定度為何。
7. 過去2年中，具活動性免疫疾病，且需要接受全身性治療(也就是使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇替代療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足等等)不視為全身性治療。
8. 證據顯示患有間質性肺部疾病及/或需要使用類固醇之（非感染性）肺炎病史，或目前患有肺炎。
9. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
10. 相關病史或目前證實之任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益，由治療主持人判定。
11. 已知罹患精神疾病或物質濫用，而可能影響配合試驗之要求。
12. 曾參與任何其他pembrolizumab (MK-3475)試驗，或曾接受抗-PD-1、抗-PD-L1與抗-PD-L2 (包括ipilimumab或任何其他抗體或特別目標作用於T細胞共激作用或檢查站路徑的藥物)治療。
13. 已知具有人類免疫不全病毒(HIV) (HIV 1/2抗體)的病史。
14. 已知患有活動性B型肝炎(例如HBsAg再活化)或C型肝炎(例如：可測得HCV RNA [定性])。
15. 於試驗治療預計開始日之前30天內接種活體疫苗。
此外，以下僅針對群組4與群組5：
16. 先前已為轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)接受過化學療法(如：docetaxel)。
17. 發生除了因為enzalutamide治療失敗或是有早期失敗徵象以外之(心臟的、神經的、吸收的)狀況而迫使將須停止enzalutamide治療。
本試驗將納入年滿18歲、患有mCRPC的男性受試者。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件方具備試驗參與資格：
1. 願意且能夠為試驗提供書面同意。受試者也可提交未來生物醫學研究的同意書。不過受試者可以只參與主試驗而不參與未來生物醫學研究。
2. 簽署受試者同意書時，年齡≥ 18歲。
3. 患有經組織學或細胞學資料確認且無小細胞組織學之前列腺癌。診斷必須以病理學報告說明，並由試驗主持人確認。
4. 經中央評估的判定，由電腦斷層(CT)或磁振造影(MRI)掃描顯示患有可依據RECIST 1.1評估的前列腺癌(群組1、群組2、與群組4)，或者由全身骨骼掃描顯示可測得之骨骼轉移並未有可依據RECIST 1.1測得的腫瘤(群組3與群組5)。疾病必須為無法接受確認性治療之轉移性、或侷限於局部但無法手術之疾病。
5. 已提供自未曾接受放療部位(於曾接受放療部位又惡化的腫瘤可允許用以做PD-L1特性描述；可與贊助者諮詢後考慮其他例外)的新取得切片或於篩選期前12個月內的檢體及可取得的留存檢體之腫瘤組織。在納入前，中央實驗室將必須有足夠的這些檢體來進行PD-L1生物標記分析。群組1、群組2、與群組4中有內臟的/可量測的病灶之受試者必須提供最後一線全身性治療後可安全得到的新取得切片或是於篩選期前12個月內的檢體及可取得的留存檢體。群組3及5的受試者必須提供至少一份留存檢體。
註：建議提供腫瘤塊。如果是送交未染色的組織切片，應送交在14天之內製作的新鮮切片供實驗室檢測。
僅針對群組1、群組2、與群組3：
6. 曾接受以下治療：
a. 至少一種標靶內分泌治療(定義為第二代抗雄性素治療，包括但不僅限於abiraterone acetate加上prednisone、enzalutamide與新一代標靶藥物，例如ARN-509)。[註：此組不含第一代抗雄性素(例如：flutamide、nilutamide、bicalutamide)。]
b. 至少一種療程/一線化療含有docetaxel。
c. 不超過二種化療療程。
d. 不超過上述三種療程/三線治療(且須於化療與標靶內分泌治療後失敗/疾病惡化)。
僅針對群組4與群組5：
7. 依據PCWG3指導方針之定義(例如:臨床疾病惡化之徵象、鹼性磷酸酶增加、PSA增加或造影評估顯示惡化)，enzalutamide治療失敗或是有早期失敗徵象而未曾接受化療之mCPRC患者。可接受受試者於目前的enzalutamide治療之前，曾使用abiraterone且治療失敗，但是受試者必須對於enzalutamide治療具有臨床上有意義的反應。受試者需於第一劑試驗治療前已開始使用Enzalutamide治療至少4週，且於試驗期間可持續使用。
所有群組：
8. 試驗主持人依據以下其中一種方法，判定為資料顯示篩選前6個月內前列腺癌惡化：
a. 前列腺特殊抗原(PSA)惡化，定義為每次評估間隔≥ 1週時至少三次PSA濃度升高，且篩選時PSA值應≥ 2 ng/mL。
b. 放射線造影顯示軟組織或骨骼疾病惡化，無論伴隨或未伴隨PSA惡化。
9. 目前進行雄性素去除，總血清睪固酮< 50 ng/dL (< 2.0 nM)。若受試者目前正在接受黃體素釋放激素(LHRH)促效劑治療(受試者未進行睪丸切除術)，必須在第一劑試驗治療前至少4週展開此治療。必須在試驗期間持續進行本治療。
10. 接受骨質再吸收治療(包括但不僅限於雙磷酸鹽或RANK-L抑制劑)的受試者必須在第一劑試驗治療前已接受穩定劑量≥ 4週。
11. 美國東岸癌症臨床研究組織(ECOG)體能狀態量表之體能狀態為0、1或2。
12. 具生育能力的男性受試者，必須同意自開始接受第一劑試驗藥物至最後一劑試驗藥物後120天內，使用一種適當避孕方式。
註：如果禁慾是受試者平常的生活方式，也是偏好的避孕方式，亦可被接受。
13. 證實具有適當器官功能；於展開治療10天內進行所有實驗室篩選。
受試者排除條件
如果受試者有下列任一情形，則不可參與試驗：
1. 正參與並接受試驗治療，或是在第一劑治療之前4週內，曾參與使用試驗性藥物的試驗，並接受試驗治療或曾使用試驗性裝置。
2. 診斷患有免疫不全，或第一劑試驗治療前7天內，正在接受全身性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制治療。可在諮詢贊助者後使用生理劑量之皮質類固醇(允許因腎上腺不足而進行替代治療)。
註：允許依據前列腺癌男性的治療方式進行緩和性prednisone治療(例如每日10 mg)或相當之皮質類固醇，無需通知贊助者。
3. 第一劑試驗治療前4週內曾使用抗癌單株抗體(mAb)，或是因為超過4週前所投予的mAB而出現不良事件且尚未恢復(即≤第1級或基期值)的受試者。
4. 第一劑試驗治療前4週內曾接受化學療法、標靶小型分子療法或體外放射療法，或是因為之前所投予的藥物而出現不良事件且尚未恢復(即≤第1級或基期值)。使用鐳-223治療是被允許的，只要其最後一劑使用是在第一劑試驗治療前至少四週以上完成。
註：具有≤第2級神經病變或≤第2級掉髮的受試者不在此限，且可能具有試驗資格。
註：如果受試者曾接受重大手術，必須於開始接受第一劑試驗治療之前自該介入性治療的毒性以及/或併發症中適度恢復。
5. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且已惡化或需要進行積極性治療。不包括皮膚基底細胞癌、及已進行可能治癒治療的皮膚鱗狀細胞癌。
6. 已知具有活動性中樞神經系統(CNS)轉移及/或癌性腦膜炎。曾接受腦轉移治療的受試者，如果疾病穩定(第一劑試驗治療之前至少4週的影像顯示沒有惡化跡證，且所有神經症狀恢復至基期狀態)，沒有新的或變大的腦轉移病灶跡證，且在第一劑試驗治療之前至少7天未使用類固醇，則可能可參與試驗。此例外並不包括癌性腦膜炎，無論其臨床穩定度為何。
7. 過去2年中，具活動性免疫疾病，且需要接受全身性治療(也就是使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇替代療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足等等)不視為全身性治療。
8. 證據顯示患有間質性肺部疾病及/或需要使用類固醇之（非感染性）肺炎病史，或目前患有肺炎。
9. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
10. 相關病史或目前證實之任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益，由治療主持人判定。
11. 已知罹患精神疾病或物質濫用，而可能影響配合試驗之要求。
12. 曾參與任何其他pembrolizumab (MK-3475)試驗，或曾接受抗-PD-1、抗-PD-L1與抗-PD-L2 (包括ipilimumab或任何其他抗體或特別目標作用於T細胞共激作用或檢查站路徑的藥物)治療。
13. 已知具有人類免疫不全病毒(HIV) (HIV 1/2抗體)的病史。
14. 已知患有活動性B型肝炎(例如HBsAg再活化)或C型肝炎(例如：可測得HCV RNA [定性])。
15. 於試驗治療預計開始日之前30天內接種活體疫苗。
此外，以下僅針對群組4與群組5：
16. 先前已為轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)接受過化學療法(如：docetaxel)。
17. 發生除了因為enzalutamide治療失敗或是有早期失敗徵象以外之(心臟的、神經的、吸收的)狀況而迫使將須停止enzalutamide治療。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
8 人
-
全球人數
370 人
