計劃書編號MK3475-361
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02853305
試驗已結束
2016-09-01 - 2020-12-31
Phase III
終止收納5
ICD-10C67
膀胱惡性腫瘤
針對晚期或轉移性泌尿上皮細胞癌患者，比較其接受Pembrolizumab併用或不併用含鉑化療相對於僅接受化療的第III期、隨機分配、對照性臨床試驗
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
10 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
Audit
CRO
適應症
針對晚期或轉移性泌尿上皮細胞癌
試驗目的
主要目的與假說
目的：針對合併治療組和僅化療組之所有受試者，比較其無惡化存活時間(PFS) (由盲性獨立中心審查(BICR)使用1.1版實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)，並且針對合併治療組和僅化療組之所有受試者，以及僅pembro治療組和僅化療組之細胞程式死亡-配體1 (PD-L1) 聯合陽性分數(CPS) ≥10%受試者與所有受試者，比較其總存活時間(OS)。
藥品名稱
Injection
主成份
Humanized anti-PD-1 mAb
劑型
Injection
劑量
vial
評估指標
療效指標
主要
1. 依據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)，由盲性獨立中心審查(BICR)對所有受試者的無惡化存活時間(PFS)進行評估。
2. 分別對PD-L1 CPS ≥10%受試者及所有受試者的總存活時間(OS)進行評估。
次要
本試驗的次要療效指標為反應持續期間(DOR)，疾病控制率(DCR)及客觀反應率 (ORR)，此乃由盲性獨立中心審查(BICR)依據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)進行評估。
安全性指標
本試驗的主要安全性目的為確認泌尿上皮細胞癌復發/惡化的受試者接受pembrolizumab治療之安全性及耐受性。主要安全性分析乃依據不良事件常用術語標準（CTCAE）第四版之定義來分析受試者出現的毒性。安全性評估是針對接受pembrolizumab治療之受試者所出現的毒性(包括嚴重不良事件(SAE)及臨床關注事件(ECIs))予以量化並分級。與藥物之關連性、事件出現時間、事件持續期間、消失狀況，及所有併用藥物都會加以記錄。不良事件之分析包括但不限於所有的不良事件、嚴重不良事件、致死性不良事件，以及實驗檢測值之變化。試驗治療的最後一次劑量給藥後大約30天或新的抗癌治療開始前，將強制要求安全性追蹤訪視，視何者先發生。在安全性追蹤訪視前出現的所有不良事件都必須加以記錄。若受試者的不良事件等級>1，則應追蹤至不良事件緩解至第0到1級或直到開始新的抗癌治療為止，視何者先發生。嚴重不良事件的收集應持續至試驗治療後90天，或若受試者開始接受新的抗癌治療則持續至治療結束後30天，視何者先發生。
主要
1. 依據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)，由盲性獨立中心審查(BICR)對所有受試者的無惡化存活時間(PFS)進行評估。
2. 分別對PD-L1 CPS ≥10%受試者及所有受試者的總存活時間(OS)進行評估。
次要
本試驗的次要療效指標為反應持續期間(DOR)，疾病控制率(DCR)及客觀反應率 (ORR)，此乃由盲性獨立中心審查(BICR)依據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)進行評估。
安全性指標
本試驗的主要安全性目的為確認泌尿上皮細胞癌復發/惡化的受試者接受pembrolizumab治療之安全性及耐受性。主要安全性分析乃依據不良事件常用術語標準（CTCAE）第四版之定義來分析受試者出現的毒性。安全性評估是針對接受pembrolizumab治療之受試者所出現的毒性(包括嚴重不良事件(SAE)及臨床關注事件(ECIs))予以量化並分級。與藥物之關連性、事件出現時間、事件持續期間、消失狀況，及所有併用藥物都會加以記錄。不良事件之分析包括但不限於所有的不良事件、嚴重不良事件、致死性不良事件，以及實驗檢測值之變化。試驗治療的最後一次劑量給藥後大約30天或新的抗癌治療開始前，將強制要求安全性追蹤訪視，視何者先發生。在安全性追蹤訪視前出現的所有不良事件都必須加以記錄。若受試者的不良事件等級>1，則應追蹤至不良事件緩解至第0到1級或直到開始新的抗癌治療為止，視何者先發生。嚴重不良事件的收集應持續至試驗治療後90天，或若受試者開始接受新的抗癌治療則持續至治療結束後30天，視何者先發生。
主要納入條件
受試者納入條件
符合本試驗參與資格的受試者必須：
1.經由組織學或細胞學確診患有腎盂、輸尿管[上泌尿道]、膀胱或尿道之晚期/無法切除(無法手術)或轉移性泌尿上皮細胞癌。移行性上皮細胞及混合移行性/非移行性上皮細胞之組織學皆可被允許，但是主要的組織學型態必須為移行性上皮細胞癌。
2.經各試驗中心的試驗醫師/放射學評估依據1.1版實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)確認有可測量之病灶。先前位於放射治療區的目標病灶，若已有惡化情形經證實，即被認為是可測量的。
3.自願參加試驗並提供書面受試者同意書。受試者也可提供未來生物醫學研究的受試者同意書，然而，受試者可以只參加主試驗而不參加未來生物醫學研究。
4.簽署受試者同意書的當日 ≥18歲。(於臺灣須年滿20歲)
5.先前不曾因晚期或轉移性泌尿上皮細胞癌而接受過全身性化療，惟下列情形除外：
a.曾接受前導性含鉑化療，且從治療結束至復發>12個月，是可被允許的。
b.曾在根治性膀胱全切除手術(radical cystectomy)後接受輔助性含鉑化療，從治療結束至復發>12個月，是可被允許的。
注意：於原發性腫瘤部位施行放射線治療所合併使用的低劑量化療 (例如，低劑量的cisplatin、cisplatin+5-FU、mitomycin+ 5-FU或cisplatin + paclitaxel)不會被視為全身性治療。在臨床上，此狀況下使用化療的唯一目的是為了增強腫瘤對局部放射線治療的敏感度，因此不會使用具任何全身療效之劑量。手術並非在診斷出晚期/轉移性病症後的第一線治療方式。
6.可提供組織以進行生物標記分析，該組織可取自於病理室留存的組織檢體或先前未曾接受過放射線照射之肌肉侵犯型泌尿上皮細胞癌腫瘤病灶部位新取得的粗針穿刺切片或切除性切片或切片自原腫瘤來的轉移。提交可評估的檢體以進行分析。若提交的檢體為未染色的組織切片，則新鮮組織切片必須在切下後的14天內送交實驗室檢驗。請參照計畫書章節7.1.2.12之說明。在受試者納入試驗前的篩選期必須先由中央實驗室確認其細胞程式死亡-配體1 (PD-L1)狀況(CPS ≥10%或CPS <10%)。
7.美東癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)分數必須為0、1或2分。
8.證實有適當的器官功能 (所有為了篩選之實驗室檢驗必須在治療開始前2週內進行)
9.具生育能力的女性受試者在接受試驗藥物首次劑量前72小時內所做的尿液或血清妊娠檢測必須為陰性。若尿液檢查為陽性或無法確認其為陰性，則必須做血清妊娠檢測。
10.具生育能力的女性受試者必須同意於整個試驗期間至pembrolizumab最後一次給藥後120天或化療結束後180天使用適當的避孕方式。
注意：若禁慾為受試者的日常生活型態且為其所偏好的避孕方式，亦可被接受。
11.具生育能力的男性受試者必須同意從試驗藥物給予第一次劑量開始持續至pembrolizumab最後一次給藥後120天或化療結束後180天使用適當的避孕方式。
注意：若禁慾為受試者的日常生活型態且為其所偏好的避孕方式，亦可被接受。
符合本試驗參與資格的受試者必須：
1.經由組織學或細胞學確診患有腎盂、輸尿管[上泌尿道]、膀胱或尿道之晚期/無法切除(無法手術)或轉移性泌尿上皮細胞癌。移行性上皮細胞及混合移行性/非移行性上皮細胞之組織學皆可被允許，但是主要的組織學型態必須為移行性上皮細胞癌。
2.經各試驗中心的試驗醫師/放射學評估依據1.1版實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)確認有可測量之病灶。先前位於放射治療區的目標病灶，若已有惡化情形經證實，即被認為是可測量的。
3.自願參加試驗並提供書面受試者同意書。受試者也可提供未來生物醫學研究的受試者同意書，然而，受試者可以只參加主試驗而不參加未來生物醫學研究。
4.簽署受試者同意書的當日 ≥18歲。(於臺灣須年滿20歲)
5.先前不曾因晚期或轉移性泌尿上皮細胞癌而接受過全身性化療，惟下列情形除外：
a.曾接受前導性含鉑化療，且從治療結束至復發>12個月，是可被允許的。
b.曾在根治性膀胱全切除手術(radical cystectomy)後接受輔助性含鉑化療，從治療結束至復發>12個月，是可被允許的。
注意：於原發性腫瘤部位施行放射線治療所合併使用的低劑量化療 (例如，低劑量的cisplatin、cisplatin+5-FU、mitomycin+ 5-FU或cisplatin + paclitaxel)不會被視為全身性治療。在臨床上，此狀況下使用化療的唯一目的是為了增強腫瘤對局部放射線治療的敏感度，因此不會使用具任何全身療效之劑量。手術並非在診斷出晚期/轉移性病症後的第一線治療方式。
6.可提供組織以進行生物標記分析，該組織可取自於病理室留存的組織檢體或先前未曾接受過放射線照射之肌肉侵犯型泌尿上皮細胞癌腫瘤病灶部位新取得的粗針穿刺切片或切除性切片或切片自原腫瘤來的轉移。提交可評估的檢體以進行分析。若提交的檢體為未染色的組織切片，則新鮮組織切片必須在切下後的14天內送交實驗室檢驗。請參照計畫書章節7.1.2.12之說明。在受試者納入試驗前的篩選期必須先由中央實驗室確認其細胞程式死亡-配體1 (PD-L1)狀況(CPS ≥10%或CPS <10%)。
7.美東癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)分數必須為0、1或2分。
8.證實有適當的器官功能 (所有為了篩選之實驗室檢驗必須在治療開始前2週內進行)
9.具生育能力的女性受試者在接受試驗藥物首次劑量前72小時內所做的尿液或血清妊娠檢測必須為陰性。若尿液檢查為陽性或無法確認其為陰性，則必須做血清妊娠檢測。
10.具生育能力的女性受試者必須同意於整個試驗期間至pembrolizumab最後一次給藥後120天或化療結束後180天使用適當的避孕方式。
注意：若禁慾為受試者的日常生活型態且為其所偏好的避孕方式，亦可被接受。
11.具生育能力的男性受試者必須同意從試驗藥物給予第一次劑量開始持續至pembrolizumab最後一次給藥後120天或化療結束後180天使用適當的避孕方式。
注意：若禁慾為受試者的日常生活型態且為其所偏好的避孕方式，亦可被接受。
主要排除條件
受試者排除條件
若有以下任一情況，則不得參加試驗：
1.其疾病適合接受可治癒之局部治療。舉例來說，第3期疾病使用化療及放射性治療即為以治癒為目的之局部治療。若受試者的泌尿道疾病並非為泌尿上皮細胞癌，則不符合參與資格。
2.目前正參加並接受試驗治療，或接受第1次治療劑量的前4週內曾參加過一項試驗藥物研究且接受過試驗治療或曾使用過一種試驗裝置。
3.被診斷出有免疫不全，或在隨機分組前7天內正接受全身性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制劑治療。
4.患有活動性自體免疫疾病且於過去2年需接受全身性治療者 (例如，使用疾病調節藥物、皮質類固醇，或免疫抑制劑)。替代性治療(例如，甲狀腺素、胰島素，或以生理性皮質類固醇替代療法來治療腎上腺或腦下垂體功能不全等) 不被視為全身性治療的一種形式。
a.若因標準照護(SOC)之需要，短期(<7天)使用全身性皮質類固醇是可被允許的。
b.白斑症、第I型糖尿病、甲狀腺功能低下，或已緩解的兒童時期氣喘/過敏性疾病之受試者不在此限。
c.需間歇使用支氣管擴張劑、吸入性類固醇或局部注射類固醇的受試者不需排除於試驗之外。
d.甲狀腺功能低下但在荷爾蒙替代治療下處於穩定狀態或修格蘭氏症候群(Sjøgren’s syndrome)的受試者不需排除於試驗之外。
e.若受試者在篩選期正接受穩定類固醇劑量以治療中樞神經系統(CNS)轉移，應於首次劑量給藥前7天停用類固醇以符合試驗參與資格。
5.接受第一劑試驗藥物前4週內(若為nitrosoureas或mitomycin C則為6週)曾使用抗癌單株抗體(mAb)作為直接抗腫瘤治療，或尚未從4週或更早之前因接受mAb治療而出現的不良事件中恢復。先前曾接受mAb治療的受試者必須經過28天的藥物沖洗期才能參加試驗。
6.尚未從先前使用藥物所產生的不良事件中恢復 (意即，達到≤第1級或基期)。
a.若受試者的神經病變≤第2級或脫髮≤第2級則不受限於此條件且有可能可以參加試驗。
b.若曾接受重大手術，應確認其在試驗治療前已從治療之毒性及/或併發症中充分復原。
7.於過去5年內，已知存在其他正在惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
a.不包括皮膚基底細胞癌、已接受潛在根治療法的皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌。
b.因膀胱癌而進行膀胱前列腺切除術(cystoprostatectomy)時，意外發現患有前列腺癌者，若符合以下條件則不在排除之列：腫瘤TNM分期為T2N0M0或更低；格里森分數(Gleason score) ≤6分；無法檢測出前列腺特異抗原(PSA)。
8.曾有(非感染性) 肺炎而接受類固醇治療之病史或目前患有肺炎。
9.曾有活動性肺結核(TB) 之病史(結核桿菌)。
10.患有活動性感染需接受全身性治療。
11.對pembrolizumab、gemcitabine、carboplatin、cisplatin、或其類似藥物、或/及其任一賦形劑曾發生嚴重過敏反應(例如，全身皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管水腫或過敏性反應(anaphylaxis))。
12.過去曾有病史或目前有任何病況、治療或實驗室檢驗異常之證據顯示可能會影響試驗結果、干擾受試者全程參與試驗、或依主治醫師的意見，參加試驗並不符合受試者的最大利益。
13.已知患有精神疾病或藥物濫用疾病，因而無法配合試驗要求者。簽署受試者同意書的當下已知為任何非法藥物的慣用者(包括“娛樂性使用”)或最近(過去一年內)曾有藥物或酒精濫用之記錄。
14.目前已懷孕或正在哺乳，或計劃在試驗期間(從篩選訪視開始至pembrolizuma最後一次給藥後120天或接受最後一劑化療藥物後180天為止) 懷孕或為人父者。
15.先前曾接受過抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡蛋白-配體1)，或抗PD-L2(細胞程式死亡蛋白-配體2)製劑，或能直接作用於另一種共同抑制T細胞受體(例如，CTLA-4、OX-40、CD137)的製劑治療。
16.已知曾感染過人類免疫缺陷病毒(HIV) (具有HIV 1/2 抗體)。
17.已知有活動性B型肝炎(例如，B型肝炎表面抗原(HBsAg)反應)或C型肝炎(例如，可[定性]檢測到C型肝炎病毒的RNA)。
18.試驗治療預定開始前的30天內曾接種活病毒疫苗。
19.已知有活躍性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。受試者曾因腦轉移接受治療但目前放射學上證明狀況穩定，亦即至少4週內重做造影沒有顯示疾病惡化的證據(註：該次重做之造影需在試驗篩選期間內執行)，臨床狀況穩定，且在第一劑試驗治療前至少14天不需要類固醇治療者，可以參加試驗。
20.有症狀性腹水或肋膜積液；若在治療後，受試者的臨床狀況穩定，則可參加試驗。
21.曾接受異體造血幹細胞或骨髓移植者。
若有以下任一情況，則不得參加試驗：
1.其疾病適合接受可治癒之局部治療。舉例來說，第3期疾病使用化療及放射性治療即為以治癒為目的之局部治療。若受試者的泌尿道疾病並非為泌尿上皮細胞癌，則不符合參與資格。
2.目前正參加並接受試驗治療，或接受第1次治療劑量的前4週內曾參加過一項試驗藥物研究且接受過試驗治療或曾使用過一種試驗裝置。
3.被診斷出有免疫不全，或在隨機分組前7天內正接受全身性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制劑治療。
4.患有活動性自體免疫疾病且於過去2年需接受全身性治療者 (例如，使用疾病調節藥物、皮質類固醇，或免疫抑制劑)。替代性治療(例如，甲狀腺素、胰島素，或以生理性皮質類固醇替代療法來治療腎上腺或腦下垂體功能不全等) 不被視為全身性治療的一種形式。
a.若因標準照護(SOC)之需要，短期(<7天)使用全身性皮質類固醇是可被允許的。
b.白斑症、第I型糖尿病、甲狀腺功能低下，或已緩解的兒童時期氣喘/過敏性疾病之受試者不在此限。
c.需間歇使用支氣管擴張劑、吸入性類固醇或局部注射類固醇的受試者不需排除於試驗之外。
d.甲狀腺功能低下但在荷爾蒙替代治療下處於穩定狀態或修格蘭氏症候群(Sjøgren’s syndrome)的受試者不需排除於試驗之外。
e.若受試者在篩選期正接受穩定類固醇劑量以治療中樞神經系統(CNS)轉移，應於首次劑量給藥前7天停用類固醇以符合試驗參與資格。
5.接受第一劑試驗藥物前4週內(若為nitrosoureas或mitomycin C則為6週)曾使用抗癌單株抗體(mAb)作為直接抗腫瘤治療，或尚未從4週或更早之前因接受mAb治療而出現的不良事件中恢復。先前曾接受mAb治療的受試者必須經過28天的藥物沖洗期才能參加試驗。
6.尚未從先前使用藥物所產生的不良事件中恢復 (意即，達到≤第1級或基期)。
a.若受試者的神經病變≤第2級或脫髮≤第2級則不受限於此條件且有可能可以參加試驗。
b.若曾接受重大手術，應確認其在試驗治療前已從治療之毒性及/或併發症中充分復原。
7.於過去5年內，已知存在其他正在惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
a.不包括皮膚基底細胞癌、已接受潛在根治療法的皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌。
b.因膀胱癌而進行膀胱前列腺切除術(cystoprostatectomy)時，意外發現患有前列腺癌者，若符合以下條件則不在排除之列：腫瘤TNM分期為T2N0M0或更低；格里森分數(Gleason score) ≤6分；無法檢測出前列腺特異抗原(PSA)。
8.曾有(非感染性) 肺炎而接受類固醇治療之病史或目前患有肺炎。
9.曾有活動性肺結核(TB) 之病史(結核桿菌)。
10.患有活動性感染需接受全身性治療。
11.對pembrolizumab、gemcitabine、carboplatin、cisplatin、或其類似藥物、或/及其任一賦形劑曾發生嚴重過敏反應(例如，全身皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管水腫或過敏性反應(anaphylaxis))。
12.過去曾有病史或目前有任何病況、治療或實驗室檢驗異常之證據顯示可能會影響試驗結果、干擾受試者全程參與試驗、或依主治醫師的意見，參加試驗並不符合受試者的最大利益。
13.已知患有精神疾病或藥物濫用疾病，因而無法配合試驗要求者。簽署受試者同意書的當下已知為任何非法藥物的慣用者(包括“娛樂性使用”)或最近(過去一年內)曾有藥物或酒精濫用之記錄。
14.目前已懷孕或正在哺乳，或計劃在試驗期間(從篩選訪視開始至pembrolizuma最後一次給藥後120天或接受最後一劑化療藥物後180天為止) 懷孕或為人父者。
15.先前曾接受過抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡蛋白-配體1)，或抗PD-L2(細胞程式死亡蛋白-配體2)製劑，或能直接作用於另一種共同抑制T細胞受體(例如，CTLA-4、OX-40、CD137)的製劑治療。
16.已知曾感染過人類免疫缺陷病毒(HIV) (具有HIV 1/2 抗體)。
17.已知有活動性B型肝炎(例如，B型肝炎表面抗原(HBsAg)反應)或C型肝炎(例如，可[定性]檢測到C型肝炎病毒的RNA)。
18.試驗治療預定開始前的30天內曾接種活病毒疫苗。
19.已知有活躍性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。受試者曾因腦轉移接受治療但目前放射學上證明狀況穩定，亦即至少4週內重做造影沒有顯示疾病惡化的證據(註：該次重做之造影需在試驗篩選期間內執行)，臨床狀況穩定，且在第一劑試驗治療前至少14天不需要類固醇治療者，可以參加試驗。
20.有症狀性腹水或肋膜積液；若在治療後，受試者的臨床狀況穩定，則可參加試驗。
21.曾接受異體造血幹細胞或骨髓移植者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
-
全球人數
990 人
