慢性B型病毒性肝炎

YP39364試驗為第一個於人體進行之試驗，共包含三個部分，其中第1和第2部分均為隨機分配、贊助商開放性、試驗主持人盲性、受試者盲性。試驗第3部分為非隨機分配、非對照、開放性試驗。在台灣，r僅第2和第3部分將會納入受試者。 試驗第2部分將評估對感染慢性HBV患者口服投予RO7049389之安全性、耐受性、PK及PD。 試驗第3部分為開放性、適應性、多組試驗，旨在評估NUC抑制或未接受治療的慢性B型肝炎（CHB）患者在SoC之外口服給藥RO7049389後的安全性、耐受性、PK、PD和療效（NUC含／不含Peg-IFN）。

RO7049389

RO7049389

膜衣錠

50, 200及 500

在台灣，只會收錄第2和第3部分的B型肝炎病患。

第2部分目的
本試驗第2部分（感染慢性HBV患者）之主要目的如下：
評估接受RO7049389治療4週之安全性與耐受性。
探討接受RO7049389治療4週之抗病毒效果（HBV DNA定量）。

本試驗第2部分之次要目的為：
探討RO7049389之血漿PK。

本試驗第2部分之探索性目的如下：
探討RO7049389接觸量與HBV DNA之間的反應關係。
探索接受RO7049389治療4週後，其他病毒反應結果（例如定量HBeAg、HBeAg消失量、HBeAg血清抗體轉換、定量HBsAg、HBsAg消失量、HBsAg血清抗體轉換）。
將檢驗探索性肝臟生物標記。
探討 RO7049389 在選定血漿檢體中的代謝物。

本試驗第3部分（慢性B型肝炎患者）之主要目的如下：
評估在標準照護（SoC）之外接受RO7049389治療之抗病毒效果（功能性治癒）。

本試驗第3部分之次要目的為：
進一步評估在SoC之外使用RO7049389隨時間推移的療效特性，包括第3部分不同作用機轉驗證（POM）族群和HBeAg +/- 患者子群組，或基期時HBsAg濃度為高/低的患者之HBsAg消失、HBsAg血清抗體轉換、自基期起定量HBsAg的變化、HBeAg消失、HBeAg血清抗體轉換、自基期起定量HBeAg的變化、HBV DNA < LLOQ、自基期起的HBV DNA變化。
評估隨時間推移的其他病毒反應結果（包含HBV核心相關抗原濃度、抗HBc抗體、定量HBV RNA等）。
評估基期時ALT升高患者的ALT正常化。
評估RO7049389及其代謝物之血漿PK特性。
評估在SoC（NUC含或不含Peg-IFN）之外使用RO7049389的長期安全性和耐受性。
評估NUC與RO7049389之間的PK交互作用。
評估與病毒性治療失敗有關的HBV基因型抗藥性變體。

本試驗第3部分之探索性目的如下：
探索隨時間推移其他病毒反應結果（即總HBsAg）。
探索暴露與療效/安全性反應（例如HBsAg、HBV DNA等）之間的關係。
探索RO7049389在不同種族子族群（例如，高加索人與亞洲人）中的安全性、PK和抗病毒活性。
評估治療對肝硬度的影響。
探索基期疾病特性（例如HBeAg狀態、病毒量、根據DNA或RNA或過往資料判定的HBV基因型等）與療效/安全性反應之間的關係。
利用臨床基因分型，探索CYP3A4、UGT1A3和OATP1B基因多形性對RO7049389的PK的影響。
探索NUC、Peg-INF和RO7049389之間的PK交互作用。

在台灣，只會收錄第2部分及第3部分的B型肝炎病患。

第2部分納入條件
1. 成年男性及女性患者、年齡介於18至60（含）歲之間。（台灣將收錄20歲以上的病患）。
2. BMI介於18至30 kg/m2（含）之間。
3. 慢性B型肝炎感染，定義為隨機分配前HBsAg檢測結果呈陽性超過6個月。
4. 篩選時HBeAg陽性患者之HBV DNA≥ 2 x 104 IU/mL，或HBeAg陰性患者之HBV DNA≥2 x 103IU/mL。
5. 篩選時ALT≤5 x正常值上限（ULN；含免疫耐受性與免疫活性患者）。
6. 接受第一劑試驗治療前28天內，篩選性實驗室數據（血液學、化學[除肝功能檢查外]、尿液分析）介於可接受範圍內，或經試驗主持人及贊助商判斷不具臨床意義。
7. 過去6個月內之肝臟切片、纖維化掃描或同性質檢查，證實罹患符合慢性HBV感染特徵之肝臟疾病，且無嚴重橋狀纖維化與肝硬化（纖維化掃描之臨界值為8.5 kPa或Metavir纖維化期≥3，或其他等同的分期系統）。
8. 男性：同意禁慾（不可進行任何性行為）或使用避孕措施，同時同意禁止捐精，定義如下：
a. 有具生育能力或懷孕之女性伴侶的男性，治療期間以及接受最後一劑試驗藥物後至少28天內，必須禁慾或使用保險套，避免胎兒接觸到藥物。這段期間，男性同時禁止捐精。
b. 應根據臨床試驗時間以及患者偏好與平常之生活方式，評估禁慾之可靠性，週期禁慾（例如週期性、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕法）以及體外射精均非可接受之避孕方式。
9. 具生育能力之女性：同意於治療期間以及接受最後一劑試驗藥物後至少28天內禁慾（不可進行任何性行為），或使用每年失敗率<1%之非荷爾蒙避孕方法。
a. 已來初經且未進入停經期（非因其他原因造成無月經≥連續12個月），以及未接受手術絕育（切除卵巢及／或子宮）之女性屬具生育能力。
b. 每年失敗率<1%之非荷爾蒙避孕方法範例包含：雙側輸卵管結紮、男性結紮以及含銅子宮內避孕器。
c. 應根據臨床試驗時間以及患者偏好與平常之生活方式，評估禁慾之可靠性，週期禁慾（例如週期性、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕法）以及體外射精，均非可接受之避孕方式。
10. 瞭解、願意且能夠遵守所有計畫書規定以及試驗之實驗性質，並且已根據機構與法規規定簽署受試者同意書（ICF）。

第3部分納入條件：
1. 成年男性及女性患者、簽署受試者同意書（ICF）時年齡介於 18 至 60（含）歲之間。（台灣將收錄 20 歲以上的患者）。
2. BMI 介於 18 至 32 kg/m2（含）之間。
3. 慢性 B 型肝炎感染，定義為篩選前持續超過 6 個月 HBsAg 或 HBV DNA（包括定性、定量和基因分型檢測）檢測結果呈陽性或 HBeAg 檢測結果呈陽性。
4. 篩選時 HBsAg >250 IU/mL。
5. 對於僅納入 NUC 抑制的 CHB 患者組（例如，POM A 組），患者必須符合下列條件：
a. 患者接受單一 NUC（entecavir、tenofovir alafenamide 或 tenofovir disoproxil fumarate）治療 ≥12 個月。患者在篩選前必須接受相同的 NUC 療法至少 3 個月。
b. 至少一個結果顯示，篩選前至少 6 個月 HBV DNA <60 IU/mL；以及篩選時的 Roche Cobas 分析法測出 HBV DNA <20 IU/mL。
c. 篩選時和第 -1 天丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤2 x 正常值上限 (ULN)（可依當地實驗室結果進行檢查）。
6. 對於僅納入未接受抗 HBV 藥物治療和免疫活性患者（例如：POM B 組和 C 組）的組別，患者必須符合下列條件：
a. 之前曾接受總計 <30 天抗 HBV 治療，且第一劑試驗藥物前 3 個月內未接受任何抗 HBV 治療。
b. 篩選時針對 HBeAg 陽性患者的 HBV DNA ≥2 x 104 IU/mL，或針對 HBeAg 陰性患者為 2 x 103 IU/mL。
c. 篩選時 ALT 介於 1-5 x ULN （不含上下限）且在 -1 天 <5 x ULN（可依當地實驗室結果進行檢查）。
7. 接受第一劑試驗治療前 28 天內，篩選性實驗室數據（血液學、化學 [除肝功能檢查外]、尿液分析）介於可接受範圍內，或經試驗主持人及醫療監督員判斷不具臨床意義。
8. 過去 6 個月內之肝臟切片、纖維化掃描或同性質檢查，證實罹患符合慢性 HBV 感染特徵之肝臟疾病，且無嚴重橋狀纖維化與肝硬化（纖維化掃描之臨界值為肝臟硬度測量≤8.5 kPa(適用於未曾接受治療的患者）及≤7.4 kPa（適用於接受NUC抑制的CHB患者 或 Metavir 纖維化期 <3，或其他等同的分期系統）。
9. 男性：同意禁慾（不可進行任何性行為）或同意使用避孕措施，同時同意禁止捐精，定義如下：
a. 治療期間以及接受最後一劑試驗藥物後至少 6 個月內，男性必須禁慾或使用保險套，避免胎兒接觸到藥物。這段期間，男性必須禁止捐精。
應根據臨床試驗時間以及患者偏好與平常之生活方式，評估禁慾之可靠性。週期禁慾（例如週期性、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕法）以及體外射精均非可接受之避孕方式。
10. 具生育能力之女性：同意於試驗期間以及接受最後一劑試驗藥物後至少6個月內使用兩種避孕方法，且至少一種方法經認定為高度有效
a. 已來初經且未進入停經期（非因其他原因造成無月經連續 12 個月），以及未接受手術絕育（切除卵巢及／或子宮）之女性屬具生育能力。
b. 經認定為高度有效的避孕方法（持續且正確使用時每年失敗率 <1%）：
- 複方（同時含雌激素和黃體素）或只含黃體素且原理為抑制排卵的荷爾蒙避孕法
- 子宮內避孕器（IUD）
- 子宮內荷爾蒙釋放系統（IUS）
- 雙側輸卵管結紮
- 伴侶接受輸精管結紮
- 禁慾*
*只有當定義為在整個試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少6個月內都避免與異性性交時，禁慾才視為高度有效的方法。在這類情況下，不需要使用兩種避孕方法。需要根據臨床試驗時間以及受試者偏好與平常之生活方式，評估禁慾之可靠性。週期禁慾（例如週期性、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕法）以及體外射精均非可接受之避孕方式。
c. 「不」視為高度有效的避孕方法（每年失敗率 >1%）：
- 只含黃體素的口服避孕法（抑制排卵不是其主要的作用機轉）
- 男用或女用保險套，搭配或不搭配殺精劑
- 子宮頸帽、避孕隔膜或避孕海綿，搭配殺精劑
11. 瞭解、願意且能夠遵守所有計畫書規定以及試驗之實驗性質，並且已根據機構與法規規定簽署受試者同意書（ICF）。

1. 懷孕（陽性懷孕檢查結果）或哺乳女性，以及伴侶懷孕或正在哺乳的男性受試者。
2. 食道靜脈曲張出血病史或其他相關證據。
3. 肝硬化或代償不全肝臟疾病的證據，例如腹水、食道或胃靜脈曲張、脾腫大、肝
臟結節、黃疸、肝性腦病變。
4. 篩選時，一或多項以下實驗室檢測結果異常：
a. 總血清膽紅素> 2.5 mg/dL ( > 42.75 μmol/L)。在確認之吉伯特氏症候群患者則為
總膽紅素> 2.75 mg/dL ( > 47 μmol/L)。
b.國際標準化比值(INR) > 1.5。
c. 血清中白蛋白< 3.0 g/dL ( < 30 g/L)。
d. 血小板計數< 140,000 細胞／mm3
。
5. 除 HBV 感染外，與慢性肝臟疾病相關之醫學狀況病史或其他相關證據（血色素沉
著症、自體免疫肝炎、酒精性肝臟疾病、毒素暴露、地中海貧血、非酒精性脂肪性肝
炎等）。
6. 隨機分配前 1 年內有經證實之代謝性肝臟疾病史或其他相關證據。
7. 陽性 A 型肝炎（IgM 抗-HAV）、C 型肝炎、D 型肝炎或人類免疫缺乏病毒檢查
結果。
8. 除試驗提供之藥物外，參與試驗期間任何時候預計可能將需要接受全身性抗病毒
治療， HSV I 或 HSV II 之口服治療除外。
9. 篩選時，有肝細胞癌病史或疑似罹患肝細胞癌，或α-胎兒蛋白≥正常值上限。
10. 顯著的腸胃疾病史，包括（但不限於）胃潰瘍。
11. 臨床顯著性心血管、內分泌、腎臟、眼睛、肺部、心理或神經疾病病史。
12. 活躍性或疑似癌症證據或惡性腫瘤病史，除已接受適當治療之基底細胞癌。
13. 器官移植病史。
14. 前 6 個月內曾經或同時接受 HBV 治療。
15. 曾接受病毒衣殼調節劑治療，包括在研究試驗中接受治療。
16. 隨機分配前 30 天內參與另一項試驗藥物或醫療器材試驗
17. 使用「禁用之藥物及「」禁用之食物」章節中所列的任何藥物或營養品。
18. 隨機分配前 2 週內，患有顯著性急性感染，例如流行性感冒、局部感染或任何其
他臨床顯著性疾病。
19. 進行篩選 ECG 時，出現臨床相關性 ECG 異常。
20. 腎功能異常，包含血清或血漿肌酸酐> ULN 或肌酸酐廓清率估算值< 70 mL/min
（使用 Cockcroft Gault 公式）。
21. 隨機分配前 3 個月內曾捐血或失血超過 500 mL。
22. 隨機分配前 3 個月內曾接受任何血液產品。
23. 隨機分配前 1 年內有酒精濫用（平均每天攝取超過 2 份標準酒精飲料；1 份標準
酒精飲料= 10 公克酒精）及／或藥物濫用病史。篩選時，藥物濫用檢查結果或酒精呼
氣檢查結果呈陽性。
24. 受試者受法院監督、監護或輔助。
25. 可能影響受試者配合試驗回診時程或試驗評估之醫療或社會狀況。