計劃書編號JS001-035-III-HCC
2020-06-30 - 2024-10-11
Phase III
召募中3
一項隨機分配、開放性、多中心的第III期臨床試驗，評估Toripalimab (JS001)併用Bevacizumab相較於Sorafenib作為晚期肝細胞癌(HCC)第一線治療的安全性和療效
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試驗申請者
佳生科技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
上海君實生物醫藥科技股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
Toripalimab (JS001)併用Bevacizumab作為晚期肝細胞癌之治療。
試驗目的
主要目的：
證實Toripalimab併用Bevacizumab作為晚期肝細胞癌(HCC)第一線治療之療效。
次要目的：
評估Toripalimab併用Bevacizumab作為晚期HCC患者第一線治療的安全性。
藥品名稱
Toripalimab (JS001)
主成份
Toripalimab (JS001) (重組人源化抗PD-1單株抗體)
劑型
靜脈注射液
劑量
240mg/6mL/瓶
評估指標
主要試驗指標：
由獨立影像審查委員會(IRC)根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版評估的無惡化存活期(PFS)；
整體存活期(OS)；
次要試驗指標：
療效：
IRC根據RECIST第1.1版標準，評估客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病惡化時間(TTP)和反應持續時間(DOR)；
IRC根據imRECIST評估客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病惡化時間(TTP)、反應持續時間(DOR)和無惡化存活期(PFS)；
試驗主持人根據RECIST第1.1版和免疫修訂版實體腫瘤反應評估標準(imRECIST)評估ORR、DCR、TTP、DOR和PFS；
兩組在6個月和1年時的PFS率(RECIST 第1.1版和imRECIST標準)；
兩組在1年和2年的OS率。
安全性：
根據美國國家癌症研究院–不良事件常用術語標準(NCI-CTC AE)第5.0版，評估不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的發生率、嚴重度和結果；以及免疫相關不良事件的發生。
自基準期起，生命徵象、身體檢查、心電圖和實驗室檢測的變化。
其他：
Toripalimab在晚期HCC患者中的免疫原性；
相關生物標記之間的相關性，包括PD-L1和TMB的表現，以及合併治療的效果。
由獨立影像審查委員會(IRC)根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版評估的無惡化存活期(PFS)；
整體存活期(OS)；
次要試驗指標：
療效：
IRC根據RECIST第1.1版標準，評估客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病惡化時間(TTP)和反應持續時間(DOR)；
IRC根據imRECIST評估客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病惡化時間(TTP)、反應持續時間(DOR)和無惡化存活期(PFS)；
試驗主持人根據RECIST第1.1版和免疫修訂版實體腫瘤反應評估標準(imRECIST)評估ORR、DCR、TTP、DOR和PFS；
兩組在6個月和1年時的PFS率(RECIST 第1.1版和imRECIST標準)；
兩組在1年和2年的OS率。
安全性：
根據美國國家癌症研究院–不良事件常用術語標準(NCI-CTC AE)第5.0版，評估不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的發生率、嚴重度和結果；以及免疫相關不良事件的發生。
自基準期起，生命徵象、身體檢查、心電圖和實驗室檢測的變化。
其他：
Toripalimab在晚期HCC患者中的免疫原性；
相關生物標記之間的相關性，包括PD-L1和TMB的表現，以及合併治療的效果。
主要納入條件
符合以下所有納入條件的患者，可納入本試驗：
(1) 年齡為18-75歲(含)，男性或女性。(台灣：20-75歲(含))
(2) 經組織學/細胞學確診的肝細胞癌，或肝硬化患者根據美國肝病研究學會(AASLD)準則，符合肝細胞癌的臨床診斷。
(3) 巴塞隆納臨床肝癌(BCLC)分類為B級(中期)或C級(晚期)，不適合進行根治性手術和/或局部治療，或在手術和/或局部治療後惡化。
(4) 先前未接受HCC的全身性療法，主要包括HCC的全身性化療、抗血管新生藥物或其他分子標靶治療，包含CTLA-4、PD-1/PD-L1單株抗體的免疫治療。
(5) 依據RECIST第1.1版，具有≥ 1個可測量的病灶。規定：選定的目標病灶先前未接受過局部治療，或位於先前的局部治療區域，但經放射學檢查確定為PD。
(6) Child-Pugh A級，無肝性腦病變病史。
(7) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)狀態為0或1分。
(8) 預期壽命≥ 12週。
(9) 主要器官功能符合以下要求：篩選前14天內不得輸血，不使用造血刺激因子(包括G-CSF、GM-CSF、EPO和TPO)或輸注人類白蛋白製劑。
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109L；
血小板數 ≥ 75 x 109/L;
血紅素 ≥ 90 g/L；
血清白蛋白≥ 29 g/L；
血清總膽紅素 ≤ 1.5倍正常上限值 (ULN)；
丙胺酸轉胺酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 5倍ULN；
血清肌酸酐(Cr) ≤ 1.5倍ULN或Cr清除率≥ 50 mL/min (依據Cockcroft-Gault公式計算)；
國際標準化比值(INR) ≤ 2，或超過凝血酶原時間(PT)正常值上限≤ 6秒；
尿蛋白< 2+ (若尿蛋白≥ 2+，應進行24小時尿蛋白定量，可納入24小時尿蛋白定量< 1.0 g的受試者)。
(10) 如果是HBsAg (+)和/或HBcAb (+)，則要求HBV DNA < 500 IU/mL，(若當地試驗中心最低可測量值的下限高於500 IU/mL，則將根據具體情況與試驗委託者討論，確認是否符合條件)，並且需要繼續進行已在整個療程中採用的有效抗HBV治療，或在試驗期間整個療程中從進行篩選後，使用entecavir或tenofovir；抗HCV抗體陽性且HCV-RNA> 103 copies/mL的患者將予以排除；HBV/HCV合併感染的患者，即HbsAg和HCV-RNA均為陽性的患者，將予以排除。
(11) 具有生育能力的女性受試者必須在隨機分配前7天內接受血清懷孕檢測，結果應為陰性，並且在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物後60天內應採取可靠且有效的避孕方法。伴侶為具有生育能力的女性之男性患者，必須同意在試驗期間以及接受最後一劑試驗藥物後的60天內使用可靠且有效的避孕方法。
(12) 自願參與試驗，充分地知情同意，並簽署書面受試者同意書，以及順從性佳。
(1) 年齡為18-75歲(含)，男性或女性。(台灣：20-75歲(含))
(2) 經組織學/細胞學確診的肝細胞癌，或肝硬化患者根據美國肝病研究學會(AASLD)準則，符合肝細胞癌的臨床診斷。
(3) 巴塞隆納臨床肝癌(BCLC)分類為B級(中期)或C級(晚期)，不適合進行根治性手術和/或局部治療，或在手術和/或局部治療後惡化。
(4) 先前未接受HCC的全身性療法，主要包括HCC的全身性化療、抗血管新生藥物或其他分子標靶治療，包含CTLA-4、PD-1/PD-L1單株抗體的免疫治療。
(5) 依據RECIST第1.1版，具有≥ 1個可測量的病灶。規定：選定的目標病灶先前未接受過局部治療，或位於先前的局部治療區域，但經放射學檢查確定為PD。
(6) Child-Pugh A級，無肝性腦病變病史。
(7) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)狀態為0或1分。
(8) 預期壽命≥ 12週。
(9) 主要器官功能符合以下要求：篩選前14天內不得輸血，不使用造血刺激因子(包括G-CSF、GM-CSF、EPO和TPO)或輸注人類白蛋白製劑。
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109L；
血小板數 ≥ 75 x 109/L;
血紅素 ≥ 90 g/L；
血清白蛋白≥ 29 g/L；
血清總膽紅素 ≤ 1.5倍正常上限值 (ULN)；
丙胺酸轉胺酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 5倍ULN；
血清肌酸酐(Cr) ≤ 1.5倍ULN或Cr清除率≥ 50 mL/min (依據Cockcroft-Gault公式計算)；
國際標準化比值(INR) ≤ 2，或超過凝血酶原時間(PT)正常值上限≤ 6秒；
尿蛋白< 2+ (若尿蛋白≥ 2+，應進行24小時尿蛋白定量，可納入24小時尿蛋白定量< 1.0 g的受試者)。
(10) 如果是HBsAg (+)和/或HBcAb (+)，則要求HBV DNA < 500 IU/mL，(若當地試驗中心最低可測量值的下限高於500 IU/mL，則將根據具體情況與試驗委託者討論，確認是否符合條件)，並且需要繼續進行已在整個療程中採用的有效抗HBV治療，或在試驗期間整個療程中從進行篩選後，使用entecavir或tenofovir；抗HCV抗體陽性且HCV-RNA> 103 copies/mL的患者將予以排除；HBV/HCV合併感染的患者，即HbsAg和HCV-RNA均為陽性的患者，將予以排除。
(11) 具有生育能力的女性受試者必須在隨機分配前7天內接受血清懷孕檢測，結果應為陰性，並且在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物後60天內應採取可靠且有效的避孕方法。伴侶為具有生育能力的女性之男性患者，必須同意在試驗期間以及接受最後一劑試驗藥物後的60天內使用可靠且有效的避孕方法。
(12) 自願參與試驗，充分地知情同意，並簽署書面受試者同意書，以及順從性佳。
主要排除條件
若患者符合以下任何一項條件，則不得納入：
(1) 已知患有膽管癌(ICC)或混合性細胞癌、肉瘤狀HCC和纖維板層肝細胞癌。
(2) 篩選前5年內有除HCC外的惡性腫瘤病史，但已治癒的局部惡性腫瘤包括子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌和前列腺原位癌除外。
(3) 隨機分配前4週內進行HCC的肝臟手術和/或局部治療或研究性治療，或隨機分配前2週內進行緩和性放射治療治療骨轉移病灶，或隨機分配前2週內服用具有抗肝癌作用的中藥製劑，以及無法自任何此類治療的副作用(掉髮除外)中恢復(未恢復至≤NCI-CTCAE第5.0版之第1級)。
(4) 先前接受其他抗PD-1抗體治療或針對PD-1/PD-L1的其他免疫治療。
(5) 篩選時有控制不佳的心包膜積液，控制不佳的肋膜積液(俗稱胸腔積水)或臨床上明顯的中/重度肋膜積液，定義為達到以下標準：具有臨床症狀和身體檢查確定的肋膜積液；篩選期間需要穿刺和/或腔內給藥治療的肋膜積液。
(6) 隨機分配前6個月內有胃腸道出血病史；若試驗主持人認為門靜脈高壓症患者出血風險高(包括有出血風險的中度至重度食道和/或胃靜脈曲張，局部活動性消化性潰瘍和持續糞便潛血(+))，則需接受胃鏡檢查以排除具有「紅色徵象」的患者。若有胃鏡檢查為「紅色徵象」病史者，則需排除此患者。
(7) 目前具有≥ 第3級(NCI-CTC AE第5.0版)的胃腸道或非胃腸道瘻管。
(8) 涉及側門靜脈分支、或涉及腸繫膜上靜脈的門靜脈主幹之癌症血栓。下腔靜脈的癌症血栓，應予以排除。
(9) 嚴重的心血管和腦血管疾病：
隨機分配前12個月內患有紐約心臟協會(NYHA)第II級鬱血性心臟衰竭、不穩定心絞痛、心肌梗塞或腦血管意外中風、或控制不佳的心律不整。
彩色杜普勒心臟超音波檢查左心室射出分率(LVEF) < 50%。
校正後的QT間隔(QTc) > 480 ms (使用Fridericia方法計算，如果QTc異常，可每隔2分鐘連續檢測3次，取其平均值)。
藥物控制不佳的高血壓(收縮壓(BP) ≥ 150 mmHg和/或舒張壓≥ 100 mmHg)。
先前發生過高血壓危象或高血壓腦病變。
(10) 具有嚴重的出血和凝血疾病，或其他明顯的出血傾向之證據：
在隨機分配前2週內，出現具臨床意義之咳血或任何原因之腫瘤出血；
隨機分配前6個月內發生血栓或栓塞事件；
隨機分配前2週內因治療目的使用抗凝血治療(低分子量肝素除外)；
需要抗血小板治療；
目前或近期(隨機分配前10天內)使用阿斯匹靈(> 325 mg/天)、clopidogrel (> 75 mg/天)或dipyridamole、ticlopidine和cilostazol；
轉移病灶侵犯大血管、主要呼吸道或大量位於中心的縱隔腔腫瘤塊，有明顯出血風險的轉移性疾病。
(11) 隨機分配前4週內進行中至大型手術治療(診斷性切片除外)。
(12) 中樞神經系統轉移。
(13) 嚴重、未癒合或裂開的傷口、活動性潰瘍或未經治療的骨折。
(14) 隨機分配前30天內接種活性疫苗。
(15) 在過去2年中患有需要全身性治療(即免疫調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑)的活動性自體免疫疾病；但是，將不排除替代治療(例如，用於治療腎臟或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代治療)、吸入性或外用皮質類固醇。
(16) 有明確的間質性肺病或非感染性肺炎病史(除非為局部放療引起)，或有活動性結核病病史。
(17) 篩選時患有需要全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治療的任何嚴重急性和慢性感染，不包括病毒性肝炎。
(18) 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的病史。
(19) 先前接受異體幹細胞或實體器官移植。
(20) 無法吞嚥藥錠，患有吸收不良症候群或影響胃腸道吸收的任何病症。
(21) 已知對任何單株抗體、抗血管新生標靶藥物有嚴重過敏病史。
(22) 根據試驗主持人判斷的其他不合適之受試者。
(1) 已知患有膽管癌(ICC)或混合性細胞癌、肉瘤狀HCC和纖維板層肝細胞癌。
(2) 篩選前5年內有除HCC外的惡性腫瘤病史，但已治癒的局部惡性腫瘤包括子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌和前列腺原位癌除外。
(3) 隨機分配前4週內進行HCC的肝臟手術和/或局部治療或研究性治療，或隨機分配前2週內進行緩和性放射治療治療骨轉移病灶，或隨機分配前2週內服用具有抗肝癌作用的中藥製劑，以及無法自任何此類治療的副作用(掉髮除外)中恢復(未恢復至≤NCI-CTCAE第5.0版之第1級)。
(4) 先前接受其他抗PD-1抗體治療或針對PD-1/PD-L1的其他免疫治療。
(5) 篩選時有控制不佳的心包膜積液，控制不佳的肋膜積液(俗稱胸腔積水)或臨床上明顯的中/重度肋膜積液，定義為達到以下標準：具有臨床症狀和身體檢查確定的肋膜積液；篩選期間需要穿刺和/或腔內給藥治療的肋膜積液。
(6) 隨機分配前6個月內有胃腸道出血病史；若試驗主持人認為門靜脈高壓症患者出血風險高(包括有出血風險的中度至重度食道和/或胃靜脈曲張，局部活動性消化性潰瘍和持續糞便潛血(+))，則需接受胃鏡檢查以排除具有「紅色徵象」的患者。若有胃鏡檢查為「紅色徵象」病史者，則需排除此患者。
(7) 目前具有≥ 第3級(NCI-CTC AE第5.0版)的胃腸道或非胃腸道瘻管。
(8) 涉及側門靜脈分支、或涉及腸繫膜上靜脈的門靜脈主幹之癌症血栓。下腔靜脈的癌症血栓，應予以排除。
(9) 嚴重的心血管和腦血管疾病：
隨機分配前12個月內患有紐約心臟協會(NYHA)第II級鬱血性心臟衰竭、不穩定心絞痛、心肌梗塞或腦血管意外中風、或控制不佳的心律不整。
彩色杜普勒心臟超音波檢查左心室射出分率(LVEF) < 50%。
校正後的QT間隔(QTc) > 480 ms (使用Fridericia方法計算，如果QTc異常，可每隔2分鐘連續檢測3次，取其平均值)。
藥物控制不佳的高血壓(收縮壓(BP) ≥ 150 mmHg和/或舒張壓≥ 100 mmHg)。
先前發生過高血壓危象或高血壓腦病變。
(10) 具有嚴重的出血和凝血疾病，或其他明顯的出血傾向之證據：
在隨機分配前2週內，出現具臨床意義之咳血或任何原因之腫瘤出血；
隨機分配前6個月內發生血栓或栓塞事件；
隨機分配前2週內因治療目的使用抗凝血治療(低分子量肝素除外)；
需要抗血小板治療；
目前或近期(隨機分配前10天內)使用阿斯匹靈(> 325 mg/天)、clopidogrel (> 75 mg/天)或dipyridamole、ticlopidine和cilostazol；
轉移病灶侵犯大血管、主要呼吸道或大量位於中心的縱隔腔腫瘤塊，有明顯出血風險的轉移性疾病。
(11) 隨機分配前4週內進行中至大型手術治療(診斷性切片除外)。
(12) 中樞神經系統轉移。
(13) 嚴重、未癒合或裂開的傷口、活動性潰瘍或未經治療的骨折。
(14) 隨機分配前30天內接種活性疫苗。
(15) 在過去2年中患有需要全身性治療(即免疫調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑)的活動性自體免疫疾病；但是，將不排除替代治療(例如，用於治療腎臟或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代治療)、吸入性或外用皮質類固醇。
(16) 有明確的間質性肺病或非感染性肺炎病史(除非為局部放療引起)，或有活動性結核病病史。
(17) 篩選時患有需要全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治療的任何嚴重急性和慢性感染，不包括病毒性肝炎。
(18) 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的病史。
(19) 先前接受異體幹細胞或實體器官移植。
(20) 無法吞嚥藥錠，患有吸收不良症候群或影響胃腸道吸收的任何病症。
(21) 已知對任何單株抗體、抗血管新生標靶藥物有嚴重過敏病史。
(22) 根據試驗主持人判斷的其他不合適之受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
30 人
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全球人數
280 人
