計劃書編號TPX-0005-01
試驗執行中
2018-05-01 - 2022-12-31
Phase I/II
尚未開始1
召募中2
一項第 1/2 期、開放性、多中心、首次應用於人體試驗，針對 ALK、ROS1、或NTRK1-3 基因重組之晚期實質腫瘤患者，評估TPX-0005使用的安全性、耐受性、藥動學、及抗癌作用（TRIDENT-1）
-
試驗申請者
佳生科技顧問股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
諾為泰生物科技股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/04/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
Audit
無
實際收案人數
0 召募中
適應症
帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括非何杰金氏淋巴瘤）
試驗目的
主要目標：
第 1 期劑量遞增部分
對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的第一週期劑量限制毒性（DLT）。
對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的最大耐受劑量（MTD）。
對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的生物有效劑量及第 2 期試驗建議劑量（R2PD）。
第 2 期延伸部分
對於每個帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質腫瘤患者族群延伸組，確認 TPX-0005 的整體反應率（ORR）。
藥品名稱
膠囊劑
主成份
repotrectinib
劑型
130
劑量
10mg and 40mg
評估指標
第 1 期的主要指標：
•MTD 和 RP2D
第 2 期的主要指標：
•由 BICR 利用 RECIST 版本 1.1 評估之客觀反應率 (Objective Response Rate, ORR)
•MTD 和 RP2D
第 2 期的主要指標：
•由 BICR 利用 RECIST 版本 1.1 評估之客觀反應率 (Objective Response Rate, ORR)
主要納入條件
第 2 期的納入條件：
1. 經組織學或細胞學確診罹患帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括原發性 CNS 腫瘤）。
2. 受試者必須具有經下列當地檢測，發現其組織帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合的書面證明。
• a) 次世代定序 (NGS) 或定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 檢測將用於決定分子學上的納入資格。
o 需要將充足的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，透過試驗委託者指定的中央診斷實驗室檢測進行回溯性確認。如果沒有庫存腫瘤組織可用，則應在篩檢時取得新生腫瘤檢體，或在招募受試者後盡快取得，詳情參閱試驗實驗室手冊。
• 若使用 NGS，則需確定與目標融合基因融合的另一個基因。
• 若 Repotrectinib 臨床試驗化驗 (CTA) 未測定 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，則不必進行透過試驗委託者指定的中央診斷實驗室檢測進行的回溯性確認。
或
b) 將會接受螢光原位雜合技術 (FISH) 檢測與融合狀態前瞻性確認，後者透過試驗委託者在招募前指定的中央診斷實驗室檢測進行，以研判其在分子學上是否符合資格。
需要將充足的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，透過試驗委託者在招募前指定的中央診斷實驗室檢測進行前瞻性確認。如果沒有庫存腫瘤組織可用，應基於此目的取得新的切片組織。詳情參閱試驗實驗室手冊。
所有檢測必須在符合臨床實驗室改善修正案 (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) 的實驗室或相等條件的診斷實驗室進行。
3. 受試者必須根據參加試驗時的年齡填寫下列體能狀態分數：
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0-1（≥18 歲）
• 卡式 (Karnofsky) 體能分數至少 50（16 至 <18 歲）
• 蘭斯基 (Lansky) 體能分數至少 50（<16 歲）
由於癱瘓或腫瘤疼痛而無法行走、必須乘坐輪椅的受試者在評估此體能分數時將視為有行走能力。
4. 年齡 ≥ 12 歲（或依當地法定年齡 ≥ 20 歲）。
5. 願意且能夠提供由人體試驗委員會 (IRB)/機構倫理委員會核准的書面同意，或（針對 12 到 19 歲的受試者）由父母或法定監護人協同簽署的書面同意。
6. 依據 RECIST（版本 1.1）至少有 1 處可測量的目標病灶，並由試驗委託者選定的盲性獨立中央放射學審查 (BICR) 在納入之前完成前瞻性確認。根據 RECIST（版本 1.1）定義，受試者僅帶有CNS 可測量目標病灶（≥10 公釐），仍有受試資格。
7. 帶有 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重組的晚期實質腫瘤受試者，若符合所有納入和排除條件，將被分配至 6 個不同的延伸 (EXP) 組：
• EXP-1：未曾使用 ROS1 TKI 的 ROS1+ NSCLC (n=55)。
• 不允許過去曾使用 ROS1 TKI。
• 允許過去曾使用最多一線的化療或免疫療法（含化療或免疫療法的併用療程，視為一線的治療）。
• EXP-2：曾使用 1 種 ROS1 TKI 與 1 種含鉑藥物化療的 ROS1+ NSCLC (n=100)。
• 過去接受一線 ROS1 TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去一線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或 lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 線 TKI，因此該名受試者將沒有資格參加 EXP-2）。
• 此外，受試者必須曾在 ROS1 TKI 之前或之後接受過一線的含鉑藥物化療或一線含鉑藥物化療搭配免疫療法（注意：若受試者曾接受過多線化療或只單獨接受過免疫療法，則不符合資格）。
• EXP-3：曾使用 2 種 ROS1 TKI 與 1 種含鉑藥物化療的 ROS1+ NSCLC (n=40)。
• 過去接受 2線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib、lorlatinib、brigatinib、ensartinib 或 cabozantinib。若過去曾使用其他未列出的 ROS1 TKI 藥物，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的 ROS1 TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 此外，受試者必須曾在 TKI 之前或 TKI 之後接受過一線的含鉑藥物化療或一線含鉑藥物化療搭配免疫療法（注意：若受試者曾接受過多線化療或只單獨接受過免疫療法，則不符合資格）。
• EXP-4：曾使用 1 種 ROS1 TKI 且未接受過化療或免疫療法的 ROS1+ NSCLC（n 上限值=30）。
• 過去接受一線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• ROS1 TKI 用於一線治療僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或 lorlatinib。注意：凡過往接受過 ROS1 TKI 治療者皆視為過去接受一線 TKI 治療（例如，如在化療或其他全身性治療之前及之後接受相同的 ROS1 TKI 治療，則視為接受過兩種 TKI 治療，此類受試者將不符合 EXP-4 的資格）。
• 注意：過去不能接受過任何化療或免疫療法。
• EXP-5：未曾使用 TRK TKI 的 NTRK+ 實質腫瘤 (n=55)。
• 不允許過去曾使用 TRK TKI。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
• EXP-6：曾接受 TRK TKI 治療的 NTRK+ 實質腫瘤 (n=40)。
• 施用過去 1 或 2 種 TRK TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 TRK TKI，僅限於 entrectinib、larotrectinib 或 LOXO-195。若過去曾使用其他未列出的 TRK TKI，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 TRK TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的 TRK TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 TRK TKI，則算成過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
8. 在開始 repotrectinib 治療前，相對於過往治療必須完成清除時間：
• 如果前一項治療是 ROS1 或 TRK TKI：針對進入曾治療之延伸組（EXP-2、-3、-4 和 -6）的受試者，自前一項 TKI 治療結束以來必須已經過 7 天或 5 個半衰期（以較短者為準）。在開始 repotrectinib 治療前，過往 ROS1 或 TRK TKI 治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
• 自前一項全身性化療結束以來必須已經過至少 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）（若先前使用 nitrosoureas 和 mitomycin C，則為至少 42 天），且過往治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1（不包括掉髮）。
• 自前一項免疫療法結束以來必須已經過至少 14 天，且過往免疫療法引起的所有免疫相關副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
9. 若符合下列標準，允許納入具有無症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移（經治療或未經治療）及/或無症狀軟腦膜癌病的受試者：
• 需要已穩定或遞減劑量之類固醇（dexamethasone ≤ 12 毫克/天或等效劑量）至少 14 天的受試者。
• 接受穩定劑量之 levetiracetam（接受相同劑量 14 天）的受試者。
• 必須在完成全腦部放射治療 (whole brain radiation treatment, WBRT) 至少 14 天之後方可展開 repotrectinib 治療，且 WBRT 的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
• 必須在完成立體定位放射手術至少 7 天之後方可展開 repotrectinib 治療，且立體定位放射手術的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
10. 基期實驗室數值應符合下列要求
絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1,500/立方毫米（1.5 x 109/升）
血小板 (Platelets, PLT) ≥ 100,000/立方毫米（100 x 109/升），且用藥前至少 7 天未接受血小板輸注支持
血紅素 ≥ 9.0 克/分升，且用藥前至少 7 天未接受輸血治療
肌酸酐清除率* 在正常限值內 > 40 毫升/分鐘
血清總膽紅素 < 1.5 x ULN
肝臟轉胺酶 (AST/ALT) < 2.5 x ULN；若存在肝臟轉移時為 < 5 x ULN
鹼性磷酸酶 (ALP) < 2.5 x ULN；若存在肝臟及/或骨骼轉移時為 < 5 x ULN。
血清鈣、鎂、及鉀 正常值或 ≤ CTCAE 等級 1，使用或不使用補充劑的情況下。
AST/ALT = 天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶 ( aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase)，ULN = 正常值上限 (upper limit of normal)
* 以 Cockcroft 及 Gault 氏公式計算：（140 - 年齡（歲）） x 體重（公斤） x 1.23 x （0.85，若為女性）/血清肌酸酐（微莫耳/升）。
11. 具生育能力女性 (WOCBP) 在篩選時的血清懷孕檢測結果必須為陰性，且參與試驗期間不得哺乳或計畫懷孕。除非已結紮或已停經，否則女性患者將被視為具有生育能力。已停經的定義是至少 12 個月無月經，而且沒有其他醫學上的成因（例如抗癌治療造成的化學性停經）。WOCBP 與男性必須同意從篩選時開始、整個試驗期間，直到施用最後一劑任何試驗藥物的 1 個月後（WOCBP）或 6 個月（男性），使用高效的避孕方法。高度有效的避孕方法包含先前絕育、子宮內避孕器 (IUD)、子宮內激素釋放系統 (IUS)、注射型或植入型避孕藥，和/或屏障法（子宮頸帽、避孕隔膜或含殺精劑的避孕海綿）。所有男性（本身為試驗受試者或為女性受試者的伴侶）均需同意在整個試驗期間和服用最後一劑後的 6 個月內使用保險套。若經評估認定受試者的首選或正常生活方式符合嚴格禁慾，則為可接受之避孕措施。週期性禁慾則為不可接受之避孕措施。
12. 有能力完整吞嚥膠囊（不咀嚼、壓碎、或打開）。
13. 預期壽命 ≥ 3 個月。
14. 願意且能夠遵從排定回診、治療計畫、實驗室檢測、及其他試驗程序。
第 1 期和第 2 期的排除條件：
1. 同時參與另一項治療性臨床試驗。
2. 具有症狀的腦部轉移或軟腦膜侵犯。
3. 過去 2 年內曾有需要治療之癌症病史，不包括鱗狀細胞或基底細胞皮膚癌，或已完全切除之任何原位癌。
4. 開始 repotrectinib 治療前 4 週內曾接受重大手術。進入試驗前 2 週內曾接受放射療法（不包括用於減輕骨頭疼痛的緩和性放射療法）。緩和性放射療法（≤10個分段）必須在進入試驗的至少 48 小時前完成
5. 臨床上顯著的心血管疾病（活動性或發生於納入前 6 個月內）：心肌梗塞、不穩定型心絞痛、冠狀/周邊動脈繞道手術、症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ≥ 等級 II）、腦血管意外或短暫性腦缺血發作、症狀性心搏過緩、需要抗心律不整藥物。目前患有 CTCAE 等級 ≥ 2 的心律不整。
6. 任何下列心臟條件：
• 依據得自篩選診間心電圖 (ECG) 儀器之 QTc 數值，取 3 次 ECG 之心跳速率平均休息狀態校正後 QT 間隔（自出現 QRS 複合波至 T 波結束期間測量的 ECG 間隔）(QTc) > 470 毫秒。
• 休息狀態 ECG 的節律、傳導、或形態表現出任何臨床上重要之異常（例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR 間隔 > 250 毫秒）
• 會增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、或併用已知會延長 QT 間隔的藥物
7. 已知患有需要持續治療的活動性感染（細菌性、黴菌性、病毒性，包括 HIV 陽性）。
8. 胃腸道疾病（例如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎、或短腸症後群）或會影響藥物吸收的其他吸收不良症候群。
9. ≥ 等級 2 的周邊神經病變、感覺異常、頭暈、味覺障礙、肌肉無力、運動失調。
10. 曾患有廣泛性、瀰漫性、雙側性、或 CTCAE 等級 3 或 4 之間質性纖維化或間質性肺病，包括曾患有肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、及肺纖維化。不排除曾發生放射性肺炎的受試者。
11. 具有其他嚴重急性或慢性醫療或精神情況或實驗室異常，而可能增加有關參與試驗或接受試驗藥物的風險，或可能干擾判讀試驗結果，且試驗主持人認為受試者不適合參與本試驗，或試驗主持人及/或 Turning Point Therapeutics 認為可能影響試驗計畫書目標。
12. 目前使用或預期需要使用已知為 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑的藥物，如附錄 5 所列。
13. 適用於參與 midazolam DDI 子試驗之受試者的額外排除條件：除了附錄 5 所列的 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑之外，受試者也不得在導入期 midazolam 用藥前 2 週內，使用任何 CYP3A 中等抑制劑或誘導劑（CYP3A 中等抑制劑的例子包括 erythromycin、verapamil、atazanavir、fluconazole、darunavir、diltiazem、delavirdine、aprepitant、imatinib、tofisopam、ciprofloxacin、cimetidine；CYP3A 中等誘導劑的例子包括 bosentan、efavirenz、etravirine、modafinil），直到在第 1 週期第 23 天完成 DDI 評估部分為止。如需完整資訊，請參閱 midazolam 產品仿單。
1. 經組織學或細胞學確診罹患帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括原發性 CNS 腫瘤）。
2. 受試者必須具有經下列當地檢測，發現其組織帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合的書面證明。
• a) 次世代定序 (NGS) 或定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 檢測將用於決定分子學上的納入資格。
o 需要將充足的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，透過試驗委託者指定的中央診斷實驗室檢測進行回溯性確認。如果沒有庫存腫瘤組織可用，則應在篩檢時取得新生腫瘤檢體，或在招募受試者後盡快取得，詳情參閱試驗實驗室手冊。
• 若使用 NGS，則需確定與目標融合基因融合的另一個基因。
• 若 Repotrectinib 臨床試驗化驗 (CTA) 未測定 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，則不必進行透過試驗委託者指定的中央診斷實驗室檢測進行的回溯性確認。
或
b) 將會接受螢光原位雜合技術 (FISH) 檢測與融合狀態前瞻性確認，後者透過試驗委託者在招募前指定的中央診斷實驗室檢測進行，以研判其在分子學上是否符合資格。
需要將充足的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，透過試驗委託者在招募前指定的中央診斷實驗室檢測進行前瞻性確認。如果沒有庫存腫瘤組織可用，應基於此目的取得新的切片組織。詳情參閱試驗實驗室手冊。
所有檢測必須在符合臨床實驗室改善修正案 (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) 的實驗室或相等條件的診斷實驗室進行。
3. 受試者必須根據參加試驗時的年齡填寫下列體能狀態分數：
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0-1（≥18 歲）
• 卡式 (Karnofsky) 體能分數至少 50（16 至 <18 歲）
• 蘭斯基 (Lansky) 體能分數至少 50（<16 歲）
由於癱瘓或腫瘤疼痛而無法行走、必須乘坐輪椅的受試者在評估此體能分數時將視為有行走能力。
4. 年齡 ≥ 12 歲（或依當地法定年齡 ≥ 20 歲）。
5. 願意且能夠提供由人體試驗委員會 (IRB)/機構倫理委員會核准的書面同意，或（針對 12 到 19 歲的受試者）由父母或法定監護人協同簽署的書面同意。
6. 依據 RECIST（版本 1.1）至少有 1 處可測量的目標病灶，並由試驗委託者選定的盲性獨立中央放射學審查 (BICR) 在納入之前完成前瞻性確認。根據 RECIST（版本 1.1）定義，受試者僅帶有CNS 可測量目標病灶（≥10 公釐），仍有受試資格。
7. 帶有 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重組的晚期實質腫瘤受試者，若符合所有納入和排除條件，將被分配至 6 個不同的延伸 (EXP) 組：
• EXP-1：未曾使用 ROS1 TKI 的 ROS1+ NSCLC (n=55)。
• 不允許過去曾使用 ROS1 TKI。
• 允許過去曾使用最多一線的化療或免疫療法（含化療或免疫療法的併用療程，視為一線的治療）。
• EXP-2：曾使用 1 種 ROS1 TKI 與 1 種含鉑藥物化療的 ROS1+ NSCLC (n=100)。
• 過去接受一線 ROS1 TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去一線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或 lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 線 TKI，因此該名受試者將沒有資格參加 EXP-2）。
• 此外，受試者必須曾在 ROS1 TKI 之前或之後接受過一線的含鉑藥物化療或一線含鉑藥物化療搭配免疫療法（注意：若受試者曾接受過多線化療或只單獨接受過免疫療法，則不符合資格）。
• EXP-3：曾使用 2 種 ROS1 TKI 與 1 種含鉑藥物化療的 ROS1+ NSCLC (n=40)。
• 過去接受 2線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib、lorlatinib、brigatinib、ensartinib 或 cabozantinib。若過去曾使用其他未列出的 ROS1 TKI 藥物，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的 ROS1 TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 此外，受試者必須曾在 TKI 之前或 TKI 之後接受過一線的含鉑藥物化療或一線含鉑藥物化療搭配免疫療法（注意：若受試者曾接受過多線化療或只單獨接受過免疫療法，則不符合資格）。
• EXP-4：曾使用 1 種 ROS1 TKI 且未接受過化療或免疫療法的 ROS1+ NSCLC（n 上限值=30）。
• 過去接受一線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• ROS1 TKI 用於一線治療僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或 lorlatinib。注意：凡過往接受過 ROS1 TKI 治療者皆視為過去接受一線 TKI 治療（例如，如在化療或其他全身性治療之前及之後接受相同的 ROS1 TKI 治療，則視為接受過兩種 TKI 治療，此類受試者將不符合 EXP-4 的資格）。
• 注意：過去不能接受過任何化療或免疫療法。
• EXP-5：未曾使用 TRK TKI 的 NTRK+ 實質腫瘤 (n=55)。
• 不允許過去曾使用 TRK TKI。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
• EXP-6：曾接受 TRK TKI 治療的 NTRK+ 實質腫瘤 (n=40)。
• 施用過去 1 或 2 種 TRK TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 TRK TKI，僅限於 entrectinib、larotrectinib 或 LOXO-195。若過去曾使用其他未列出的 TRK TKI，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 TRK TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的 TRK TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 TRK TKI，則算成過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
8. 在開始 repotrectinib 治療前，相對於過往治療必須完成清除時間：
• 如果前一項治療是 ROS1 或 TRK TKI：針對進入曾治療之延伸組（EXP-2、-3、-4 和 -6）的受試者，自前一項 TKI 治療結束以來必須已經過 7 天或 5 個半衰期（以較短者為準）。在開始 repotrectinib 治療前，過往 ROS1 或 TRK TKI 治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
• 自前一項全身性化療結束以來必須已經過至少 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）（若先前使用 nitrosoureas 和 mitomycin C，則為至少 42 天），且過往治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1（不包括掉髮）。
• 自前一項免疫療法結束以來必須已經過至少 14 天，且過往免疫療法引起的所有免疫相關副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
9. 若符合下列標準，允許納入具有無症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移（經治療或未經治療）及/或無症狀軟腦膜癌病的受試者：
• 需要已穩定或遞減劑量之類固醇（dexamethasone ≤ 12 毫克/天或等效劑量）至少 14 天的受試者。
• 接受穩定劑量之 levetiracetam（接受相同劑量 14 天）的受試者。
• 必須在完成全腦部放射治療 (whole brain radiation treatment, WBRT) 至少 14 天之後方可展開 repotrectinib 治療，且 WBRT 的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
• 必須在完成立體定位放射手術至少 7 天之後方可展開 repotrectinib 治療，且立體定位放射手術的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
10. 基期實驗室數值應符合下列要求
絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1,500/立方毫米（1.5 x 109/升）
血小板 (Platelets, PLT) ≥ 100,000/立方毫米（100 x 109/升），且用藥前至少 7 天未接受血小板輸注支持
血紅素 ≥ 9.0 克/分升，且用藥前至少 7 天未接受輸血治療
肌酸酐清除率* 在正常限值內 > 40 毫升/分鐘
血清總膽紅素 < 1.5 x ULN
肝臟轉胺酶 (AST/ALT) < 2.5 x ULN；若存在肝臟轉移時為 < 5 x ULN
鹼性磷酸酶 (ALP) < 2.5 x ULN；若存在肝臟及/或骨骼轉移時為 < 5 x ULN。
血清鈣、鎂、及鉀 正常值或 ≤ CTCAE 等級 1，使用或不使用補充劑的情況下。
AST/ALT = 天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶 ( aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase)，ULN = 正常值上限 (upper limit of normal)
* 以 Cockcroft 及 Gault 氏公式計算：（140 - 年齡（歲）） x 體重（公斤） x 1.23 x （0.85，若為女性）/血清肌酸酐（微莫耳/升）。
11. 具生育能力女性 (WOCBP) 在篩選時的血清懷孕檢測結果必須為陰性，且參與試驗期間不得哺乳或計畫懷孕。除非已結紮或已停經，否則女性患者將被視為具有生育能力。已停經的定義是至少 12 個月無月經，而且沒有其他醫學上的成因（例如抗癌治療造成的化學性停經）。WOCBP 與男性必須同意從篩選時開始、整個試驗期間，直到施用最後一劑任何試驗藥物的 1 個月後（WOCBP）或 6 個月（男性），使用高效的避孕方法。高度有效的避孕方法包含先前絕育、子宮內避孕器 (IUD)、子宮內激素釋放系統 (IUS)、注射型或植入型避孕藥，和/或屏障法（子宮頸帽、避孕隔膜或含殺精劑的避孕海綿）。所有男性（本身為試驗受試者或為女性受試者的伴侶）均需同意在整個試驗期間和服用最後一劑後的 6 個月內使用保險套。若經評估認定受試者的首選或正常生活方式符合嚴格禁慾，則為可接受之避孕措施。週期性禁慾則為不可接受之避孕措施。
12. 有能力完整吞嚥膠囊（不咀嚼、壓碎、或打開）。
13. 預期壽命 ≥ 3 個月。
14. 願意且能夠遵從排定回診、治療計畫、實驗室檢測、及其他試驗程序。
第 1 期和第 2 期的排除條件：
1. 同時參與另一項治療性臨床試驗。
2. 具有症狀的腦部轉移或軟腦膜侵犯。
3. 過去 2 年內曾有需要治療之癌症病史，不包括鱗狀細胞或基底細胞皮膚癌，或已完全切除之任何原位癌。
4. 開始 repotrectinib 治療前 4 週內曾接受重大手術。進入試驗前 2 週內曾接受放射療法（不包括用於減輕骨頭疼痛的緩和性放射療法）。緩和性放射療法（≤10個分段）必須在進入試驗的至少 48 小時前完成
5. 臨床上顯著的心血管疾病（活動性或發生於納入前 6 個月內）：心肌梗塞、不穩定型心絞痛、冠狀/周邊動脈繞道手術、症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ≥ 等級 II）、腦血管意外或短暫性腦缺血發作、症狀性心搏過緩、需要抗心律不整藥物。目前患有 CTCAE 等級 ≥ 2 的心律不整。
6. 任何下列心臟條件：
• 依據得自篩選診間心電圖 (ECG) 儀器之 QTc 數值，取 3 次 ECG 之心跳速率平均休息狀態校正後 QT 間隔（自出現 QRS 複合波至 T 波結束期間測量的 ECG 間隔）(QTc) > 470 毫秒。
• 休息狀態 ECG 的節律、傳導、或形態表現出任何臨床上重要之異常（例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR 間隔 > 250 毫秒）
• 會增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、或併用已知會延長 QT 間隔的藥物
7. 已知患有需要持續治療的活動性感染（細菌性、黴菌性、病毒性，包括 HIV 陽性）。
8. 胃腸道疾病（例如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎、或短腸症後群）或會影響藥物吸收的其他吸收不良症候群。
9. ≥ 等級 2 的周邊神經病變、感覺異常、頭暈、味覺障礙、肌肉無力、運動失調。
10. 曾患有廣泛性、瀰漫性、雙側性、或 CTCAE 等級 3 或 4 之間質性纖維化或間質性肺病，包括曾患有肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、及肺纖維化。不排除曾發生放射性肺炎的受試者。
11. 具有其他嚴重急性或慢性醫療或精神情況或實驗室異常，而可能增加有關參與試驗或接受試驗藥物的風險，或可能干擾判讀試驗結果，且試驗主持人認為受試者不適合參與本試驗，或試驗主持人及/或 Turning Point Therapeutics 認為可能影響試驗計畫書目標。
12. 目前使用或預期需要使用已知為 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑的藥物，如附錄 5 所列。
13. 適用於參與 midazolam DDI 子試驗之受試者的額外排除條件：除了附錄 5 所列的 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑之外，受試者也不得在導入期 midazolam 用藥前 2 週內，使用任何 CYP3A 中等抑制劑或誘導劑（CYP3A 中等抑制劑的例子包括 erythromycin、verapamil、atazanavir、fluconazole、darunavir、diltiazem、delavirdine、aprepitant、imatinib、tofisopam、ciprofloxacin、cimetidine；CYP3A 中等誘導劑的例子包括 bosentan、efavirenz、etravirine、modafinil），直到在第 1 週期第 23 天完成 DDI 評估部分為止。如需完整資訊，請參閱 midazolam 產品仿單。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
13 人
-
全球人數
320 人
