計劃書編號D5160C00013
2014-12-04 - 2015-07-09
Phase I
終止收納2
一項第一期、開放標示、非隨機、多中心試驗，於使用表皮生長因子受體酪胺酸激酶制劑(EGFR TKI)時疾病惡化的EGFR突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)病患中，評估 Rifampicin (一種CYP3A4誘發劑)對AZD9291藥物動力學特性的影響 / A Phase I, Open-Label, Non-Randomised, Multicentre Study to Assess the Effect of Rifampicin (a CYP3A4 Inducer) on the Pharmacokinetics of AZD9291 in Patients with EGFRm Positive NSCLC Whose Disease has Progressed on an EGFR TKI
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
阿斯特捷利康（AstraZeneca AB)
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
試驗目的
主要 (PK) 目標：
•A 部分：研究在使用 EGFR TKI 後惡化的 EGFRm+ NSCLC 患者中，rifampicin 多次口服給藥對 AZD9291 口服給藥後穩定狀態暴露（Css,max 以及 AUCτ）的影響。
次要 (PK) 目標：
•A 部分：在不論有無合併rifampicin口服藥錠情形下，研究AZD9291及其代謝產物（AZ5104與AZ7550）的藥物動力學特性。
安全性：
•A部分：探討在併用之 rifampicin 存在和不存在的情況下，在 EGFRm+ NSCLC 患者中 AZD9291 之安全性和耐受性。
•B部分：探討在 EGFRm+ NSCLC 患者中，延長給藥後 AZD9291 之安全性以及耐受性。
探索性目標：
•A部分(PK)：評估 AZD9291 對 CYP3A4 的誘導潛力。
•A部分（藥物基因學）：於AZD9291臨床藥理學發展計畫中進行基因研究，以探討基因變異如何對AZD9291的臨床藥物動力學造成影響。
•A部分（族群 PK）：提供資訊，以進行群體藥物動力學方法(population PK approach)分析。
藥品名稱
AZD9291
主成份
AZD9291
劑型
Tablet
劑量
40-80mg/tablet
評估指標
藥物動力學
主要AZD9291:
•Css,max 與從開始至結束的給藥期，血漿藥物濃度-時間曲線以下的面積(AUCtau) （單獨使用[第28 天]及合併使用rifampicin [第49 天]）
次要AZD9291:
•AUCtau, 與 Css,max [第77 天]；所有期間的tss,max, Css,min 及CLss/F
谷濃度(trough concentrations)在第一期的第7、14、21 與28 天，第二期的第35、42 與49 天，第三期的第56、63、70 與77 天
次要AZ5104與AZ7550:
•所有期間的AUCtau, Css,max, tss,max, Css,min, 與代謝比率（AZ5104比AZD9291 與 AZ7550比AZD9291） MRAUCtau 及 MRCss, max
•谷濃度(trough concentrations)在第一期的第7、14、21與28天，第二期的第35、42與49天，第三期的第56、63、70與77天
次要rifampicin:
•AUCtau, Css,max, tss,max, Css,min, 與 CLss/F
探索4β-hydroxy- cholesterol:
•基準點4β-hydroxy-cholesterol，與 AZD9291給藥期的77天內收集到的4β-hydroxy-cholesterol
安全分析：A部分B部分
•不良事件(AEs)/嚴重不良事件(SAEs)，以常見不良事件定義條件(CTCAE)，第四版分級
•生命徵象（血壓/脈搏/體溫/身高/體重）
•實驗室檢驗（臨床化學、血液學、尿液檢驗）
•身體檢查
•標準12導程心電圖 (ECGs)
•心臟超音波/多閘門式造影 (MUGA)
主要AZD9291:
•Css,max 與從開始至結束的給藥期，血漿藥物濃度-時間曲線以下的面積(AUCtau) （單獨使用[第28 天]及合併使用rifampicin [第49 天]）
次要AZD9291:
•AUCtau, 與 Css,max [第77 天]；所有期間的tss,max, Css,min 及CLss/F
谷濃度(trough concentrations)在第一期的第7、14、21 與28 天，第二期的第35、42 與49 天，第三期的第56、63、70 與77 天
次要AZ5104與AZ7550:
•所有期間的AUCtau, Css,max, tss,max, Css,min, 與代謝比率（AZ5104比AZD9291 與 AZ7550比AZD9291） MRAUCtau 及 MRCss, max
•谷濃度(trough concentrations)在第一期的第7、14、21與28天，第二期的第35、42與49天，第三期的第56、63、70與77天
次要rifampicin:
•AUCtau, Css,max, tss,max, Css,min, 與 CLss/F
探索4β-hydroxy- cholesterol:
•基準點4β-hydroxy-cholesterol，與 AZD9291給藥期的77天內收集到的4β-hydroxy-cholesterol
安全分析：A部分B部分
•不良事件(AEs)/嚴重不良事件(SAEs)，以常見不良事件定義條件(CTCAE)，第四版分級
•生命徵象（血壓/脈搏/體溫/身高/體重）
•實驗室檢驗（臨床化學、血液學、尿液檢驗）
•身體檢查
•標準12導程心電圖 (ECGs)
•心臟超音波/多閘門式造影 (MUGA)
主要納入條件
納入條件
要納入本試驗，病患必須符合下列條件：
1.在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2.年滿18歲的男性或女性。(臺灣須≧20歲)
3.經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4.有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib、erlotinib或afatinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5.確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化。
7.根據篩選時的估計，病患壽命必須≥12週。
8.女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
•已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
•未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有≥12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
•有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9.病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10.男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
11.配戴隱形眼鏡者在接受rifampicin治療期間不可配戴隱形眼鏡，應配戴一般眼鏡。
排除條件
若病患符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1.參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康人員及/或試驗執行單位的人員）。
2.先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3.過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4.曾接受下列任一項治療：
•使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
•使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
•使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
•使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
•目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5.病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成、常見不良事件評價標準（CTCAE）級數>1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6.首次施用研究藥品頭7天直到A部分第78天收集最後一次藥物動力學（PK）檢體為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7.發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8.有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9.骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
•絕對嗜中性白血球計數<1.5 x 109/L。
•血小板數目 <100 x 109/L。
•血紅素 <90 g/L。
•丙胺酸轉胺酶（ALT） >2.5 倍正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
•天門冬胺酸轉胺酶（AST） >2.5 倍ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
•總膽紅素 >1.5 倍ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
•肌酸酐 >1.5 倍ULN且肌酸酐清除率 <50 ml/min（實際測得或依據Cockcroft與Gault公式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10.滿足下列任一項心臟條件：
•以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>470毫秒；
•休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒；
•有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物。
11.病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12.病患有間質性肺病（ILD）、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13.正在哺餵母乳的女性。
14.病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15.試驗主持人判定因病患無法遵從試驗程序、限制或要求而不得參與試驗。
16.病患已知會對rifampicin或藥品中任一項賦形劑過敏。
17.併用禁止與rifampicin併用的藥物，包括但不限於：cisapride、口服型midazolam、nisoldipine、pimozide、quinidine、dofetilide、triazolam、levacetylmethadol（levomethadyl）、由CYP3A4代謝的羥甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（如lovastatin和simvastatin）、由CYP3A4代謝的麥角生物鹼（如dihydroergotamine、ergometrine〔ergonovine〕、ergotamine和methylergometrine〔methylergonovine〕）。
要納入本試驗，病患必須符合下列條件：
1.在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2.年滿18歲的男性或女性。(臺灣須≧20歲)
3.經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4.有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib、erlotinib或afatinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5.確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化。
7.根據篩選時的估計，病患壽命必須≥12週。
8.女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
•已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
•未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有≥12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
•有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9.病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10.男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
11.配戴隱形眼鏡者在接受rifampicin治療期間不可配戴隱形眼鏡，應配戴一般眼鏡。
排除條件
若病患符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1.參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康人員及/或試驗執行單位的人員）。
2.先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3.過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4.曾接受下列任一項治療：
•使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
•使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
•使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
•使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
•目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5.病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成、常見不良事件評價標準（CTCAE）級數>1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6.首次施用研究藥品頭7天直到A部分第78天收集最後一次藥物動力學（PK）檢體為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7.發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8.有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9.骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
•絕對嗜中性白血球計數<1.5 x 109/L。
•血小板數目 <100 x 109/L。
•血紅素 <90 g/L。
•丙胺酸轉胺酶（ALT） >2.5 倍正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
•天門冬胺酸轉胺酶（AST） >2.5 倍ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
•總膽紅素 >1.5 倍ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
•肌酸酐 >1.5 倍ULN且肌酸酐清除率 <50 ml/min（實際測得或依據Cockcroft與Gault公式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10.滿足下列任一項心臟條件：
•以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>470毫秒；
•休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒；
•有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物。
11.病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12.病患有間質性肺病（ILD）、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13.正在哺餵母乳的女性。
14.病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15.試驗主持人判定因病患無法遵從試驗程序、限制或要求而不得參與試驗。
16.病患已知會對rifampicin或藥品中任一項賦形劑過敏。
17.併用禁止與rifampicin併用的藥物，包括但不限於：cisapride、口服型midazolam、nisoldipine、pimozide、quinidine、dofetilide、triazolam、levacetylmethadol（levomethadyl）、由CYP3A4代謝的羥甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（如lovastatin和simvastatin）、由CYP3A4代謝的麥角生物鹼（如dihydroergotamine、ergometrine〔ergonovine〕、ergotamine和methylergometrine〔methylergonovine〕）。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
4 人
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全球人數
41 人
