計劃書編號D5160C00014
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02197234
2014-10-15 - 2016-05-16
Phase I
終止收納2
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項第一期、開放標示、非隨機、多中心試驗，於使用表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(TKI)時疾病惡化的EGFR突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)病患中，評估AZD9291對Simvastatin(一種對CYP3A4敏感的受質)藥物動力學的影響
-
試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
AstraZeneca AB
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
非小細胞肺癌(NSCLC)
試驗目的
主要目的：
A部分：於接受表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療而疾病惡化的EGFRm+NSCLC病患中，以simvastatin單一劑量以及與AZD9291併用時，評估AZD9291對simvastatin暴藥量（AUC和Cmax）的影響。
次要目的：
A部分：研究EGFRm+ NSCLC病患單獨使用 simvastatin以及併用AZD9291時，simvastatin和simvastatin acid，的藥物動力學（PK）特性。
A部分：EGFRm+ NSCLC病患使用AZD9291後，評估AZD9291及其代謝產物（AZ5104和AZ7550）的藥物動力學（PK）特性。
安全性目的
A部分：研究EGFRm+ NSCLC 病患單獨使用simvastatin以及併用AZD9291的安全性和耐受性。
B部分：研究EGFRm+ NSCLC病患在接續延長使用AZD9291後的安全性和耐受性。
探索性目的
A部分：評估AZD9291對細胞色素(cytochrome) P450 3A4 (CYP3A4)的誘導潛力。
A部分：在AZD9291臨床藥理學的發展計畫中進行基因研究，探討基因變異如何對AZD9291的臨床藥物動力學造成影響。
A部分：提供數據，使用群體藥物動力學方法(population PK approach)進行分析。
藥品名稱
AZD9291
主成份
AZD9291
劑型
tablet
劑量
40mg/tablet and 80mg/tablet
評估指標
分析：A部分
藥物動力學
主要simvastatin評估
․ 從零外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)和最高血漿濃度（Cmax）(單獨以及與AZD9291併用)
次要simvastatin評估
․ 達到Cmax所需時間（tmax）、時間零至最後可定量濃度時間之曲線下面積(AUC0-t)、口服給藥後表觀清除率（CL / F）、表觀分佈容積（Vz/ F）、終端速率常數（z）以及終端半衰期（t1 /2）(單獨以及與AZD9291併用)。
次要simvastatin acid評估
․ AUC、Cmax、AUC0-t、z、 t1/2和tmax (單獨以及與AZD9291併用)。此外，將計算出代謝率(代謝產物與母體藥物的比例：simvastatin acid 與saimvastatin的比例)的AUC和Cmax (MRAUC 和 MRCmax)
次要AZD9291及其代謝產物(AZ5104 和 AZ7550)評估
․ 從零到給藥間隔結束的AUC (AUCtau)、多次給藥後最高血漿濃度（Css，max）、達到Css,max的時間 (tss, max)、在給藥間隔期間最低血漿濃度(Css, min)以及多次給藥後的表觀血漿清除率(CLss/F) (只給予AZD9291)。此外，將計算出代謝率(AZ5104與AZD9291的比例，以及AZ7550 與AZD9291的比例)的MRAUCtau 和 MRCss,max
探索4β-hydroxy- cholesterol
․ 基準點的4β-hydroxy- cholesterol，與 AZD9291給藥期的29天內收集到的4β-hydroxy-cholesterol
安全性分析： A部分和B部分
․ 不良事件(AE)/ 嚴重不良事件(SAE) 是依照常見不良事件評價標準(CTCAE)(第4版)分級
․ 生命徵象（血壓/脈搏/體溫/身高/體重）
․ 實驗室參數(臨床化學/血液學/尿液分析)
․ 身體檢查
․ 標準12導程心電圖 (ECG)
․ 超聲波心動圖/平衡法多時閘心室造影 (MUGA)
藥物動力學
主要simvastatin評估
․ 從零外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)和最高血漿濃度（Cmax）(單獨以及與AZD9291併用)
次要simvastatin評估
․ 達到Cmax所需時間（tmax）、時間零至最後可定量濃度時間之曲線下面積(AUC0-t)、口服給藥後表觀清除率（CL / F）、表觀分佈容積（Vz/ F）、終端速率常數（z）以及終端半衰期（t1 /2）(單獨以及與AZD9291併用)。
次要simvastatin acid評估
․ AUC、Cmax、AUC0-t、z、 t1/2和tmax (單獨以及與AZD9291併用)。此外，將計算出代謝率(代謝產物與母體藥物的比例：simvastatin acid 與saimvastatin的比例)的AUC和Cmax (MRAUC 和 MRCmax)
次要AZD9291及其代謝產物(AZ5104 和 AZ7550)評估
․ 從零到給藥間隔結束的AUC (AUCtau)、多次給藥後最高血漿濃度（Css，max）、達到Css,max的時間 (tss, max)、在給藥間隔期間最低血漿濃度(Css, min)以及多次給藥後的表觀血漿清除率(CLss/F) (只給予AZD9291)。此外，將計算出代謝率(AZ5104與AZD9291的比例，以及AZ7550 與AZD9291的比例)的MRAUCtau 和 MRCss,max
探索4β-hydroxy- cholesterol
․ 基準點的4β-hydroxy- cholesterol，與 AZD9291給藥期的29天內收集到的4β-hydroxy-cholesterol
安全性分析： A部分和B部分
․ 不良事件(AE)/ 嚴重不良事件(SAE) 是依照常見不良事件評價標準(CTCAE)(第4版)分級
․ 生命徵象（血壓/脈搏/體溫/身高/體重）
․ 實驗室參數(臨床化學/血液學/尿液分析)
․ 身體檢查
․ 標準12導程心電圖 (ECG)
․ 超聲波心動圖/平衡法多時閘心室造影 (MUGA)
主要納入條件
納入條件
要納入本試驗，病患必須符合下列條件：
1. 在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2. 年滿18歲的男性或女性（台灣須 ≥20 歲）。
3. 經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4. 有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib、erlotinib或afatinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5. 確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化。
7. 根據篩選時的估計，病患壽命必須≥12週。
8. 女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有≥12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9. 病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10. 男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
要納入本試驗，病患必須符合下列條件：
1. 在接受任何試驗程序之前簽署受試者同意書。如果並非特意為了試驗目的而執行，則簽署同意書之前仍可執行屬於常規臨床實務的程序。
2. 年滿18歲的男性或女性（台灣須 ≥20 歲）。
3. 經組織學或細胞學方法確認患有非小細胞肺癌（NSCLC）。
4. 有放射影像記錄顯示先前持續接受EGFR TKI（如gefitinib、erlotinib或afatinib）治療時疾病惡化。另外，病患可能曾接受其他線的治療。所有病患都必須有放射影像記錄，證實進入本試驗前施用最後一劑治療時疾病惡化。
5. 確認病患體內腫瘤帶有一種已知與EGFR TKI感受性有關的EGFR突變（包括G719X、外顯子19佚失、L858R、L861Q）。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0-1級，且過去2週內未惡化。
7. 根據篩選時的估計，病患壽命必須≥12週。
8. 女性如果具有生育能力，應採行適當的避孕措施，且必須於開始用藥前取得陰性的驗孕結果；或者必須有證據顯示該名女性無生育能力，亦即篩選時滿足下列任一項條件：
已停經，定義為50歲以上，且停用所有外源性荷爾蒙治療後月經已有至少12個月未來潮。
未滿50歲的女性如果停用外源性荷爾蒙治療後月經已有≥12個月未來潮，而且黃體生成素和濾泡刺激素濃度落在該機構訂定的已停經範圍，即視為已停經。
有記錄顯示病患已接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包含輸卵管結紮術）而達到不可逆的絕育狀態。
9. 病患願意且能夠在試驗全程中遵守試驗計畫書的規定，包括接受治療及參與排定的回診和檢查。
10. 男性病患須願意持續使用屏障式避孕法（亦即保險套），直到使用最後一劑試驗藥物的6個月後為止。
主要排除條件
排除條件
若病患符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1. 參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康人員及/或試驗執行單位的人員）。
2. 先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3. 過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4. 曾接受下列任一項治療：
使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5. 病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成的CTCAE級數大於第1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6. 首次施用研究藥品頭7天直到A部分第32天的最終藥物動力學檢體採集為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7. 發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8. 有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9. 骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
絕對嗜中性白血球計數 <1.5 x 109/L。
血小板數目 <100 x 109/L。
血紅素 <90 g/L。
丙胺酸轉胺酶（ALT）>2.5 倍正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
天門冬胺酸轉胺酶（AST）>2.5 倍ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
總膽紅素 >1.5 倍ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
肌酸酐 >1.5 倍ULN且肌酸酐清除率 <50 ml/min（實際測得或依據Cockcroft和Gault方程式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10. 滿足下列任一項心臟條件：
以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>470毫秒
休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒
有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物。
11. 病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12. 病患有ILD、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13. 正在哺餵母乳的女性。
14. 病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15. 病患可能無法配合試驗程序、限制事項和要求，而經試驗主持人判斷不應參加本試驗者。
16. 病患已知會對simvastatin或藥品中任一項賦形劑過敏。
17. 併用後可能發生藥物交互作用導致橫紋肌溶解症風險上升之禁止與simvastatin併用的藥物(包括但不限於)：itraconazole、ketoconazole、posaconazole、erythromycin、clarithromycin、telithromycin、人類免疫缺乏病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（如nelfinavir）、nefazodone、cyclosporine、danazol、gemfibrozil、amiodarone、amlodipine。
18. 3羥基-3甲基戊二醯基輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑如lovastatin和simvastatin。
若病患符合下列任一項排除條件，即不得參加本試驗：
1. 參與本試驗的規劃及/或執行（適用於阿斯特捷利康人員及/或試驗執行單位的人員）。
2. 先前曾納入本試驗並於本試驗中用藥。先前曾納入本試驗、接受篩選但並未用藥（亦即在用藥前即退出試驗）的病患，若經試驗主持人認定已無先前退出的理由，則可再次納入本試驗並重新接受篩選。
3. 過去14天內曾參加另一項使用研究藥品的臨床試驗（視所使用藥物的特性而定，時間可能更長）。
4. 曾接受下列任一項治療：
使用第一劑試驗治療前8天內或約5個半衰期內（以較長者為準），曾接受EGFR TKI（如erlotinib或gefitinib）。
使用第一劑試驗治療前14天內，曾在先前的療程或臨床試驗中接受任何細胞毒性化療、研究藥物或其他抗癌藥物。
使用第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術（不包含放置血管通路）。
使用第一劑試驗治療前1週內曾為了緩和目的接受有限照野（limited field of radiation）放射治療；但第一劑試驗治療前4週內，骨髓接受照射的比例超過30%或接受大範圍照野放射治療的病患例外。
目前正使用已知為強效CYP3A4抑制劑（至少1週前開始）或強效CYP3A4誘導劑（至少3週前開始）的藥物或草藥補充劑，或無法於使用第一劑試驗治療前停用。所有病患都必須避免同時使用任何已知可對CYP3A4產生誘導/抑制效果的藥物、草藥補充劑及/或食物。
5. 病患開始接受試驗治療時，身上仍有先前治療造成的CTCAE級數大於第1級的毒性反應；但掉髮以及與先前含鉑治療有關的第2級神經病變例外。
6. 首次施用研究藥品頭7天直到A部分第32天的最終藥物動力學檢體採集為止，曾經攝取葡萄柚、葡萄柚汁、酸橙、酸橙果醬或其他葡萄柚或酸橙製品。
7. 發生脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀、狀況穩定，而且開始試驗治療前已至少4週不需施用類固醇。
8. 有任何證據顯示病患患有重度或未獲控制的全身性疾病（包括未獲控制的高血壓，以及活動性出血體質），且經試驗主持人認定使病患不適合參加本試驗，或者可能影響病患配合試驗計畫；或者病患患有活動性感染，包括B型肝炎、C型肝炎以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。無須針對慢性疾病進行篩檢。
9. 骨髓功能或器官功能不足，定義為出現下列任一項實驗室檢驗數值：
絕對嗜中性白血球計數 <1.5 x 109/L。
血小板數目 <100 x 109/L。
血紅素 <90 g/L。
丙胺酸轉胺酶（ALT）>2.5 倍正常值上限（ULN）（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
天門冬胺酸轉胺酶（AST）>2.5 倍ULN（若未證實有肝臟轉移），或 >5 倍ULN（若存在肝臟轉移）。
總膽紅素 >1.5 倍ULN（若無肝臟轉移），或 >3 倍ULN（若記錄證實患有吉伯特氏症候群〔非結合型高膽紅素血症〕或肝臟轉移）。
肌酸酐 >1.5 倍ULN且肌酸酐清除率 <50 ml/min（實際測得或依據Cockcroft和Gault方程式估算）；只有當肌酸酐 >1.5 倍ULN時，才需要確認肌酸酐清除率。
10. 滿足下列任一項心臟條件：
以3張心電圖（ECG）利用Fridericia氏校正係數對心跳速率校正後的平均休息時QT間期（QTcF）>470毫秒
休息時心電圖顯示在心律、傳導或型態學上有任何臨床上重大的異常，例如左束支傳導完全阻滯、第三級心臟阻滯、第二級心臟阻滯、PR間期 >250毫秒
有任何因素會提升QTc間期延長的風險或發生心律不整事件的風險，例如：心臟衰竭、低血鉀、先天性QT間期過長症候群、有先天性QT間期過長症候群或40歲以下無法解釋之猝死的家族史，或正在併用任何已知可延長QT間期的藥物。
11. 病患無法吞嚥需口服的藥物，或患有胃腸疾患或曾切除相當比例的胃腸道，可能干擾AZD9291的吸收。
12. 病患有ILD、藥物誘發型ILD、需以類固醇治療之放射性肺炎的病史，或者有證據顯示患有臨床上活躍之ILD。
13. 正在哺餵母乳的女性。
14. 病患已知會對AZD9291或藥品中任一項賦形劑過敏。
15. 病患可能無法配合試驗程序、限制事項和要求，而經試驗主持人判斷不應參加本試驗者。
16. 病患已知會對simvastatin或藥品中任一項賦形劑過敏。
17. 併用後可能發生藥物交互作用導致橫紋肌溶解症風險上升之禁止與simvastatin併用的藥物(包括但不限於)：itraconazole、ketoconazole、posaconazole、erythromycin、clarithromycin、telithromycin、人類免疫缺乏病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（如nelfinavir）、nefazodone、cyclosporine、danazol、gemfibrozil、amiodarone、amlodipine。
18. 3羥基-3甲基戊二醯基輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑如lovastatin和simvastatin。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
2 人
-
全球人數
50 人
