計劃書編號MM-398-01-03-04
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03088813
2018-06-01 - 2022-09-30
Phase III
召募中5
ICD-10C34
支氣管及肺惡性腫瘤
RESILIENT： 在接受含鉑第一線療法期間或之後疾病已惡化的小細胞肺癌病患中，比較 irinotecan 微脂體注射劑（ONIVYDE®）與 topotecan 的隨機分配、開放標示、第 3 期試驗
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
IPSEN BIOSCIENCE, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
小細胞肺癌
試驗目的
第1部分（單組；劑量範圍測定）目的
主要目的:
1. 針對每2週施用一次的irinotecan微脂體注射劑單一療法，描述其安全性及耐受性
2. 決定本試驗第2部分所使用的irinotecan微脂體注射劑單一療法劑量（85 mg/m2或70 mg/m2每2週施用一次）
次要目的:
1. 以下列項目作為指標，評估irinotecan微脂體注射劑（使用85 mg/m2或70 mg/m2其中一個劑量濃度）的初步療效：
- 客觀反應率 (ORR)
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 整體存活時間 (OS)
第2部分（兩組接受隨機分配）目的
主要目的: 比較irinotecan微脂體注射劑治療後的整體存活時間（OS），與靜脈型（IV）topotecan治療後的整體存活時間。
次要目的:
比較不同治療組別的下列項目：
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 客觀反應率 (ORR)
- 病患自述結果 (PRO)
- 整體存活時間 (OS)
- 安全性概況
藥品名稱
ONIVYDE
主成份
Irinotecan
劑型
Injection
劑量
4.3
評估指標
第一部分評估指標包括:
- 客觀反應率 (ORR)
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 整體存活時間 (OS)
第二部分評估指標包括:
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 整體存活時間 (OS)
- 以歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷核心30單元（EORTC-QLQ-C30）和歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷肺癌13單元（EORTC-QLQ-LC13）測得的症狀獲得改善的病患比例
- 安全性概況
- 客觀反應率 (ORR)
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 整體存活時間 (OS)
第二部分評估指標包括:
- 無惡化存活時間 (PFS)
- 整體存活時間 (OS)
- 以歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷核心30單元（EORTC-QLQ-C30）和歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷肺癌13單元（EORTC-QLQ-LC13）測得的症狀獲得改善的病患比例
- 安全性概況
主要納入條件
納入條件：
一般納入條件
1.年齡至少滿18歲 (在臺灣，病患年齡應 ≥ 20 歲。)
2.能夠理解並簽署本試驗受試者同意
3.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG; Eastern Cooperative Oncology Group)體能狀態為 0 或 1。
4.預期餘命 > 12週
疾病專屬納入條件
5.根據國際肺癌研究協會（IASLC）的組織病理學分類系統，經組織病理學或細胞學檢查確認患有小細胞肺癌。 不接受IASLC中的混合或合併亞型。
6.患有RECIST第1.1版指引所定義的可評估疾病（無法測量之病灶的病患，仍有受試資格）
7.以第一線含鉑化療（carboplatin或cisplatin），或含鉑化療合併的化學放射療法治療有限或廣泛期別小細胞肺癌(SCLC)，再治療期間或之後發生經放射科檢查確認的疾病惡化。在含鉑療程之外，允許實施一線作為單一療法或併用療法的免疫療法（第一線或第二線治療情境）。
8.已自先前任何化療、手術、放射療法或其他抗腫瘤療法的作用中恢復（恢復至第1級或更好，但掉髮、周邊神經病變或耳毒性為例外）。
血液學、生化和器官功能納入條件
9.在篩選期期間，有下列證據顯示具有充足的骨髓儲量：
a.在最近14天內未使用造血生長因子的條件下，絕對嗜中性白血球計數 >1,500 cells/μL（1.5 x 109/L）；
b.血小板計數 >100,000 cells/μL（100 x 109/L）；
c.血紅素 >9 g/dL；允許輸血
10.有下列證據顯示具有充足的肝功能：
a.血清總膽紅素落在機構正常範圍內
b.天門冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤2.5 x 正常值上限（ULN）（如有肝臟轉移，則可接受≤5 x ULN）
c.血清白蛋白 ≥3.0 g/dL（≥ 30 g/L）
11.有血清肌酸酐≤1.5 x ULN且肌酸酐清除率≥40 mL/min等證據顯示具有充足的腎功能。 以Cockcroft-Gault公式計算肌酸酐清除率時，應使用實際體重（但身體質量指數> 30 kg/m2的病患不在此限，此時應改用去脂體重）：
肌酸酐清除率 (毫克/分鐘)=((140-年齡(年))×(體重(公斤)))/(72×血清肌酸酐(毫克/分公升))×性別
其中男性性別 (Sex) 值為1，女性為0.85。
12.經試驗主持人評估，篩選時的心電圖(ECG)上沒有任何具有臨床意義的發現。
其他疾病專屬納入條件
13a.罹患特定類型無症狀且符合所有以下條件之中樞神經系統（CNS）轉移病患，有資格進入本試驗。
a. 納入前罹患無症狀 CNS 轉移的病患
b. 在納入前>=4週完成放射療法治療 CNS 轉移疾病
c. 根據完成 CNS 病灶放射療法治療後至少 4 週進行的放射療法後追蹤掃描為穩定或已減少之 CNS 轉移。
d. 納入前完成 CNS 病灶放射療法後至少 1 週，已停用皮質類固醇或正在穩定接受低劑量類固醇（prednisone 或相當於每日 10 毫克或更少）的病患。
一般納入條件
1.年齡至少滿18歲 (在臺灣，病患年齡應 ≥ 20 歲。)
2.能夠理解並簽署本試驗受試者同意
3.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG; Eastern Cooperative Oncology Group)體能狀態為 0 或 1。
4.預期餘命 > 12週
疾病專屬納入條件
5.根據國際肺癌研究協會（IASLC）的組織病理學分類系統，經組織病理學或細胞學檢查確認患有小細胞肺癌。 不接受IASLC中的混合或合併亞型。
6.患有RECIST第1.1版指引所定義的可評估疾病（無法測量之病灶的病患，仍有受試資格）
7.以第一線含鉑化療（carboplatin或cisplatin），或含鉑化療合併的化學放射療法治療有限或廣泛期別小細胞肺癌(SCLC)，再治療期間或之後發生經放射科檢查確認的疾病惡化。在含鉑療程之外，允許實施一線作為單一療法或併用療法的免疫療法（第一線或第二線治療情境）。
8.已自先前任何化療、手術、放射療法或其他抗腫瘤療法的作用中恢復（恢復至第1級或更好，但掉髮、周邊神經病變或耳毒性為例外）。
血液學、生化和器官功能納入條件
9.在篩選期期間，有下列證據顯示具有充足的骨髓儲量：
a.在最近14天內未使用造血生長因子的條件下，絕對嗜中性白血球計數 >1,500 cells/μL（1.5 x 109/L）；
b.血小板計數 >100,000 cells/μL（100 x 109/L）；
c.血紅素 >9 g/dL；允許輸血
10.有下列證據顯示具有充足的肝功能：
a.血清總膽紅素落在機構正常範圍內
b.天門冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤2.5 x 正常值上限（ULN）（如有肝臟轉移，則可接受≤5 x ULN）
c.血清白蛋白 ≥3.0 g/dL（≥ 30 g/L）
11.有血清肌酸酐≤1.5 x ULN且肌酸酐清除率≥40 mL/min等證據顯示具有充足的腎功能。 以Cockcroft-Gault公式計算肌酸酐清除率時，應使用實際體重（但身體質量指數> 30 kg/m2的病患不在此限，此時應改用去脂體重）：
肌酸酐清除率 (毫克/分鐘)=((140-年齡(年))×(體重(公斤)))/(72×血清肌酸酐(毫克/分公升))×性別
其中男性性別 (Sex) 值為1，女性為0.85。
12.經試驗主持人評估，篩選時的心電圖(ECG)上沒有任何具有臨床意義的發現。
其他疾病專屬納入條件
13a.罹患特定類型無症狀且符合所有以下條件之中樞神經系統（CNS）轉移病患，有資格進入本試驗。
a. 納入前罹患無症狀 CNS 轉移的病患
b. 在納入前>=4週完成放射療法治療 CNS 轉移疾病
c. 根據完成 CNS 病灶放射療法治療後至少 4 週進行的放射療法後追蹤掃描為穩定或已減少之 CNS 轉移。
d. 納入前完成 CNS 病灶放射療法後至少 1 週，已停用皮質類固醇或正在穩定接受低劑量類固醇（prednisone 或相當於每日 10 毫克或更少）的病患。
主要排除條件
排除條件
一般排除條件
1.有任何醫療或社交狀況，經試驗主持人認定可能干擾病患簽署受試者同意書、配合及參與試驗的能力，或干擾結果判讀。
2.懷孕中或正在哺餵母乳；具有生育能力的女性必須在進入試驗時根據血清驗孕取得陰性驗孕結果。具有生育能力的女性定義為有生殖力、初經已來潮且未達停經（除非已永久絕育）。停經後的女性定義為已有至少2年無月經。如有必要，在沒有明確的停經史時可用篩選時濾泡刺激素>50 IU/L的結果加以驗證。永久性絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管結紮術和雙側卵巢切除術。
男性病患必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後4個月內使用保險套。具有生殖能力的女性病患，都必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後4個月內，使用高度有效的避孕方法。
疾病專屬排除條件
3.大細胞神經內分泌肺癌病患。
4.曾接受下列任何治療的病患：
a.曾接受irinotecan、topotecan或任何其他第一型拓樸異構酶抑制劑 (TOP I)抑制劑（包括研究性TOP I抑制劑）組成的療程。
b.在第一線含鉑療法復發後，再次接受含鉑療程的治療。
c.任何抗體藥物複合物或分子標靶藥劑（如二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制劑），單用或併用其他治療。
d.先前接受超過一線的免疫療法。
e.任何其他額外、前文未提到且包含過往細胞毒性化療藥劑的療程。
5.根據臨床評估和/或以組織切片確認，病患有免疫療法誘發型結腸炎或肺炎的病史(任何級別)。
6.病患有下列任何中樞神經系統(CNS; Central Nervous System)轉移：
a.病患在接受預防性和/或治療性頭顱放射線照射（全腦或立體定位放射線照射）之後三個月內，依造影檢查判定發生新的腦部轉移或原有腦部轉移惡化。
b.病患罹患有症狀的CNS轉移
c.癌性腦膜炎病患
7.無法在接受第一劑irinotecan微脂體注射劑前，停用強效CYP3A4或UGT1A1抑制劑至少1週或停用強效CYP3A4誘導劑至少2週。
請參閱下列禁用療法的清單：
禁用療法
在施行含gemcitabine療法後發生疾病惡化後用於治療轉移性胰腺癌病患的處方資訊顯示，下列藥物在與5-FU和LV（包括但不限於下列藥物）併用時會與irinotecan微脂體注射劑產生交互作用：
- 強效CYP3A4誘導劑，例如聖約翰草、CYP3A4誘導型抗驚厥藥物（phenytoin、phenobarbital和carbamazepine）、rifampin、rifabutin、rifapentine、mitotane、avasimibe、enzalutamide。
- 強效CYP3A4抑制劑，例如clarithromycin、indinavir、itraconazole、ketoconazole、lopinavir、nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telaprevir、voriconazole、tipranavir、troleandomycin、danoprevir、mibefradil、pozaconazole、conivaptan、葡萄柚汁。
- 弱效至中效CYP3A4抑制劑，例如troleandomycin、erythromycin、diltiazem、verapamil、fosaprepitant。
- 強效UGT1A1抑制劑，例如atazanavir、gemfibrozil、indinavir、ketoconazole。
應盡可能避免以上述藥物及其他任何會與irinotecan或topotecan產生交互作用的藥物進行治療。如欲了解任何其他藥物交互作用，請參閱ONIVYDE®的試驗主持人手冊和topotecan說明單張（依本試驗所準備和包裝者）。
下列療法在試驗治療期期間不得施行：
- 其他全身性抗腫瘤療法（例如細胞毒性藥物、標靶藥物、免疫療法或抗體等）。
- 放射療法，除非是為了緩和用途且在醫療監督員核准下施行。試驗治療必須在緩和性放射治療期間及放射治療完成後2週內暫停施行。
- 任何其他研究性療法都不允許施行。
8.先前或目前患有原發部位（肺臟以外）或組織學型態不同的癌症，但不包括原位癌、已接受治療的基底細胞癌、淺層膀胱腫瘤（Ta和Tis [原位癌]），或任何在>3年前曾以最後特定治療的治癒性療法治療且無復發證據。
9.曾經在本試驗第一個排定用藥日前4週內，或未達試驗用藥物5個半衰期的時間內（以較短者為準），接受過研究性療法。
血液學、生化和器官功能排除條件
10.在進入試驗的不到6個月前，患有重度心血管和肺臟疾病（如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、接受冠狀動脈血管成形術或支架放置、深層靜脈血栓、中風、肺纖維化、無法控制的活動性出血，或已知有出血傾向）。
11.紐約心臟學會第三或第四級鬱血性心臟衰竭、心室心律不整或血壓無法控制。
12.罹患活動性感染（如急性細菌感染、結核病、活動性B型肝炎或活動性人類免疫不全病毒），經試驗主持人認定可能影響該名病患的試驗參與或影響試驗結果。
*活動性B型肝炎病毒感染者定義為「病歷上有B型肝炎病毒抗原和/或抗體的陽性反應記錄，且有任何症狀、生理反應、和/或肝功能檢測結果異常者將判定為活動性B型肝炎感染者。
B型肝炎表面抗原(HBsAG)檢測為陽性者，若病歷上無其他陽性HBV抗原/抗體/DNA檢測結果，且無任何症狀、生理反應、或肝功能檢測結果異常，將認定為非活動性B型肝炎帶原者。
13.已知對irinotecan微脂體注射劑、其他微脂體製劑或topotecan的任何成分過敏
14.患有具臨床意義的胃腸疾病，包括肝臟疾病、出血、發炎、阻塞，或>第1級的腹瀉。
一般排除條件
1.有任何醫療或社交狀況，經試驗主持人認定可能干擾病患簽署受試者同意書、配合及參與試驗的能力，或干擾結果判讀。
2.懷孕中或正在哺餵母乳；具有生育能力的女性必須在進入試驗時根據血清驗孕取得陰性驗孕結果。具有生育能力的女性定義為有生殖力、初經已來潮且未達停經（除非已永久絕育）。停經後的女性定義為已有至少2年無月經。如有必要，在沒有明確的停經史時可用篩選時濾泡刺激素>50 IU/L的結果加以驗證。永久性絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管結紮術和雙側卵巢切除術。
男性病患必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後4個月內使用保險套。具有生殖能力的女性病患，都必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後4個月內，使用高度有效的避孕方法。
疾病專屬排除條件
3.大細胞神經內分泌肺癌病患。
4.曾接受下列任何治療的病患：
a.曾接受irinotecan、topotecan或任何其他第一型拓樸異構酶抑制劑 (TOP I)抑制劑（包括研究性TOP I抑制劑）組成的療程。
b.在第一線含鉑療法復發後，再次接受含鉑療程的治療。
c.任何抗體藥物複合物或分子標靶藥劑（如二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制劑），單用或併用其他治療。
d.先前接受超過一線的免疫療法。
e.任何其他額外、前文未提到且包含過往細胞毒性化療藥劑的療程。
5.根據臨床評估和/或以組織切片確認，病患有免疫療法誘發型結腸炎或肺炎的病史(任何級別)。
6.病患有下列任何中樞神經系統(CNS; Central Nervous System)轉移：
a.病患在接受預防性和/或治療性頭顱放射線照射（全腦或立體定位放射線照射）之後三個月內，依造影檢查判定發生新的腦部轉移或原有腦部轉移惡化。
b.病患罹患有症狀的CNS轉移
c.癌性腦膜炎病患
7.無法在接受第一劑irinotecan微脂體注射劑前，停用強效CYP3A4或UGT1A1抑制劑至少1週或停用強效CYP3A4誘導劑至少2週。
請參閱下列禁用療法的清單：
禁用療法
在施行含gemcitabine療法後發生疾病惡化後用於治療轉移性胰腺癌病患的處方資訊顯示，下列藥物在與5-FU和LV（包括但不限於下列藥物）併用時會與irinotecan微脂體注射劑產生交互作用：
- 強效CYP3A4誘導劑，例如聖約翰草、CYP3A4誘導型抗驚厥藥物（phenytoin、phenobarbital和carbamazepine）、rifampin、rifabutin、rifapentine、mitotane、avasimibe、enzalutamide。
- 強效CYP3A4抑制劑，例如clarithromycin、indinavir、itraconazole、ketoconazole、lopinavir、nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telaprevir、voriconazole、tipranavir、troleandomycin、danoprevir、mibefradil、pozaconazole、conivaptan、葡萄柚汁。
- 弱效至中效CYP3A4抑制劑，例如troleandomycin、erythromycin、diltiazem、verapamil、fosaprepitant。
- 強效UGT1A1抑制劑，例如atazanavir、gemfibrozil、indinavir、ketoconazole。
應盡可能避免以上述藥物及其他任何會與irinotecan或topotecan產生交互作用的藥物進行治療。如欲了解任何其他藥物交互作用，請參閱ONIVYDE®的試驗主持人手冊和topotecan說明單張（依本試驗所準備和包裝者）。
下列療法在試驗治療期期間不得施行：
- 其他全身性抗腫瘤療法（例如細胞毒性藥物、標靶藥物、免疫療法或抗體等）。
- 放射療法，除非是為了緩和用途且在醫療監督員核准下施行。試驗治療必須在緩和性放射治療期間及放射治療完成後2週內暫停施行。
- 任何其他研究性療法都不允許施行。
8.先前或目前患有原發部位（肺臟以外）或組織學型態不同的癌症，但不包括原位癌、已接受治療的基底細胞癌、淺層膀胱腫瘤（Ta和Tis [原位癌]），或任何在>3年前曾以最後特定治療的治癒性療法治療且無復發證據。
9.曾經在本試驗第一個排定用藥日前4週內，或未達試驗用藥物5個半衰期的時間內（以較短者為準），接受過研究性療法。
血液學、生化和器官功能排除條件
10.在進入試驗的不到6個月前，患有重度心血管和肺臟疾病（如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、接受冠狀動脈血管成形術或支架放置、深層靜脈血栓、中風、肺纖維化、無法控制的活動性出血，或已知有出血傾向）。
11.紐約心臟學會第三或第四級鬱血性心臟衰竭、心室心律不整或血壓無法控制。
12.罹患活動性感染（如急性細菌感染、結核病、活動性B型肝炎或活動性人類免疫不全病毒），經試驗主持人認定可能影響該名病患的試驗參與或影響試驗結果。
*活動性B型肝炎病毒感染者定義為「病歷上有B型肝炎病毒抗原和/或抗體的陽性反應記錄，且有任何症狀、生理反應、和/或肝功能檢測結果異常者將判定為活動性B型肝炎感染者。
B型肝炎表面抗原(HBsAG)檢測為陽性者，若病歷上無其他陽性HBV抗原/抗體/DNA檢測結果，且無任何症狀、生理反應、或肝功能檢測結果異常，將認定為非活動性B型肝炎帶原者。
13.已知對irinotecan微脂體注射劑、其他微脂體製劑或topotecan的任何成分過敏
14.患有具臨床意義的胃腸疾病，包括肝臟疾病、出血、發炎、阻塞，或>第1級的腹瀉。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
24 人
-
全球人數
486 人
