計劃書編號R3500-AD-1798
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03736967
2019-07-10 - 2020-02-12
Phase II
終止收納4
ICD-10L20.9
異位性皮膚炎
一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照的第IIa 期試驗，評估REGN3500單獨治療及REGN3500 併用Dupilumab 用於中度至重度異位性皮膚炎成人患者之療效與安全性
-
試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
異位性皮膚炎
試驗目的
本試驗的主要目標為評估REGN3500單獨治療相較於安慰劑治療用於中度至重度異位性皮膚炎(AD)成人患者之療效。
本試驗的次要目標為：
�P 評估REGN3500併用dupilumab相較於安慰劑治療用於中度至重度AD成人患者之療效
�P 評估中度至重度AD成人患者以皮下注射(SC)劑量方式接受REGN3500單獨治療與REGN3500併用dupilumab之安全性、耐受性及免疫原性
�P 評估REGN3500單獨治療及REGN3500併用dupilumab用於中度至重度AD患者之藥物動力學(PK)
本試驗之探索性目標為評估REGN3500單獨治療及REGN3500併用dupilumab相較於安慰劑對於發炎之皮膚與血液生物標記、生活品質(QOL)及病患通報的疼痛程度與睡眠品質之影響。
藥品名稱
REGN3500 and REGN668 (Dupilumab)
主成份
REGN3500
REGN668 (Dupilumab)
REGN668 (Dupilumab)
劑型
lyophilized powder for solution for injection
solution for injection
solution for injection
劑量
287
150
150
評估指標
試驗期間將收集各種參數進行療效評估，包括AD嚴重程度的各式測量(EASI、SCORAD、IGA、瘙癢數字疼痛量表[NRS]、疼痛NRS、睡眠品質NRS及BSA)、病患通報的AD症狀和QOL測量(皮膚科生活品質指數、病患導向濕疹測量、醫院焦慮暨憂鬱量表)以及腕動計(選擇性)。
將透過不良事件(AE)的臨床評估與重複進行臨床評估測量來監測安全性及耐受性，測量包括生命徵象(體溫、坐姿血壓、脈搏與呼吸速率)、理學檢查、眼科檢查、12導程心電圖(ECG)及實驗室評估(包括標準血液學、化學與尿液分析)。
將採集血清中用於判定功能性REGN3500、功能性dupilumab及抗藥物抗體(ADA)的血液檢體。
將採集用於額外生物標記分析的血清及血漿檢體，包括總白細胞介素(IL)-33、胸腺與活化調節趨化因子(CCL17；TARC)、總免疫球蛋白E (IgE)、高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)及血清澱粉樣蛋白A (SAA)。
將自同意研究的患者採集用於DNA及RNA萃取的全血檢體，以進行藥物基因體學之評估。若取得同意，將儲存血漿與血清，以進行日後的生物醫學研究。
針對提供書面同意以參與選擇性子試驗之患者，也將採集其病灶與非病灶皮膚鑽取式切片檢體，以進行探索性生物標記分析。參與選擇性子試驗的患者也將透過膠帶剝離程序，採集病灶與非病灶皮膚檢體。
將透過不良事件(AE)的臨床評估與重複進行臨床評估測量來監測安全性及耐受性，測量包括生命徵象(體溫、坐姿血壓、脈搏與呼吸速率)、理學檢查、眼科檢查、12導程心電圖(ECG)及實驗室評估(包括標準血液學、化學與尿液分析)。
將採集血清中用於判定功能性REGN3500、功能性dupilumab及抗藥物抗體(ADA)的血液檢體。
將採集用於額外生物標記分析的血清及血漿檢體，包括總白細胞介素(IL)-33、胸腺與活化調節趨化因子(CCL17；TARC)、總免疫球蛋白E (IgE)、高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)及血清澱粉樣蛋白A (SAA)。
將自同意研究的患者採集用於DNA及RNA萃取的全血檢體，以進行藥物基因體學之評估。若取得同意，將儲存血漿與血清，以進行日後的生物醫學研究。
針對提供書面同意以參與選擇性子試驗之患者，也將採集其病灶與非病灶皮膚鑽取式切片檢體，以進行探索性生物標記分析。參與選擇性子試驗的患者也將透過膠帶剝離程序，採集病灶與非病灶皮膚檢體。
主要納入條件
納入條件
病患必須符合下列條件，方可納入本試驗：
1. 年齡為20至75歲的男性或女性
2. 根據美國皮膚科學會共同標準([Eichenfield 2014])，篩選回診前已出現至少3年的慢性異位性皮膚炎(AD)
3. 篩選與基準期回診時的EASI分數≥ 16
4. 篩選與基準期回診時的IGA分數≥ 3 (在0至4的IGA量表中，3為中度，4為重度)
5. 篩選與基準期回診時AD患部BSA ≥ 10%
6. 基準期最高瘙癢數字疼痛量表(NRS)分數之最大瘙癢強度≥ 4
註：基準期最高瘙癢數字疼痛量表(NRS)分數之最大瘙癢強度，係根據即將隨機分配前7天內，每日NRS分數之最大瘙癢強度(每日分數範圍從0到10)的平均值進行判定。7天的每日分數中，至少需要4天分數方可計算基準期平均分數。針對未於排定的隨機分配日期即將來臨前7天內通報至少4天每日分數之患者，則應延後隨機分配，直至其達成此項規定；惟延後期限不得超過原篩選期間至多35天。
7. 最近曾有病史紀錄(篩選回診前6個月內)顯示對於局部AD藥物反應不佳，或醫療上不建議接受局部治療(例如無法耐受、其他重要副作用或安全性風險)。
註：
• 反應不佳之定義為無法達到並維持緩解，或疾病活性狀態過低(相當於IGA 0 =不到2 =輕度)，儘管每日已接受中等至強效局部皮質類固醇(TCS)治療療程(±適當的局部鈣調磷酸酶抑制劑[TCI])，塗抹TCS至少28天，或依照產品處方資訊建議之最長期間(例如超強效TCS則建議塗抹14天)，取時間較短者。
• 在過去6個月內曾有病史紀錄顯示接受AD全身性治療的患者(例如全身性免疫抑制劑藥物，如環孢素、methotrexate、皮質類固醇等)也被視為對局部治療反應不佳，且經適當的排除後，可能符合接受dupilumab及REGN3500治療之資格。
• 這些超過可能治療利益的重要副作用或安全性風險，包括無法耐受治療、過度敏感反應、顯著皮膚萎縮，以及試驗主持人或病患主治醫師所評估的全身性作用。
• 核准紀錄包括同步圖表，其記錄局部藥物處方及治療結果，或者根據與病患主治醫師溝通內容所建立的試驗主持人紀錄。若記錄不足，可提供潛在患者治療，於每日療程中使用中等或更強效的TCS (適當時±TCI)，在篩選期間塗抹至少28天，或依照產品處方資訊建議之最長治療期間，取時間較短者。如上所述，在此期間出現反應不佳的患者若經適當的排除，將符合納入試驗之資格。
8. 即將隨機分配前(即基準期/隨機分配回診為第八天；請參閱排除條件7中有關試驗期間允用的潤膚乳種類限制)至少連續7天內，每天至少塗抹兩次穩定劑量的局部溫和潤膚乳(保濕劑)。
9. 願意且能夠參與所有診間回診及試驗相關程序
10. 提供試驗病患或法定代理人簽署的知情同意書
11. 能夠了解與完成試驗相關問卷
病患必須符合下列條件，方可納入本試驗：
1. 年齡為20至75歲的男性或女性
2. 根據美國皮膚科學會共同標準([Eichenfield 2014])，篩選回診前已出現至少3年的慢性異位性皮膚炎(AD)
3. 篩選與基準期回診時的EASI分數≥ 16
4. 篩選與基準期回診時的IGA分數≥ 3 (在0至4的IGA量表中，3為中度，4為重度)
5. 篩選與基準期回診時AD患部BSA ≥ 10%
6. 基準期最高瘙癢數字疼痛量表(NRS)分數之最大瘙癢強度≥ 4
註：基準期最高瘙癢數字疼痛量表(NRS)分數之最大瘙癢強度，係根據即將隨機分配前7天內，每日NRS分數之最大瘙癢強度(每日分數範圍從0到10)的平均值進行判定。7天的每日分數中，至少需要4天分數方可計算基準期平均分數。針對未於排定的隨機分配日期即將來臨前7天內通報至少4天每日分數之患者，則應延後隨機分配，直至其達成此項規定；惟延後期限不得超過原篩選期間至多35天。
7. 最近曾有病史紀錄(篩選回診前6個月內)顯示對於局部AD藥物反應不佳，或醫療上不建議接受局部治療(例如無法耐受、其他重要副作用或安全性風險)。
註：
• 反應不佳之定義為無法達到並維持緩解，或疾病活性狀態過低(相當於IGA 0 =不到2 =輕度)，儘管每日已接受中等至強效局部皮質類固醇(TCS)治療療程(±適當的局部鈣調磷酸酶抑制劑[TCI])，塗抹TCS至少28天，或依照產品處方資訊建議之最長期間(例如超強效TCS則建議塗抹14天)，取時間較短者。
• 在過去6個月內曾有病史紀錄顯示接受AD全身性治療的患者(例如全身性免疫抑制劑藥物，如環孢素、methotrexate、皮質類固醇等)也被視為對局部治療反應不佳，且經適當的排除後，可能符合接受dupilumab及REGN3500治療之資格。
• 這些超過可能治療利益的重要副作用或安全性風險，包括無法耐受治療、過度敏感反應、顯著皮膚萎縮，以及試驗主持人或病患主治醫師所評估的全身性作用。
• 核准紀錄包括同步圖表，其記錄局部藥物處方及治療結果，或者根據與病患主治醫師溝通內容所建立的試驗主持人紀錄。若記錄不足，可提供潛在患者治療，於每日療程中使用中等或更強效的TCS (適當時±TCI)，在篩選期間塗抹至少28天，或依照產品處方資訊建議之最長治療期間，取時間較短者。如上所述，在此期間出現反應不佳的患者若經適當的排除，將符合納入試驗之資格。
8. 即將隨機分配前(即基準期/隨機分配回診為第八天；請參閱排除條件7中有關試驗期間允用的潤膚乳種類限制)至少連續7天內，每天至少塗抹兩次穩定劑量的局部溫和潤膚乳(保濕劑)。
9. 願意且能夠參與所有診間回診及試驗相關程序
10. 提供試驗病患或法定代理人簽署的知情同意書
11. 能夠了解與完成試驗相關問卷
主要排除條件
排除條件
符合下列任一條件的病患都將排除於本試驗之外：
1. 先前曾參與REGN3500 (抗IL-33)或dupilumab (抗IL-4Rα)臨床試驗；過去曾經或目前接受dupilumab治療
2. 身體質量指數< 16 kg/m2
3. 於基準期回診前8週內曾接受試驗藥物治療，或仍在其5個半衰期內(若已知)，取其較長者
4. 基準期回診前4週內曾接受下列任一治療，或者根據試驗主持人的意見，具有任何狀況而可能需要在試驗治療前4週期間接受下列治療：
• 免疫抑制/免疫調節藥物(例如全身性皮質類固醇、環孢素、mycophenolate-mofetil、IFN-γ、Janus激酶抑制劑、azathioprine、methotrexate等)
• AD的光治療
5. 在基準期回診前1週內TCS、TCI或局部crisaborole治療
6. 以下列生物製劑進行治療：
• 任何細胞清除藥物，包括但不限於rituximab：基準期回診前6個月內或淋巴球計數恢復正常後，取其較長者
• 其他生物製劑：5個半衰期(若已知)內或基準期回診前16週，取其較長者
7. 篩選期間以處方保濕劑或含有神經醯胺、玻尿酸、尿素或絲聚合蛋白降解產物等成分的保濕劑展開AD治療(若患者於篩選回診前開始使用穩定劑量的保濕劑，則可持續使用)
8. 基準期回診前4週內定期使用(每週使用超過2次)助曬機/助曬房
9. 計劃或預計在試驗治療期間接受任何禁用藥物與程序
10. 基準期回診前12週內，曾接種活性(減毒)疫苗
11. 基準期回診前2週內，因活動性慢性或急性感染而需要全身性抗生素、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、抗原蟲藥物或抗真菌藥物治療，或者基準期回診前1週內發生表皮感染而接受治療
註：病患可在感染緩解後再度進行篩選
12. 已知或疑似具有免疫抑制病史，包括侵入型伺機性感染(例如肺結核[TB]*、組織漿菌症、李斯特菌、球孢子菌病、肺孢子蟲病、麯菌病)病史，而目前已緩解者：或試驗主持人判定復發機率不正常、反覆發作或長期感染
*篩選時，TB QuantiFERON檢測結果呈陽性的患者將從本試驗排除。
13. 篩選時，曾有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或HIV血清學呈陽性反應之病史
14. 篩選回診時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎核心抗體(HBcAb)或C型肝炎病毒抗體為陽性
15. 基準期時，存在試驗藥物停藥條件中所列之的任何狀況
16. 出現可能干擾試驗評估的共同皮膚疾病
17. 有癌症病史，但以下為例外：
• 經充分治療之基底細胞癌或子宮頸原位癌患者。
• 患有其他惡性腫瘤、在篩選的>10年前已成功治療，且試驗主持人與主治醫師皆認定適當追蹤直到篩選當時為止均未顯示復發證據的患者。
18. 被診斷出活動性內寄生物感染；疑似或有高風險罹患內寄生物感染，除非臨床和(若必要)實驗室評估已在隨機分配前排除活動性感染
19. 篩選回診前2年內曾有酒精或藥物濫用的紀錄
20. 根據試驗主持人判斷，將對於病患參與試驗造成不良影響的重度共存疾病。
範例包括但不僅限於：預期壽命短的病患、患有未獲控制糖尿病的病患(糖化血色素≥ 9%)、患有未獲控制腦心血管疾病的病患(例如心肌梗塞、不穩定型動脈高血壓、不穩定型心絞痛、腦血管意外，以及紐約心臟學會分類第III或IV期心臟衰竭)、重度腎臟疾病(例如：接受透析的病患)、肝膽疾病(例如：Child-Pugh等級B或C)、神經疾病(例如：脫髓鞘性疾病)、活動性重大自體免疫疾病(例如：狼瘡、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎等)、其他重度的內分泌、消化道、代謝、肺部或淋巴疾病。
將於試驗文件(圖表、個案報告表[CRF]等)中提供本條件排除病患的特定原因
21. 根據試驗主持人判斷，出現可能顯示患有新增及/或未充分了解疾病的任何其他醫療或心理症狀(包括篩選時的相關實驗室檢測異常)，而將在試驗病患參與本臨床試驗期間造成不合理風險，使得病患參與不可靠，或可能干擾試驗評估。將於試驗文件(病歷紀錄、CRF等)中提供本條件排除病患的特定原因。
22. 計畫或預期於病患參與本試驗期間接受重大手術程序
23. 病患為試驗團隊成員或他/她的直系親屬
24. 懷孕或哺乳中女性，或計畫於試驗期間懷孕或哺乳的女性
25. 不願意在第一劑/第一次治療展開前、試驗期間以及最後一劑試驗藥物後至少20週內，實施高度有效避孕的具生育能力女性(WOCBP)*。高度有效避孕措施包括：
a. 穩定使用原理為抑制排卵的口服避孕藥(例如含有雌激素/黃體素或高劑量黃體素的避孕藥)，必須在篩選的多個月經週期前啟用
b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內荷爾蒙釋放系統(IUS)
c. 雙側輸卵管結紮
d. 由伴侶接受輸精管結紮且已證實絕育(即病患的病歷)
e. 和/或禁慾†, ‡
f. 男性病患不須避孕§
* 停經後女性必須已無月經至少12個月(沒有其他醫學上的成因)，才不會被視為具有生育能力。無月經狀態應以下列方式確認：根據實驗室參考範圍，顯示濾泡刺激素(FSH)濃度與停經後狀態相符。紀錄顯示曾接受子宮切除術或輸卵管結紮術的女性，不需懷孕檢測和避孕。
† 禁慾若定義為在整個有試驗治療相關風險的期間內不與異性從事性行為，方可視為高度有效的方法。
‡ 週期性禁慾(安全期、徵狀體溫、排卵後避孕法)、體外射精(性交中斷法)、僅使用殺精劑及泌乳停經法，均非可接受的避孕方法。
女用保險套和男用保險套不可一起使用。
§ 由於試驗藥物的已知標的生物學特性，且預期極少量試驗藥物會透過精液抵達胎兒，因此認定接受治療的男性沒有必要實施避孕來預防女性伴侶和/或胎兒遭受暴露。
26. 已知對doxycycline和/或tetracycline或試驗藥品製劑中任何成份過敏
27. 根據司法或行政機關發布之命令必須由機構收容的患者，將被排除於本試驗之外(依國家法規規定)。
符合下列任一條件的病患都將排除於本試驗之外：
1. 先前曾參與REGN3500 (抗IL-33)或dupilumab (抗IL-4Rα)臨床試驗；過去曾經或目前接受dupilumab治療
2. 身體質量指數< 16 kg/m2
3. 於基準期回診前8週內曾接受試驗藥物治療，或仍在其5個半衰期內(若已知)，取其較長者
4. 基準期回診前4週內曾接受下列任一治療，或者根據試驗主持人的意見，具有任何狀況而可能需要在試驗治療前4週期間接受下列治療：
• 免疫抑制/免疫調節藥物(例如全身性皮質類固醇、環孢素、mycophenolate-mofetil、IFN-γ、Janus激酶抑制劑、azathioprine、methotrexate等)
• AD的光治療
5. 在基準期回診前1週內TCS、TCI或局部crisaborole治療
6. 以下列生物製劑進行治療：
• 任何細胞清除藥物，包括但不限於rituximab：基準期回診前6個月內或淋巴球計數恢復正常後，取其較長者
• 其他生物製劑：5個半衰期(若已知)內或基準期回診前16週，取其較長者
7. 篩選期間以處方保濕劑或含有神經醯胺、玻尿酸、尿素或絲聚合蛋白降解產物等成分的保濕劑展開AD治療(若患者於篩選回診前開始使用穩定劑量的保濕劑，則可持續使用)
8. 基準期回診前4週內定期使用(每週使用超過2次)助曬機/助曬房
9. 計劃或預計在試驗治療期間接受任何禁用藥物與程序
10. 基準期回診前12週內，曾接種活性(減毒)疫苗
11. 基準期回診前2週內，因活動性慢性或急性感染而需要全身性抗生素、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、抗原蟲藥物或抗真菌藥物治療，或者基準期回診前1週內發生表皮感染而接受治療
註：病患可在感染緩解後再度進行篩選
12. 已知或疑似具有免疫抑制病史，包括侵入型伺機性感染(例如肺結核[TB]*、組織漿菌症、李斯特菌、球孢子菌病、肺孢子蟲病、麯菌病)病史，而目前已緩解者：或試驗主持人判定復發機率不正常、反覆發作或長期感染
*篩選時，TB QuantiFERON檢測結果呈陽性的患者將從本試驗排除。
13. 篩選時，曾有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或HIV血清學呈陽性反應之病史
14. 篩選回診時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎核心抗體(HBcAb)或C型肝炎病毒抗體為陽性
15. 基準期時，存在試驗藥物停藥條件中所列之的任何狀況
16. 出現可能干擾試驗評估的共同皮膚疾病
17. 有癌症病史，但以下為例外：
• 經充分治療之基底細胞癌或子宮頸原位癌患者。
• 患有其他惡性腫瘤、在篩選的>10年前已成功治療，且試驗主持人與主治醫師皆認定適當追蹤直到篩選當時為止均未顯示復發證據的患者。
18. 被診斷出活動性內寄生物感染；疑似或有高風險罹患內寄生物感染，除非臨床和(若必要)實驗室評估已在隨機分配前排除活動性感染
19. 篩選回診前2年內曾有酒精或藥物濫用的紀錄
20. 根據試驗主持人判斷，將對於病患參與試驗造成不良影響的重度共存疾病。
範例包括但不僅限於：預期壽命短的病患、患有未獲控制糖尿病的病患(糖化血色素≥ 9%)、患有未獲控制腦心血管疾病的病患(例如心肌梗塞、不穩定型動脈高血壓、不穩定型心絞痛、腦血管意外，以及紐約心臟學會分類第III或IV期心臟衰竭)、重度腎臟疾病(例如：接受透析的病患)、肝膽疾病(例如：Child-Pugh等級B或C)、神經疾病(例如：脫髓鞘性疾病)、活動性重大自體免疫疾病(例如：狼瘡、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎等)、其他重度的內分泌、消化道、代謝、肺部或淋巴疾病。
將於試驗文件(圖表、個案報告表[CRF]等)中提供本條件排除病患的特定原因
21. 根據試驗主持人判斷，出現可能顯示患有新增及/或未充分了解疾病的任何其他醫療或心理症狀(包括篩選時的相關實驗室檢測異常)，而將在試驗病患參與本臨床試驗期間造成不合理風險，使得病患參與不可靠，或可能干擾試驗評估。將於試驗文件(病歷紀錄、CRF等)中提供本條件排除病患的特定原因。
22. 計畫或預期於病患參與本試驗期間接受重大手術程序
23. 病患為試驗團隊成員或他/她的直系親屬
24. 懷孕或哺乳中女性，或計畫於試驗期間懷孕或哺乳的女性
25. 不願意在第一劑/第一次治療展開前、試驗期間以及最後一劑試驗藥物後至少20週內，實施高度有效避孕的具生育能力女性(WOCBP)*。高度有效避孕措施包括：
a. 穩定使用原理為抑制排卵的口服避孕藥(例如含有雌激素/黃體素或高劑量黃體素的避孕藥)，必須在篩選的多個月經週期前啟用
b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內荷爾蒙釋放系統(IUS)
c. 雙側輸卵管結紮
d. 由伴侶接受輸精管結紮且已證實絕育(即病患的病歷)
e. 和/或禁慾†, ‡
f. 男性病患不須避孕§
* 停經後女性必須已無月經至少12個月(沒有其他醫學上的成因)，才不會被視為具有生育能力。無月經狀態應以下列方式確認：根據實驗室參考範圍，顯示濾泡刺激素(FSH)濃度與停經後狀態相符。紀錄顯示曾接受子宮切除術或輸卵管結紮術的女性，不需懷孕檢測和避孕。
† 禁慾若定義為在整個有試驗治療相關風險的期間內不與異性從事性行為，方可視為高度有效的方法。
‡ 週期性禁慾(安全期、徵狀體溫、排卵後避孕法)、體外射精(性交中斷法)、僅使用殺精劑及泌乳停經法，均非可接受的避孕方法。
女用保險套和男用保險套不可一起使用。
§ 由於試驗藥物的已知標的生物學特性，且預期極少量試驗藥物會透過精液抵達胎兒，因此認定接受治療的男性沒有必要實施避孕來預防女性伴侶和/或胎兒遭受暴露。
26. 已知對doxycycline和/或tetracycline或試驗藥品製劑中任何成份過敏
27. 根據司法或行政機關發布之命令必須由機構收容的患者，將被排除於本試驗之外(依國家法規規定)。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
18 人
-
全球人數
405 人
