C型肝炎

1. 評估TG-2349 與Peg-干擾素（Peg-IFN）及Ribavirin（RBV）併用之抗病毒療效，以達到持續性病毒反應之受試者比率作為衡量標準（持續性病毒反應定義為未接受過治療，且感染HCV GT1b 之東亞受試者治療結束後第12 週（SVR12）之HCV RNA 濃度<定量下限值[LLOQ]，偵測到病毒[TD]或未偵測到病毒[TND]）。 2. 評估TG-2349 與Peg-IFN 及RBV 併用之安全性與耐受性。

TG-2349

TG-2349/ Furaprevir

capsule

100

主要目的：
1. 評估TG-2349與Peg-干擾素（IFN）及Ribavirin（RBV）併用之抗病毒療效，以達到持續性病毒反應之受試者比例作為衡量標準（持續性病毒反應定義為未接受過治療，且感染HCV GT1b之東亞受試者治療結束後第12週（SVR12）之HCV RNA濃度<定量下限值[LLOQ為25 IU/mL]）。
2. 評估TG-2349與IFN及RBV併用之安全性與耐受性。
次要目的：
1. 評估治療結束後第4、8及24週（SVR4、SVR8及SVR24）達到持續性病毒反應之受試者比例。
2. 評估治療期間達到HCV RNA < LLOQ（25 IU/mL）之受試者比例。
3. 評估治療期間及治療結束後達到HCV RNA < 偵測下限值（LLOD為15 IU/mL）之受試者比例。
4. 評估治療期間及治療結束後循環系統中HCV RNA 之動力學。
5. 評估治療期間出現病毒治療失敗，以及治療結束後出現病毒復發之受試者比例。
6. 評估治療期間及治療結束後對TG-2349出現抗藥性之病毒的情形。
7. 評估基期時丙胺酸轉胺酶（ALT）濃度異常，但最終治療回診時ALT濃度恢復正常值之受試者比例。
8. 評估TG-2349與Ribavirin之藥物動力學（PK）。

納入條件（符合下列所有條件方可參加本試驗）：
1. 有意願及能力簽署受試者同意書。
2. 年齡介於18（或法定成年年齡）與70歲（含）之間男性或女性東亞受試者。[依據台灣法規將收納20歲以上受試者]
3. 身體質量指數（BMI）介於18.0至35.0 kg/m2（含）之間且體重≥ 40 kg。這是一個身高體重比的計算值。
4. 出現下列慢性C型肝炎（CHC）徵狀：
(1) 使用第一劑試驗藥物前至少有6個月前抗HCV抗體檢查陽性，或HCV RNA檢查陽性或HCV基因分型檢查陽性（針對C型肝炎的檢測）之結果或
(2) 使用第一劑試驗藥物前接受肝臟切片檢查（從肝臟取出少量組織檢體）或FibroTest（用以偵測肝臟纖維化的血液檢測），並出現慢性HCV感染證據，例如出現纖維化及／或發炎現象。
5. 篩選時抗C型肝炎抗體呈陽性。
6. 根據中央實驗室測量結果，篩選時C型肝炎病毒RNA濃度≥ 1 x 104 IU/mL。
7. 根據中央實驗室測量結果，篩選時為基因型1b 之C型肝炎病毒感染（HCV病毒類型）。任何無法確認之結果都將導致您無法參與試驗。
8. 未接受過HCV治療，定義為未接受過任何干擾素（IFN）、ribavirin（RBV）或其他核准或進行試驗之HCV藥物治療。
9. 無肝硬化（無不可逆之纖維化）
符合下列任一項定義之肝硬化：
(1) 肝臟切片檢查（從肝臟取出少量組織檢體）證實肝硬化（例如Metavir分數= 4或Ishak分數≥ 5）。
(2) FibroScan（非侵入性肝臟掃描）證實肝硬化或結果> 12.5 kPa。
(3) 篩選期間FibroTest（用以偵測肝臟纖維化的血液檢測）纖維化分數> 0.72且APRI（AST：血小板比值指數）> 2。
若無符合上述條件之明確肝硬化診斷結果，則必須進行肝臟切片檢查；肝臟切片檢查結果將取代任何非侵入性檢測結果，並視為最後檢查結果。
10. 篩選，十二導程心電圖（一種無痛檢測，可記錄您心臟的電流活動）未出現具任何臨床顯著之異常結果。
11. 篩選時受試者必須符合下列實驗室參數：
(1) ALT≤ 10 × 正常上限值（ULN）
(2) AST≤10 × ULN
(3) 總膽紅素≤ 1.5 × ULN，除吉伯特氏症候群（一種肝臟疾病）病史外，若吉伯特氏症候群為可能致病原因，則總膽紅素必須≤ 2 × ULN。
(4) 絕對中性球計數（ANC）≥ 1,500個/mm3
(5) 血小板計數≥ 90,000個/mm3
(6) HbA1c ≤ 8.5%（葡萄糖檢測）
(7) 促甲狀腺激素（TSH）與T4 ≤ ULN（用以測定甲狀腺功能）
(8) 肌酸酐清除率（CLcr）≥ 60 mL／分鐘，以Cockcroft-Gault公式計算取得（用以測定腎功能）
(9) 血清肌酸酐≤ 1.5 × ULN（用以測定腎功能）
(10) 女性受試者血紅素≥ 11 g/dL；男性受試者≥ 12 g/dL
(11) 白蛋白 ≥ 3.5 g/dL（用以測定肝功能）
(12) INR ≤1.5 x ULN，受試者接受會影響INR之抗凝血劑治療時病情穩定者不在此限（用以測定血液的凝血傾向）
(13) 抗核抗體（ANA）≤ 1:320（用以判定是否有自體免疫疾病）
12. 根據試驗醫師判斷整體健康狀況良好，除感染慢性HCV外。
13. 必須能配合試驗藥物服藥之投藥指示，並能完成評估之試驗時程表，包括所有必要之治療後回診。
14. 女性受試者若確認符合下列狀況，將可參與本試驗：
(1) 未懷孕或哺乳。
(2) 不具生育能力（亦即已接受子宮切除術 [以手術切除子宮] 之女性、雙側卵巢移除或經醫學證實卵巢失去功能，或> 50歲且已停經（≥12個月）之停經女性）或
(3) 具生育能力（亦即未接受子宮切除術 [以手術切除子宮]的女性、未接受雙側卵巢移除，且非經醫學證實卵巢失去功能）。
≤ 50歲且無月經（月經不來潮）之女性將被視為具生育能力，這些女性篩選時必須具備陰性血清（血液）懷孕檢查結果，並於隨機分配前(使用第一劑試驗藥物前)時具備陰性尿液懷孕檢查結果，她們也必須同意自篩選至服用最後一劑試驗藥物後6個月內均遵守下列其中一項行為：
- 完全禁慾，定期禁慾（例如日曆、排卵、基礎體溫、排卵後法）並不符合。
或
- 自篩選至服用最後一劑試驗藥物後6個月，持續並正確使用下列其中1種避孕法，加上男性伴侶正確使用保險套：
a. 每年失敗率< 1%之子宮內避孕器（IUD）
b. 女性屏障式避孕法：子宮頸帽或含殺精劑之避孕膜
c. 輸卵管結紮
d. 男性伴侶接受輸精管結紮（使男性結紮的手術）
e. 含荷爾蒙之避孕藥：
i. levonorgestrel植入物
ii. 黃體素針劑
iii. 口服避孕藥（與其他藥物併用或僅含黃體素）
iv. 避孕陰道環
v. 經皮避孕貼片（貼在皮膚上的避孕貼片）。
15. 男性受試者必須同意自篩選至服用最後一劑試驗藥物後6個月持續並正確使用保險套，且女性伴侶同意使用上述其中1種避孕方式。
16. 男性受試者必須同意自篩選至服用最後一劑試驗藥物後6個月不可進行任何捐精行為。

排除條件（若您滿足下列任何條件，將無法參加本試驗）：
1. 罹患肝硬化。
2. 篩選時具IgM抗HAV抗體（用以判定是否有A型肝炎）或HBsAg陽性血清檢查（血液檢測）結果。
3. 篩選時具HIV-1或HIV-2陽性ELISA檢查結果（用以判定是否感染HIV）。
4. 非HCV致病原因造成之慢性肝臟疾病（例如血鐵沉積症、威爾森式症、α
-抗胰蛋白酶缺乏症、膽管炎）。
5. 使用第一劑試驗藥物前2個月內曾捐血或失血超過400 mL。
6. 篩選前12個月內曾發生具臨床相關性藥物濫用，陽性藥物篩檢結果將導致受試者無法參與試驗，除非為處方藥物；診斷結果與處方藥物必須獲得試驗醫師核准。
7. 酒精濫用，定義為AUDIT（Alcohol Use Disorders Identification Test；酒精濫用疾病鑑別測試）分數≥ 8。
8. RBV或IFN治療禁忌，包括血紅素病變（例如重型海洋性貧血或鐮狀細胞貧血）、自體免疫甲狀腺炎或其他自體免疫疾病，包括自體免疫肝炎。
9. 懷孕或哺乳女性，或女性伴侶懷孕之男性。
10. 使用第一劑試驗藥物前30天內曾使用任何禁用藥物：
(1) 血液刺激劑（例如紅血球生成刺激劑[ESAs]、顆粒性白血球聚落刺激因子[G-CSF]及血小板生成素[TPO]類似物）
(2) 長期使用全身性（影響全身的）免疫抑制劑（會降低免疫系統活化程度或效能的藥物），包括但不限於皮質類固醇（相當於> 10 mg／天劑量之prednisone > 2週）、azathioprine或單株抗體（例如infliximab）
(3) 任何適應症之試驗藥物或器材
(4) 根據RBV或IFN處方資料禁止使用之藥物
(5) 任何列於試驗計畫書之禁用藥物。
11. 已知對RBV、IFN、TG-2349、磺胺類藥物（用於特定抗生素中）或配方賦形劑（加入藥物配方中、以達成製備膠囊或藥錠所需之理想性質的無活性物質）過敏。
12. 目前罹患下列任何疾病或過去病史：
(1) 具臨床顯著性疾病（除HCV外）或任何其他可能影響受試者接受治療、評估或計畫書配合度之重大醫療疾病；目前正接受潛在具臨床顯著性疾病（除HCV外）評估之受試者將無法參與試驗。
(2) 可能會干擾試驗藥物吸收之腸胃疾病或術後狀況。
(3) 採集血液有困難及／或不易找到適合施行靜脈切開術（以針頭刺入靜脈的過程）之靜脈。
(4) 臨床肝功能失代償（肝臟大範圍受損，導致即使接受治療肝臟仍無法正常運作，例如腹水 [體液異常累積於腹腔內器官與組織間的空間]、腦病變 [會影響腦部功能或結構的疾病] 或靜脈曲張出血 [異常擴張及變長的靜脈或動脈發生出血現象]）。
(5) 中樞神經系統（CNS）創傷、癲癇疾病、中風或短暫性腦缺血發作（小中風）。
(6) 實體器官移植。
(7) 重大心臟疾病（包括但不限於根據ECG [一種無痛檢測，可記錄您心臟的電流活動] 及／或臨床病史證實之心肌梗塞 [心臟病發作]）。
(8) 重大肺病或紫質症（一類因為可於體內形成紫質之天然化學物質累積所引起的疾病；紫質對於血紅素的功能不可或缺，而血紅素是存在於紅血球內的蛋白質，可與紫質結合、與鐵結合，並將氧氣送往各器官和組織）。
(9) 具臨床顯著性之視網膜（眼睛）疾病。
(10) 過去5年內曾於精神科住院、出現意圖自殺及／或因精神疾病導致短時間失能。罹患精神疾病（未出現上述情況）之受試者，若病情於基期／第1天前至少12個月受到穩定療程良好控制或過去12個月內不需要服用藥物者，則可納入試驗。
(11) 篩選前5年內曾出現惡性腫瘤，除已透過手術切除完全治癒之特定癌症外（基底細胞皮膚癌等）。接受潛在惡性腫瘤評估之受試者不符合試驗資格。
(12) 重大藥物過敏（例如全身性過敏反應 [一種迅速發作且可能致死的嚴重過敏反應] 或肝臟毒性 [肝臟受損]）。