肺動脈高壓合併射血分數保留型心衰竭病患

主要目的： 旨在透過測量 6 分鐘步行距離 (6-MWD)（第 1 天至第 26 週）變化量評估 TNX-103 對比安慰劑用於肺動脈高壓合併射血分數保留型心衰竭 (PH-HFpEF-2) 病患的療效。 次要目的： 本試驗將評估使用 Levosimendan 改善下列各項目的有效性： 1.堪薩斯城心肌病變問卷變化 - 症狀總分 (KCCQ-TSS)（第 1 天至第 26 週）。 2.臨床惡化事件數（第 1 天至第 26 週）。 臨床惡化事件定義如下： a.因有心肺功能適應症而進行的非預定住院，且病患住院時間至少為 24 小時，或以與肺動脈高壓 (PH) 和 / 或心衰竭 (HF) 直接相關之臨床病況造成的日曆日期變更為準。（住院將根據醫療需求分爲加護病房 [ICU] 或非 ICU）。 或 為施用靜脈注射型 (IV) 利尿劑的緊急門診回診（在急診室 [ER])、緊急照護中心或醫師診間）。 b.死亡（由與心血管事件直接相關的臨床病況所致）。 3.首次臨床惡化事件發生時間（第 1 天至第 26 週）。 4.美國紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 功能性分級（第 1 天至第 26 週）變化。

膠囊劑

Levosimendan

130

1mg

主要療效評估指標：
6-MWD 變化量（第 1 天至第 26 週）。

納入條件：
病患必須符合下列條件，才能納入本試驗：
1.≥ 18 到 85 歲的男性或女性。
2.NYHA II 或 III 級，或動態 NYHA IV 級症狀。
3.符合經血流動力學經右心導管術 (RHC) 驗證的世界衛生組織 (WHO) 第 2 類 PH-HFpEF 診斷。
4.在第 1 天起 45 天內（即篩選期內）進行的符合要求的心臟超音波顯示左心室射出分率 (LVEF) ≥ 爲 40%。
5.文件記錄在第 1 天起 45 天內經通氣-灌注掃描、電腦斷層 (CT) 肺動脈造影或肺動脈造影證實無肺栓塞。
6.篩選時（第 1 天起 45 天內）以及第 1 天的基期 6-MWT 結果符合要求：6-MWD ≥ 100 公尺且 ≤ 450 公尺。
7.用於治療 HFpEF 或其他嚴重潛在心臟或肺臟病症的慢性藥物，應在基期 6-MWT 當天≥ 45 天內以穩定劑量施用（由試驗主持人決定）。
8.除非有禁忌症，否則 HF 或呼吸道疾病的藥物或治療必須在整個試驗期間維持穩定劑量。
9.具有生育能力的女性病患，必須在篩選回診時取得陰性血清驗孕結果，並在第 1 天（第一劑試驗藥物前）開始試驗治療前取得陰性尿液驗孕結果，且自篩選回診到最後一劑試驗藥物 7 個月期間不得懷孕、哺乳或計劃懷孕。
10.在第一劑試驗藥物前 90 天已無性生活（禁慾），或者正在使用下列高效的避孕措施之一（即，持續且正確使用時，< 1% 的失敗率）的具有生育能力的女性病患可納入本研究：
a.第一劑試驗藥物前以及整個試驗期間放置子宮內避孕器至少三個月。
b.伴侶（假使爲唯一的性伴侶）透過手術絕育，具體定義為：至少 6 個月的輸精管結紮，並以手術成功評估。
c.和抑制排卵相關的複方（含有雌激素或黃體素類 [Progestogen] 者）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內或透皮）。
d.和抑制排卵有關的僅含黃體素類的荷爾蒙避孕法（口服、注射或植入式）。
e.子宮內荷爾蒙釋放系統。
f.雙側輸卵管結紮。
註：經歷月經初潮且尚未停經的女性病患皆被視為有生育能力，除非已永久絕育。永久絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術，和雙側卵巢切除術。
註：整個試驗期間和最後一劑試驗藥物後一段時間內必須禁慾或使用避孕措施。
註：禁慾僅在整個試驗治療相關風險期間，禁絕異性性行為時，才被認為是高度有效的方法。本試驗中，禁慾僅在符合病患偏好及慣常生活型態時才適合。週期性禁慾（安全期、症狀體溫、排卵期後）、體外射精（性交中斷）、僅使用殺精劑、以及哺乳無月經期間，並非可接受的避孕方法。
11.無生育能力的女性病患若符合下列無生育能力的定義，則將予以納入：手術絕育（篩選回診前至少 26 週接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術和 / 或雙側卵巢切除術）或已停經（定義為自發性無月經至少 1 年，而且對於年齡 < 55 歲的女性病患，根據中央實驗室的範圍，篩選時的濾泡刺激素落在停經後範圍內。
12.男性病患若其女性伴侶有生育能力，必須在其參與本試驗期間、以及最後一劑試驗藥物後 4 個月內，使用高度有效的避孕方法。
註：針對納入本試驗的男性病患，高效避孕措施包括：在篩選前至少一段時間的病患或有生育能力的女性伴侶（若其為唯一的女性性伴侶）施行手術結紮（以輸精管結紮手術判定為手術成功）使用納入條件 11 所述的高效避孕方式。
13.在施用最後一劑試驗藥物後，病患必須同意避免捐贈卵子或精子。
14.能夠遵守試驗回診時程表並理解和依循所有試驗計畫要求。
15.簽署知情同意文件即表明其了解本試驗的目的和所需的程序，並且願意參與本試驗。

排除條件：
符合下列任一項條件的病患，將無法參與本試驗：
1.符合 WHO 第 1、3、4 或 5 類的 PH 診斷。
2.經心臟超音波證實顯示肥厚性心肌症、限制型心肌病變、縮窄性心包炎、心臟類澱粉蛋白沈積症或浸潤性心肌病變。
3.過去 24 個月內進行過心臟結構修復或主動脈瓣或二尖瓣置換（手術或經皮）。
或，預定在接下來 24 個月內接受瓣膜介入治療。
或，經符合要求的心臟超音波評估顯示存在重大瓣膜疾病，並定義為：
a.二尖瓣疾病 ≥ 3 級二尖瓣關閉不全或 ≥ 中度二尖瓣狹窄。
b.主動脈瓣膜疾病 ≥ 2 級主動脈瓣關閉不全或 ≥ 中度主動脈瓣狹窄。
4.在第 1 天起 45 天內，下列任何臨床實驗室數值具體如下：
a.血紅蛋白 < 10 g/dL。
b.血清丙胺酸轉胺酶或天門冬胺酸轉胺酶 > 3 倍正常值上限 (ULN)，或總膽紅素 > 3 倍 ULN。
c.在沒有束枝傳導阻滯或室性起搏節律的情況下，篩選時的心電圖 (ECG) 檢查顯示經過確認的 Fridericia 公式校正後 QT 間期心率，男性 > 450 毫秒、女性 > 470 毫秒。
d.血小板數 < 75,000 /mm3。
5.既往肺病診斷，包括：
a.肺部、胸部、膈肌先天異常或支氣管氣喘異常，經試驗主持人認定可能顯著影響 PH 的嚴重程度。
b.全肺臟切除術或部分肺切除術。
c.既往對肺部或縱隔進行的放射性治療。
6.近期文件記錄表明存在重大潛在肺病。
7.文件紀錄提示過去 12 個月內經通氣-灌注掃描、CT 肺動脈造影或肺血管造影證實存在肺血栓栓塞症，但判讀結果並非正常或爲低機會結果。
8.這些心血管共病包括下列各項：
a.有症狀或未經治療的冠狀動脈疾病。
b.第 1 天起 180 天內，急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈介入治療。
c.篩選動態心臟監測時，因心房顫動或心房撲動而導致的不受控靜息心率 (> 100 bpm)。
d.有未治療之嚴重危及生命或血液動力學顯著的心律不整病史。
e.曾接受或預定接受心臟移植或心室輔助裝置植入。
f.預定植入起搏器或篩選後 30 天內植入起搏器。
g.在第 1 天起 180 天內，曾因心外膜冠狀動脈疾病發生心肌梗塞。
h.經證實在篩選期間休息一段時間後，靜坐收縮壓 > 170 mmHg 的不受控全身性高血壓。
i.第 1 天起 90 天內中風。
j.篩選和第 1 天回診時收縮壓 <100 mmHg。