多發性骨髓瘤

主要目的： 針對新診斷出多發性骨髓瘤(Newly Diagnosed Multiple Myeloma, NDMM)且不符合移植資格的患者，證實isatuximab併用bortezomib、lenalidomide和dexamethasone治療相較於bortezomib併用lenalidomide和dexamethasone治療，延長無惡化存活期(progression free survival, PFS)的效益。

靜脈點滴注射劑

Isatuximab(SAR650984)

242

500mg/25ml

主要試驗指標為無惡化存活期(PFS)，定義為自隨機分配日期起至首次記錄到疾病惡化(PD) (由IRC判定)或任何因素死亡之日期間的時間，以較早發生者為準。將依IMWG標準判定反應。依paraprotein (M蛋白)評估的疾病惡化將以連續2次評估證實。

患者若符合下方所有條件，即符合經隨機分配進入 IVRd 或 VRd 組的資格：
I 01. 依 IMWG 標準定義之多發性骨髓瘤 。
I 02. 有可測量疾病的證據：
- 使用血清蛋白免疫電泳測得血清 M-蛋白 ≥ 1.0 g/dL，和／或，
- 使用尿液蛋白免疫電泳測得 24 小時尿液 M-蛋白 ≥ 200 mg，和/或，
- 血清游離輕鏈多發性骨髓瘤，依先前標準（血清免疫球蛋白游離輕鏈 ≥10 mg/dL，且異常血清免疫球蛋白κλ 游離輕鏈比值 <0.26 或 > 1.65），血清或尿液中無可測量疾病。
I 03. 患者為初次診斷，且因下方原因不考慮進行高劑量化療：年齡 ≥ 65 歲；或 < 65 歲，但具有可能對 SCT 高劑量化療之耐受性產生負面影響的重大共發疾病。
I 04. 在進行不屬於一般醫療照護之任何試驗相關程序前，患者必須自願提供書面知情同意書，同時瞭解患者可隨時撤銷同意，而不會對其醫療照護造成不利。

交叉部分：患者若符合下方所有條件，將符合交叉治療的資格：
I 801.患者交叉前在 VRd 對照組中證實 PD。
I 802.除了 VRd 組治療之外，患者不曾接受任何其他全身性抗癌療法。

主試驗：符合所有納入條件的患者將會依下列排除條件進行篩選：
E 01. 年齡未滿 18 歲（或者若法定成年年齡 > 18 歲，則依國家的法定成年年齡）及超過 80 歲。
E 02. 診斷出 > 第 1 級的周邊神經病變，或第 1 級且伴隨疼痛。
E 03. 診斷出類澱粉沉積症、意義不明的單株伽瑪球蛋白症，或和緩性多發性骨髓瘤（無相關器官或組織受損、終端器官損傷的多發性骨髓瘤）。
E 04. 診斷出 Waldenström 氏病，或在無同源漿細胞浸潤伴隨溶骨性骨病灶的情況下，有存在免疫球蛋白 M (IgM) M 蛋白的其他情況。
E 05. 先前或目前接受全身性治療，或接受多發性骨髓瘤的 SCT 治療，除非是緊急使用短療程（以每天 dexamethasone 40 mg 的等效劑量治療 4 天）的皮質類固醇，且必須在隨機分配前 14 天內完成。
E 06. 併發漿細胞白血病。
E 07. 開始接受試驗治療前 14 天內曾接受任何重大醫療程序：血漿分離術、大手術（椎體成形術不被視為重大醫療程序）、放射療法（緩和性目的的治療除外）。
E 08. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS)>2。
E 09. 血紅素 < 8 g/dL。
E 10. 血小板 <70 x 109/L（如果 <50% 的 BM 有核細胞為漿細胞）和 ≤30 x 109/L（如果 ≥50% 的 BM 有核細胞為漿細胞）。篩選血液學檢測前 3 天內不得輸注血小板。
E 11. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) < 1000/μL (1 x 109/L)。不允許使用顆粒性白血球群落刺激因子 (G-CSF) 達到此程度。
E 12. 肌酸酐廓清率 <30 mL/min/1.73 m²（腎臟疾病飲食調整 (MDRD) 公式）（請參閱附錄A的GFR計算）。
E 13. 總膽紅素 > 1.5 倍正常值上限 (ULN)，除非已知患有 Gilbert 症候群。
E 14. 修正後的血清鈣 > 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L)。
E 15. 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和/或丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 倍 ULN。
E 16. 對 dexamethasone、蔗糖組胺酸（作為鹽基和鹽酸鹽）、硼、甘露醇及聚山梨酯 80、或不適合以類固醇進行前驅藥物治療之試驗療法的任何成分、或 H2 阻斷劑過敏（或有其禁忌症），而致使無法以這些藥物進一步治療。
E 17. 在隨機分配前 6 個月內發生過以下任一狀況：
- 第二/三級心臟傳導阻滯，
- 控制不佳的高血壓，
- 心肌梗塞，
- 重度/不穩定型心絞痛，
- 冠狀/周邊動脈繞道術，
- 紐約心臟學會第 III 或 IV 類鬱血性心臟衰竭，
- ≥ 第 3 級心律不整，
- 中風或短暫性腦缺血發作。
E 18. 左心室射出分率 < 40%。
E 19. 先前患有惡性腫瘤。可允許經過妥善治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或表淺性（pTis、pTa 和 pT1）膀胱癌，或低風險前列腺癌，或經過根治治療後的任何原位性惡性腫瘤，以及已於納入前 ≥ 3 年完成細胞毒性化療且患者已無疾病 ≥ 3 年的任何其他癌症。
E 20. 已知患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病，或已知患有 HIV 疾病而需要抗病毒治療，或患有活動性 A 型（定義為 HA 抗原陽性或 IgM 陽性）、B 型（定義為 HBs 抗原陽性或 B 型肝炎病毒 DNA 檢查結果高於檢測的檢測下限）或 C 型（定義為 C 型肝炎抗體檢測結果已知為陽性，或定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測結果已知高於檢測的偵測下限）肝炎感染。將在篩選時為德國患者進行 HIV 血清學檢測。
E 21. 吸收不良症候群，或會顯著影響 lenalidomide 吸收的任何狀況（例如：半乳糖不耐症的遺傳性問題、Lapp 乳糖酶缺乏症）。
E 22. 無法或不願意依當地臨床實務進行血栓預防治療。
E 23. 在隨機分配前 3 個月內發生過以下任一狀況：難治型消化性潰瘍疾病、靡爛性食道炎或胃炎、感染性或發炎性腸道疾病、憩室炎、肺栓塞，或其他無法控制的血栓性栓塞事件。
E 24. 任何可能會損害患者參與本試驗的能力，或干擾試驗結果判讀的任何重度急性或慢性醫療病況（例如全身性感染，除非已採取抗感染治療），或患者無法遵從試驗程序。
E 25. 懷孕或哺乳中女性，或預備於參與本試驗期間懷孕的女性。具生育能力的女性不願自開始試驗治療前 ≥4 週起、治療期間（包括中斷給藥期間），以及停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內、或停止 bortezomib 治療後 3 個月內、或停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準），使用 2 種可靠的避孕方法預防懷孕，及／或不願或無法於展開試驗治療前（2 次檢測為陰性）驗孕、最初 6 週治療期間每週驗孕、誘導期第 2 至 4 週期期間每 21 天驗孕一次，之後在治療期間（或如果月經週期不規律，則為每 14 天）和停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內（如果月經週期不規律，則為 14 和 28 天）每 28 天驗孕一次，或者在停止 bortezomib 治療後 3 個月內或停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準）每月驗孕一次。
附註 1：WOCBP 的定義為：
1) 已在某個時間點發生月經初潮的女性，
2) 不曾進行子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性，或
3) 尚未自然停經（無法因癌症治療後無月經而排除具生育能力的可能性）至少達連續 24 個月的女性（亦即先前連續 24 個月內的任何時間曾有月經）。
附註 2：若符合患者偏好的慣常生活形態，則可接受完全禁慾。週期性禁慾（例如，安全期、排卵、基礎體溫，以及排卵期後避孕法）及體外射精皆不是可被接受的避孕方法。
E 26. 男性參與者不同意於參與本試驗期間、中斷給藥期間，以及停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內、或停止 bortezomib 治療後 3 個月內、或停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準）完全禁慾，或不同意在與懷孕女性或 WOCBP 進行性行為時使用保險套，即使其已完成輸精管切除術。
交叉部分：若患者不符合下列任何條件，將符合交叉治療資格：
E 801. 診斷出類澱粉沉積症、意義不明的單株伽瑪球蛋白症，或和緩性多發性骨髓瘤（無相關器官或組織受損、終端器官損傷的多發性骨髓瘤）。
E 802. 診斷出 Waldenström 氏病，或在無同源漿細胞浸潤伴隨溶骨性骨病灶的情況下，有存在免疫球蛋白 M (IgM) M 蛋白的其他情況。
E 803. 併發漿細胞白血病。
E 804. 開始接受試驗治療前 14 天內曾接受任何重大醫療程序：血漿分離術、大手術（椎體成形術不被視為重大醫療程序）、放射療法（緩和性目的的治療除外）。
E 805. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS)>2。
E 806. 血紅素 < 8 g/dL。
E 807. 血小板 < 50 x 109/L（如果 < 50% 的 BM 有核細胞為漿細胞）和 ≤ 30 x 109/L（如果 ≥ 50% 的 BM 有核細胞為漿細胞）。篩選血液學檢測前 3 天內不得輸注血小板。
E 808. 絕對嗜中性白血球計數 < 1000/μL (1 x 109/L)。不允許使用 G-CSF 達到此程度。
E 809. 肌酸酐廓清率 <30 mL/min/1.73 m²（MDRD 公式；請參閱附錄 A 的 GFR 計算）。
E 810. 總膽紅素 > 1.5 倍 ULN，除非已知患有 Gilbert 症候群。
E 811. 修正後的血清鈣 > 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L)。
E 812. 天門冬胺酸轉胺酶和/或 ALT > 3 倍 ULN。
E 813. 對 dexamethasone、蔗糖組胺酸（作為鹽基和鹽酸鹽）、硼、甘露醇及聚山梨酯 80、或不適合以類固醇進行前驅藥物治療之試驗療法的任何成分、或 H2 阻斷劑過敏（或有其禁忌症），而致使無法以這些藥物進一步治療。
E 814. 交叉組中，第一劑 IMP 給藥前 6 個月內發生過以下任何狀況：
- 第二/三級心臟傳導阻滯，
- 控制不佳的高血壓，
- 心肌梗塞，
- 重度/不穩定型心絞痛，
- 冠狀/周邊動脈繞道術，
- 紐約心臟學會第 III 或 IV 類鬱血性心臟衰竭，
- ≥ 第 3 級心律不整，
- 中風或短暫性腦缺血發作。
E 815. 左心室射出分率 < 40%。
E 816. 先前患有惡性腫瘤。可允許經過妥善治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或表淺性（pTis、pTa 和 pT1）膀胱癌，或低風險前列腺癌，或經過根治治療後的任何原位性惡性腫瘤，以及已於第一次給藥前 ≥ 3 年完成細胞毒性化療且患者已無疾病 ≥ 3 年的任何其他癌症。
E 817. 已知患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病，或已知患有 HIV 疾病而需要抗病毒治療，或患有活動性 A 型（定義為 HA 抗原陽性或 IgM 陽性）、B 型（定義為 HBs 抗原或抗體陽性或 B 型肝炎病毒 DNA 檢查結果高於檢測的檢測下限）或 C 型（定義為 C 型肝炎抗體檢測結果已知為陽性，或定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測結果已知高於檢測的偵測下限）肝炎感染。將在篩選時為德國患者進行 HIV 血清學檢測。
E 818. 吸收不良症候群，或會顯著影響 lenalidomide 吸收的任何狀況（例如：半乳糖不耐症的遺傳性問題、Lapp 乳糖酶缺乏症）。
E 819. 主試驗期間，曾因開始交叉部分前未滿 6 個月內發生的相關 AE、撤銷同意或 PD 以外之任何其他原因，而提前停止 lenalidomide 和 dexamethasone 治療。
E 820. 無法或不願意依當地臨床實務進行血栓預防治療。
E 821. 在交叉組第一劑 IMP 給藥前 3 個月內發生過以下任一狀況：難治型消化性潰瘍疾病、靡爛性食道炎或胃炎、感染性或發炎性腸道疾病、憩室炎、肺栓塞，或其他無法控制的血栓性栓塞事件。
E 822. 任何可能會損害患者參與本試驗的能力，或干擾試驗結果判讀的任何重度急性或慢性醫療病況（例如全身性感染，除非已採取抗感染治療），或患者無法遵從試驗程序。
E 823. 懷孕或哺乳中女性，或預備於參與交叉部分期間懷孕的女性。具生育能力的女性不願於開始試驗治療前 ≥ 4 週、治療期間（包括中斷給藥期間），以及停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內、或停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準），使用 2 種可靠的避孕方法預防懷孕，和/或不願或無法於展開試驗治療前（2 次檢測為陰性）驗孕，在最初 4 週治療期間每週驗孕，以及之後治療期間（或如果月經週期不規律，則為每 14 天）和停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內（如果月經週期不規律，則為 14 和 28 天）每 28 天驗孕，或在停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準）每個月驗孕。
附註 1：WOCBP 的定義為：
1) 已在某個時間點發生月經初潮的女性，
2) 不曾進行子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性，或
3) 尚未自然停經（無法因癌症治療後無月經而排除具生育能力的可能性）至少達連續 24 個月的女性（亦即先前連續 24 個月內的任何時間曾有月經）。
附註 2：若符合患者偏好的慣常生活形態，則可接受完全禁慾。週期性禁慾（例如，安全期、排卵、基礎體溫，以及排卵期後避孕法）及體外射精皆不是可被接受的避孕方法。
E 824. 男性參與者不同意於參與交叉部分期間、中斷給藥期間，以及停止試驗 lenalidomide 治療後至少 28 天內、或停止 isatuximab 治療後 5 個月內（以時間較晚者為準）完全禁慾，或不同意在與懷孕女性或 WOCBP 進行性行為時使用保險套，即使其已完成輸精管切除術。