台灣臨床試驗主持人資料庫|TPIDB

適應症

帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括非何杰金氏淋巴瘤）

試驗目的

主要目標：第 1 期劑量遞增部分對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的第一週期劑量限制毒性（DLT）。對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的最大耐受劑量（MTD）。對於帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質惡性腫瘤成人患者，確認 TPX-0005 的生物有效劑量及第 2 期試驗建議劑量（R2PD）。第 2 期延伸部分對於每個帶有 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、或 NTRK3 基因重組之實質腫瘤患者族群延伸組，確認 TPX-0005 的整體反應率（ORR）。

藥品名稱

膠囊劑

主成份

TPX-0005

劑型

130

劑量

10mg and 40mg

評估指標

第 1 期的主要指標：
•MTD 和 RP2D
第 2 期的主要指標：
•由 BICR 利用 RECIST 版本 1.1 評估之客觀反應率 (Objective Response Rate, ORR)

主要納入條件

第 2 期的納入條件：
1. 經組織學或細胞學確診罹患帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括原發性 CNS 腫瘤）。局部晚期腫瘤定義為III 期中受試者非為接受手術、放射線或腫瘤綜合治療的候選者；轉移性腫瘤定義為根據AJCC 美國聯合癌症委員會腫瘤分期指導手冊第8 版(Rami-Porta 2017)分類為IV 期。
2. 受試者必須經由當地檢測判定組織，帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，檢測方式從下方擇一：
a) 將接受使用次世代定序 (NGS) 或定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 檢測，以判定分子學上的資格。
 必須將足夠的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式，進行回溯性確認。若無庫存腫瘤組織可用，應在篩選時或納入試驗後盡快取得新的切片組織。詳情請見《試驗實驗室手冊》。
 若使用 NGS，必須識別融合目標基因的夥伴基因。
 若 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合已透過 Repotrectinib 臨床試驗測定 (CTA) 判定，則不需要以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行回溯性確認。
或
b) 由將接受在納入前以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行螢光原位雜合(FISH) 檢測以及融合狀態的前瞻性確認，以判定分子學上的資格。
• 必須在納入前將足夠的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行前瞻性確認。若無庫存腫瘤組織可用，為了滿足此目的，應取得新的切片組織。詳情請見《試驗實驗室手冊》。
必須於經臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證的實驗室，或具有等效認證之診斷實驗室中進
行所有檢測。
3. 受試者必須在納入時具備與年齡相符的體能分數：
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) PS 0–1 分（≥ 18 歲）
• Karnofsky 體能狀態至少 50 分（16 至 < 18 歲）
• Lansky 體能狀態至少 50 分（< 16 歲）
受試者若因癱瘓或腫瘤疼痛而無法行走但可以輪椅行動，將視為非臥床狀態，以利評估體能
分數。
4. 年齡 ≥12 歲（或依當地法規要求）。本試驗中心僅招收20 歲以上之受試者。
5. 願意且能夠提供由人體試驗委員會 (IRB)/機構倫理委員會核准的書面同意，或由父母或法定監護人簽署的知情同意書，並附上參與者根據當地法規要求簽署的同意書。
6. 依據 RECIST（版本 1.1）至少有 1 處可測量的目標病灶，並由試驗委託者選定的盲性獨立中央放射學審查 (BICR) 在納入之前完成前瞻性確認。根據 RECIST（版本 1.1）定義，受試者僅帶有CNS 可測量疾病（≥10 公釐），仍有受試資格。
7. 帶有ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重組的晚期實質腫瘤受試者，若符合所有納入和排除條件，將被分配至 6 個不同的延伸 (EXP) 組：
a) EXP-1：未曾使用 ROS1 TKI 的 ROS1+ NSCLC (110 名)。
• 不允許過去曾使用 ROS1 TKI。
• 允許過去曾使用最多一線的化療或免疫療法（含化療或免疫療法的併用療程，視為一線的治療）。
b) EXP-2：曾使用 1 種 ROS1 TKI 以及 1 種含鉑類藥物化療的 ROS1+ NSCLC (120名)。
• 施用過去一線 ROS1 TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去一線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或
lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去2 線 TKI，因此該名受試者將沒有資格參加 EXP-2）。
• 此外，受試者必須曾在 ROS1 TKI 之前或之後曾接受過去一線含鉑類藥物的化療或者過去一線含鉑類藥物化療併用免疫療法（註：受試者若接受超過一線的化療或僅接受免疫療法，則不符資格）。
c) EXP-3：曾使用 2 種 ROS1 TKI 且未接受過化療或免疫療法的 ROS1+ NSCLC (80名)。
• 施用過去 2 線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib、lorlatinib、brigatinib、ensartinib 或 cabozantinib。若過去曾使用其他未列出的ROS1 TKI 藥物，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的ROS1 TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 不允許既往接受過任何化療或免疫療法
d) EXP-4：曾使用 1 種 ROS1 TKI，未曾使用化療或免疫療法ROS1 + NSCLC (最多120 名)。
• 施用過去 1 線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或
lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同種 ROS1 TKI，則視為過去 2種 TKI，該名受試者將不符合 EXP-4 的資格）。
• 註：不允許接受過去任一線的化療或免疫療法。
e) EXP-5：未曾使用 TRK TKI 的 NTRK+ 實質腫瘤 (110 名)：
• 對於此受試者族群，國內已有核准之藥品Vitrakvi® (larotrectinib)和Rozlytrek®(entrectinib)治療(請參見(六)替代治療和解釋)。若您符合下列各項要件即可分配至此延伸組。
• 不允許過去曾使用 TRK TKI。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
• 限制於沒有合適的替代治療，或您不適宜接受Vitrakvi® (larotrectinib)和Rozlytrek® (entrectinib)治療。
f) EXP-6：曾接受 TRK TKI 治療的 NTRK+ 實質腫瘤 (80 名)：
• 施用過去 1 或 2 種 TRK TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 TRK TKI，僅限於 entrectinib、larotrectinib 或LOXO-195。若過去曾使用其他未列出的 TRK TKI，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 TRK TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI治療（例如：若使用 2 種不同的 TRK TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 TRK TKI，則算成過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
8. 在開始 Repotrectinib 治療前，相對於過往治療必須完成清除時間：
a) 如果前一項治療是 ROS1 或 TRK TKI：針對進入曾治療之延伸組（EXP-2、-3、-4和 -6）的受試者，自前一項 TKI 治療結束以來必須已經過 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）。在開始 Repotrectinib 治療前，過往 ROS1 或 TRK TKI 治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
b) 自前一項全身性化療結束以來必須已經過至少 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）（若先前使用 nitrosoureas 和 mitomycin C，則為至少 42 天），且過往治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1（不包括掉髮）。
c) 自前一項免疫療法結束以來必須已經過至少 21 天，且過往免疫療法引起的所有免疫相關副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
9. 若符合下列標準，允許納入具有無症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移（經治療或未經治療）及/或無症狀軟腦膜癌病的受試者：
a) 需要已穩定或遞減劑量之類固醇（dexamethasone ≤ 12 毫克/天或等效劑量）至少 14天的受試者方符合資格。
b) 接受穩定劑量之 levetiracetam（接受相同劑量 14 天）的受試者。
c) 必須在完成全腦部放射治療 (whole brain radiation treatment, WBRT) 至少 14 天之後方可展開 Repotrectinib 治療，且 WBRT 的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
d) 必須在完成立體定位放射手術至少 7 天之後方可展開 Repotrectinib 治療，且立體定位放射手術的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
10. 基準期實驗室數值符合下列要求
絕對嗜中性白血球計數 (ANC): ≥(ANC)血球立方毫米（1.5 x 109/升）
血小板 (Platelets, PLT): ≥(PLT)elet立方毫米（100 x 109/升），且用藥前至少 7天未接受血小板輸注支持
血紅素: ≥ 9.0 克/分升，且用藥前至少 7 天未接受輸血支持
肌酸酐清除率: * > 40 毫升/分鐘
血清總膽紅素: < 1.5 x ULN
肝臟轉胺酶 (AST/ALT): < 2.5 x ULN；若存在肝臟轉移時為 < 5 x ULN
鹼性磷酸酶 (ALP): < 2.5 x ULN；若存在肝臟及/或骨骼轉移時為 < 5 x ULN
血清鈣、鎂、及鉀: 正常值或 ≤ CTCAE等級 1，使用或不使用補充劑的情況下
AST/ALT = 天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶 ( aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase)，ULN = 正
常值上限 (upper limit of normal)
* 以 Cockcroft 及 Gault 氏公式計算：（140 - 年齡（歲）） x 體重（公斤） x 1.23 x （0.85，若為女性）/血清肌酸酐（微莫耳/升）。
11. 生殖狀況：對於女性和男性參與者，請參閱第 5.1 節以了解完整的標準清單。
12. 有能力完整吞嚥膠囊（不咀嚼、壓碎、或打開）。
13. 預期壽命大於3 個月。
14. 願意且能夠遵從排定回診、治療計畫、實驗室檢測、及其他試驗程序。

主要排除條件

第 2 期的納入條件：
1. 經組織學或細胞學確診罹患帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合之局部晚期或轉移性實質腫瘤（包括原發性 CNS 腫瘤）。局部晚期腫瘤定義為III 期中受試者非為接受手術、放射線或腫瘤綜合治療的候選者；轉移性腫瘤定義為根據AJCC 美國聯合癌症委員會腫瘤分期指導手冊第8 版(Rami-Porta 2017)分類為IV 期。
2. 受試者必須經由當地檢測判定組織，帶有 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，檢測方式從下方擇一：
a) 將接受使用次世代定序 (NGS) 或定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 檢測，以判定分子學上的資格。
 必須將足夠的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式，進行回溯性確認。若無庫存腫瘤組織可用，應在篩選時或納入試驗後盡快取得新的切片組織。詳情請見《試驗實驗室手冊》。
 若使用 NGS，必須識別融合目標基因的夥伴基因。
 若 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合已透過 Repotrectinib 臨床試驗測定 (CTA) 判定，則不需要以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行回溯性確認。
或
b) 由將接受在納入前以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行螢光原位雜合(FISH) 檢測以及融合狀態的前瞻性確認，以判定分子學上的資格。
• 必須在納入前將足夠的腫瘤組織送至試驗委託者指定的中央診斷實驗室，以試驗委託者選定的中央診斷實驗室檢測方式進行前瞻性確認。若無庫存腫瘤組織可用，為了滿足此目的，應取得新的切片組織。詳情請見《試驗實驗室手冊》。
必須於經臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證的實驗室，或具有等效認證之診斷實驗室中進
行所有檢測。
3. 受試者必須在納入時具備與年齡相符的體能分數：
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) PS 0–1 分（≥ 18 歲）
• Karnofsky 體能狀態至少 50 分（16 至 < 18 歲）
• Lansky 體能狀態至少 50 分（< 16 歲）
受試者若因癱瘓或腫瘤疼痛而無法行走但可以輪椅行動，將視為非臥床狀態，以利評估體能
分數。
4. 年齡 ≥12 歲（或依當地法規要求）。本試驗中心僅招收20 歲以上之受試者。
5. 願意且能夠提供由人體試驗委員會 (IRB)/機構倫理委員會核准的書面同意，或由父母或法定監護人簽署的知情同意書，並附上參與者根據當地法規要求簽署的同意書。
6. 依據 RECIST（版本 1.1）至少有 1 處可測量的目標病灶，並由試驗委託者選定的盲性獨立中央放射學審查 (BICR) 在納入之前完成前瞻性確認。根據 RECIST（版本 1.1）定義，受試者僅帶有CNS 可測量疾病（≥10 公釐），仍有受試資格。
7. 帶有ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重組的晚期實質腫瘤受試者，若符合所有納入和排除條件，將被分配至 6 個不同的延伸 (EXP) 組：
a) EXP-1：未曾使用 ROS1 TKI 的 ROS1+ NSCLC (110 名)。
• 不允許過去曾使用 ROS1 TKI。
• 允許過去曾使用最多一線的化療或免疫療法（含化療或免疫療法的併用療程，視為一線的治療）。
b) EXP-2：曾使用 1 種 ROS1 TKI 以及 1 種含鉑類藥物化療的 ROS1+ NSCLC (120名)。
• 施用過去一線 ROS1 TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去一線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或
lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去2 線 TKI，因此該名受試者將沒有資格參加 EXP-2）。
• 此外，受試者必須曾在 ROS1 TKI 之前或之後曾接受過去一線含鉑類藥物的化療或者過去一線含鉑類藥物化療併用免疫療法（註：受試者若接受超過一線的化療或僅接受免疫療法，則不符資格）。
c) EXP-3：曾使用 2 種 ROS1 TKI 且未接受過化療或免疫療法的 ROS1+ NSCLC (80名)。
• 施用過去 2 線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib、lorlatinib、brigatinib、ensartinib 或 cabozantinib。若過去曾使用其他未列出的ROS1 TKI 藥物，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若使用 2 種不同的ROS1 TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 ROS1 TKI，則視為過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 不允許既往接受過任何化療或免疫療法
d) EXP-4：曾使用 1 種 ROS1 TKI，未曾使用化療或免疫療法ROS1 + NSCLC (最多120 名)。
• 施用過去 1 線 ROS1 TKI 治療時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 ROS1 TKI，僅限於 crizotinib、ceritinib、entrectinib 或
lorlatinib。註：過去對 ROS1 TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI 治療（例如：若在化療或其他全身性療法之前與之後給予同種 ROS1 TKI，則視為過去 2種 TKI，該名受試者將不符合 EXP-4 的資格）。
• 註：不允許接受過去任一線的化療或免疫療法。
e) EXP-5：未曾使用 TRK TKI 的 NTRK+ 實質腫瘤 (110 名)：
• 對於此受試者族群，國內已有核准之藥品Vitrakvi® (larotrectinib)和Rozlytrek®(entrectinib)治療(請參見(六)替代治療和解釋)。若您符合下列各項要件即可分配至此延伸組。
• 不允許過去曾使用 TRK TKI。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
• 限制於沒有合適的替代治療，或您不適宜接受Vitrakvi® (larotrectinib)和Rozlytrek® (entrectinib)治療。
f) EXP-6：曾接受 TRK TKI 治療的 NTRK+ 實質腫瘤 (80 名)：
• 施用過去 1 或 2 種 TRK TKI 時疾病惡化或不耐受。
• 在過去各線治療中使用的 TRK TKI，僅限於 entrectinib、larotrectinib 或LOXO-195。若過去曾使用其他未列出的 TRK TKI，在與試驗委託者的醫療監測員討論後可加以允許。註：過去對 TRK TKI 的任何暴露，均視為過去一線 TKI治療（例如：若使用 2 種不同的 TRK TKI，或在化療或其他全身性療法之前與之後給予同一種 TRK TKI，則算成過去 2 種 TKI，因此該名受試者將有資格參加）。
• 允許曾接受任何線數的化療或免疫療法。
8. 在開始 Repotrectinib 治療前，相對於過往治療必須完成清除時間：
a) 如果前一項治療是 ROS1 或 TRK TKI：針對進入曾治療之延伸組（EXP-2、-3、-4和 -6）的受試者，自前一項 TKI 治療結束以來必須已經過 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）。在開始 Repotrectinib 治療前，過往 ROS1 或 TRK TKI 治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
b) 自前一項全身性化療結束以來必須已經過至少 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）（若先前使用 nitrosoureas 和 mitomycin C，則為至少 42 天），且過往治療引起的所有副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1（不包括掉髮）。
c) 自前一項免疫療法結束以來必須已經過至少 21 天，且過往免疫療法引起的所有免疫相關副作用都必須已緩解至等級 ≤ 1。
9. 若符合下列標準，允許納入具有無症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移（經治療或未經治療）及/或無症狀軟腦膜癌病的受試者：
a) 需要已穩定或遞減劑量之類固醇（dexamethasone ≤ 12 毫克/天或等效劑量）至少 14天的受試者方符合資格。
b) 接受穩定劑量之 levetiracetam（接受相同劑量 14 天）的受試者。
c) 必須在完成全腦部放射治療 (whole brain radiation treatment, WBRT) 至少 14 天之後方可展開 Repotrectinib 治療，且 WBRT 的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
d) 必須在完成立體定位放射手術至少 7 天之後方可展開 Repotrectinib 治療，且立體定位放射手術的所有副作用（不包括掉髮）均應已緩解至等級 ≤ 1。
10. 基準期實驗室數值符合下列要求
絕對嗜中性白血球計數 (ANC): ≥(ANC)血球立方毫米（1.5 x 109/升）
血小板 (Platelets, PLT): ≥(PLT)elet立方毫米（100 x 109/升），且用藥前至少 7天未接受血小板輸注支持
血紅素: ≥ 9.0 克/分升，且用藥前至少 7 天未接受輸血支持
肌酸酐清除率: * > 40 毫升/分鐘
血清總膽紅素: < 1.5 x ULN
肝臟轉胺酶 (AST/ALT): < 2.5 x ULN；若存在肝臟轉移時為 < 5 x ULN
鹼性磷酸酶 (ALP): < 2.5 x ULN；若存在肝臟及/或骨骼轉移時為 < 5 x ULN
血清鈣、鎂、及鉀: 正常值或 ≤ CTCAE等級 1，使用或不使用補充劑的情況下
AST/ALT = 天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶 ( aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase)，ULN = 正
常值上限 (upper limit of normal)
* 以 Cockcroft 及 Gault 氏公式計算：（140 - 年齡（歲）） x 體重（公斤） x 1.23 x （0.85，若為女性）/血清肌酸酐（微莫耳/升）。
11. 生殖狀況：對於女性和男性參與者，請參閱第 5.1 節以了解完整的標準清單。
12. 有能力完整吞嚥膠囊（不咀嚼、壓碎、或打開）。
13. 預期壽命大於3 個月。
14. 願意且能夠遵從排定回診、治療計畫、實驗室檢測、及其他試驗程序。

臨床試驗計畫

一項第 1/2 期、開放性、多中心、首次應用於人體試驗，針對 ALK、ROS1、或NTRK1-3 基因重組之晚期實質腫瘤患者，評估TPX-0005使用的安全性、耐受性、藥動學、及抗癌作用（TRIDENT-1）

試驗主持人及試驗醫院

適應症