慢性淋巴球性白血病或小淋巴球性淋巴瘤

主要： • 比較第 1 群組中各治療組之間的療效 次要： • 比較第 1 群組中 A 組與 B 組之間的療效 • 比較中國試驗中心的匯集第 1/1a 群組患者中 A 組與 B 組之間的療效 • 評估在第 2 群組 (有 17p 缺失的患者) 中 C 組的療效 • 評估在第 3 群組中 D 組的療效 • 比較第 1 群組中各治療組之間的安全性 • 比較中國試驗中心的匯集第 1/1a 群組患者中各治療組之間的安全性 • 歸納第 2 群組 (C 組) 中的安全性 • 歸納第 3 群組 (D 組) 中的安全性 • 評估 Zanubrutinib 的藥物動力學(A 組和 C 組) • 評估 Zanubrutinib 和 Venetoclax 的藥物動力學(D 組)

膠囊劑

BGB-3111

130

80

對慢性淋巴球性白血病(CLL) 患者的無惡化存活期 (progression free survival，PFS)，由獨立中央審查 (ICR) 使用國際慢性淋巴球性白血病工作小組 (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，iwCLL) 的指引與針對治療相關淋巴球增多症的調整作法進行判定，而對小淋巴球性淋巴瘤 (SLL) 患者則使用修訂版惡性淋巴瘤療效反應標準

納入條件
1.試驗主持人認定不適合以 Fludarabine、Cyclophosphamide 和 Rituximab 進行化學免疫療法 (例如 ≥ 65 歲、合併症 [如 CIRS (累積疾病評分，Cumulative Illness Rating Scale) 分數 ＞ 6]、肌酸酐清除率 ＜ 70 mL/分、先前感染等)。CIRS 計算器可由下列網站取得：http://www.crhc.pitt.edu/psf/CI/ci.aspx
2.經確診患有符合 iwCLL (國際慢性淋巴球性白血病工作小組，International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) 標準之 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病( CLL) 或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)
3.Binet C 期疾病，或者由下列其中至少一項所定義之需要治療的 Binet B 或 A 期疾病 (Hallek et al, 2008)：
a.有發生漸進性骨髓衰竭的證據，症狀為發生或惡化的貧血和/或血小板低下
b.出現巨大 (延伸至左側肋緣下方 ≥ 6 cm 處)、漸進性或有症狀的脾臟腫大
c.產生巨大淋巴結 (即最長直徑 ≥ 10 cm)或漸進性或有症狀的淋巴結病變
d.漸進性淋巴球增多在2 個月內增幅 ＞ 50%，或淋巴球倍增時間 ＜ 6 個月。淋巴球倍增時間可以利用 2 至 3 個月的觀察期間、以 2 週之間隔測得絕對淋巴球計數，再對此進行線性迴歸外插後算出。在初始血中淋巴球計數 ＜ 30 × 109/L (30,000/L) 的患者中，不應以淋巴球倍增時間做為定義治療適應症的唯一參數。此外，除 CLL/SLL 以外，會造成淋巴球增多症或淋巴結病變的因素 (例如感染) 都應排除。
e.對皮質類固醇或其他標準療法反應不佳的自體免疫性貧血及/或血小板低下
f.全身症狀，定義為有下列 1 項以上疾病相關症狀或徵象：
i.前 6 個月內，在非蓄意的情況下，體重降幅 ≥ 10%。
ii.顯著的疲累 (即無法工作或從事日常的活動)
iii.發燒 ＞ 100.5 °F 或 38 °C 持續 ≥ 2 週，而且無其他遭受感染的證據
iv.夜間盜汗症狀持續 ＞ 1 個月，而且無遭受感染的證據
4.美國東岸癌症研究合作小組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2
5.預期壽命 ≥ 6 個月
6.有充足的骨髓功能，定義如下：
a.嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) ≥ 1000/mm3 (允許使用生長因子)，然患有骨髓侵犯的患者 ANC 必須為 ≥ 750/mm3
b.血小板 ≥ 75,000/mm3 (可為輸血後)，然患有骨髓受 CLL 侵犯的患者血小板計數必須為 ≥ 50,000/mm3
7.患者必須有充足的器官功能，定義為：
a.肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/分 (以 Cockcroft-Gault 公式估算，或以核醫掃描或 24 小時尿液收集測得)
b.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草醋酸轉胺酶，以及丙胺酸轉胺酶 (ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 ≤ 2.5 × 正常值上限 (ULN)，除非由 CLL/SLL 引起
c.血清總膽紅素 ＜ 3.0 × ULN (除非有記錄患有 Gilbert 氏症候群)
8.具有生育能力的女性患者，必須在第一劑試驗藥物前開始實施高度有效的避孕方法，持續整個試驗期間，並持續實施至最後一劑 BGB-3111 的 ≥ 90 天後、最後一劑 Bendamustine 的 3 個月後，或最後一劑 Rituximab 的 12 個月後，以較長者為準。這些方法包括下列：
a.和抑制排卵相關的複方 (含有雌激素和黃體素類 [Progestogen] 的) 荷爾蒙避孕法
i.口服、陰道內或經皮劑型
b.和抑制排卵有關之只含黃體素類的荷爾蒙避孕法
i.口服、注射、植入劑型
c.子宮內避孕器
d.子宮內荷爾蒙釋放系統
e.雙側輸卵管結紮
f.伴侶接受輸精管結紮
g.禁慾 (定義為在有試驗治療相關風險的全程中不與異性發生性行為，實施時間從施用第一劑試驗藥物前一天開始，持續整個試驗期間，並持續直到最後一劑 BGB-3111 的 ≥ 90 天後、最後一劑 Bendamustine 的 3 個月後，或者最

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