肝細胞癌

本試驗的試驗藥物OTX-2002，其包含特定的遺傳物質片段-傳訊核醣核酸 (mRNA)，可製造 2 種特定蛋白質。這 2 種蛋白質有可能降低 MYC 的表現量，MYC 的異常調節會造成體內腫瘤生長及擴散，藉以探討OTX-2002是否能夠阻止腫瘤生長。本試驗針對已知與 MYC 致癌基因相關的肝細胞癌和其他類型實體腫瘤患者包括乳癌、膀胱癌、肺癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、胃癌、食道癌、肝膽癌、大腸直腸癌和神經母細胞瘤，評估 OTX-2002 單一藥物以及與標準照護併用的療法(將評估 OTX-2002 與已上市的 Lenvatinib 膠囊(樂衛瑪)、Sorafenib 錠劑 (蕾莎瓦) 和 Pembrolizumab 注射劑 (吉舒達) 之合併療法)。

膜衣錠
膠囊劑
靜脈輸注液
靜脈輸注液
靜脈輸注液

Sorafenib
Lenvatinib
Pembrolizumab
Atezolizumab
Lipid nanoparticle that contains a biscistronic mRNA

116
130
246
246
246

200mg
4mg
100mg/4ml
840mg/14ml
5.5mg/5.5ml

本試驗將針對接受 OTX-2002 單一藥物 (第 1 部分) 及併用 sorafenib (第 2A 部分)、lenvatinib (第 2B 部分) 或 pembrolizumab (第 2C 部分) 的受試者，評估所有目標。

劑量遞增及安全性導入階段
1. 試驗主要目標:
針對 HCC受試者，確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的劑量限制性毒性 、最高耐受劑量、安全
性、耐受性，並決定建議擴增劑量 (評估指標:1. 劑量限制性毒性和最高耐受劑量。2.治療期間出現的不良事件發生率，包括所有不良事件、第 3-5 級不良事件、藥物相關不良事件和嚴重不良事件)


用於 HCC 之劑量擴增
1. 試驗主要目標:確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的初步抗腫瘤活性
(評估指標:第 1、2A、2B 和 2C 部分期間，依據 mRECIST (針對 HCC) 和 RECIST 1.1 (針對實體腫瘤) 評估之 ORR (達到 CR 或 PR 的受試者比例)、DCR (達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。第 2C 部分期間，依據 irRECIST 評估之 ORR (達到 CR 或 PR 的受試者比例)、DCR (達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。DOR (CR 或 PR 持續時間))

單一療法劑量遞增 (第 1 部分) 的納入條件 (必須符合以下所有要求，才能參加試驗)
1.受試者或受試者的法定代理人表達同意，且願意並能夠配合試驗要求
2.簽署本同意書時 ≥ 18 歲 (在臺灣必須達法定年齡 20 歲才能簽署同意書)
3.罹患非血液癌症，已擴散到身體不同部位，無法以手術/局部療法治癒，或是癌症在治療後再度出現
4.已接受過至少 1 種全身性療法，且沒有標準治療能夠治癒您的癌症
5.具有至少一個影像檢查可測量的腫瘤(例如，電腦斷層 [CT]、核磁共振造影 [MRI])
6.能夠進行日常生活的活動
7.醫師確認受試者的癌症類型適合參加使用實驗性療法的試驗
8.距離最近一次化療、手術、免疫療法已經過至少 28 天，且前述療法/治療的任何副作用已復原
9.若罹患慢性 B 型肝炎，必須已接受過至少 12 週的抗病毒療法，且體內的 HBV 病毒量低。若您帶有 B 型肝炎病毒 (HBV)，整個試驗治療期間必須維持相同療法
10.若罹患 C 型肝炎 (HCV)，未曾接受過抗 C 型肝炎療法，或已接受過抗 C 型肝炎療法，且體內已無任何病毒，則可參加試驗
11.若曾感染 HBV 和 HCV，可參加試驗，但必須符合 B 型肝炎的治療和病毒量要求
12.依據實驗室檢驗結果，具有足夠的器官功能
13.如果受試者或受試者的伴侶有生育能力 (能夠懷孕/使人受孕) 且未曾進行過手術避孕程序，受試者或受試者的伴侶必須同意在試驗期間和 OTX-2002 單一療法最後一劑後至少 3 個月內，以及合併療法期間最後一劑試驗藥物後至少 6 個月內，使用「高效有效的避孕方法」
14.若罹患肝細胞癌 (HCC) (肝癌)，也必須符合以下要求：
a.疾病診斷應由影像檢查或組織診斷確認
b.疾病/狀況處於中期或晚期且無法治癒，也不適合局部區域療法 (例如，栓塞、燒灼術)，或治療後沒有反應
c.若受試者的肝癌帶有神經營養酪胺酸受體激酶 (NTRK) 融合的特定突變，必須在接受直接作用於 NTRK 的 療法期間惡化、在之後復發 (腫瘤初始受控後再次生長)、治療無效 (對治療沒有反應) 或無法耐受該治療
d.受試者必須至少有 1 處可量測病灶。若已發生肝硬化，則必須為無症狀，且沒有證據顯示發生肝性腦病變
e.距離最近一次局部區域療法必須間隔至少 28 天 (經導管動脈化學栓塞 (TACE)、經導管動脈栓塞 (TAE)、肝動脈灌注 (HAI)、放射線療法、放射性栓塞或燒灼術)


HCC 劑量擴增 (第 1 部分和第 2 部分) 的納入條件：
您必須符合以下所有要求，才能參加試驗：
1.您或您的法定代理人 (LAR) 表達同意，且願意並能夠配合試驗要求
2.簽署本同意書時 ≥ 18 歲 (在臺灣必須達法定年齡 20 歲才能簽署同意書)
3.罹患中期或晚期肝細胞癌 (HCC) 且無法治癒，也不適合局部區域療法 (例如，栓塞、燒灼術) 或治療後沒有反應
4.曾接受過至少 1 種、但不超過 3 種全身性療法，且沒有標準治療能夠治癒您的癌症。此外，若您的肝癌帶有神經營養酪胺酸受體激酶 (NTRK) 融合的特定突變，必須在接受直接作用於 NTRK 的療法期間惡化、在之後復發 (腫瘤初始受控後再次生長)、治療無效 (對治療沒有反應) 或無法耐受該治療。
5.您必須至少有 1 處可量測病灶。若您已發生肝硬化，則必須為無症狀，且沒有證據顯示發生肝性腦病變
6.受試者能夠進行日常生活的活動
7.醫師確認受試者的癌症類型適合參加使用實驗性療法的試驗
8.距離最近一次局部區域療法必須間隔至少 28 天 (經導管動脈化學栓塞 (TACE)、經導管動脈栓塞 (TAE)、肝動脈灌注 (HAI)、放射線療法、放射性栓塞或燒灼術)
9.若罹患慢性 B 型肝炎，必須已接受過至少 12 週的抗病毒療法，且體內的 HBV 病毒量低。若您帶有 B 型肝炎病毒 (HBV)，整個試驗治療期間必須維持相同療法
10.若罹患 C 型肝炎 (HCV)，未曾接受過抗 C 型肝炎療法，或已接受過抗 C 型肝炎療法，且體內已無任何病毒，則可參加試驗
11.若曾感染 HBV 和 HCV，可參加試驗，但必須符合 B 型肝炎的治療和病毒量要求
12.依據實驗室檢驗結果，您具有足夠的器官功能
13.如果您或您的伴侶有生育能力 (能夠懷孕/使人受孕) 且未曾進行過手術避孕程序，您和您的伴侶必須同意在試驗期間和 OTX-2002 單一療法最後一劑後至少 3 個月內，以及合併療法期間最後一劑試驗藥物後至少 6 個月內，使用「高效有效的避孕方法」
14.施用第一劑試驗藥物之前，必須提供您已儲存的腫瘤組織或新取得的組織切片，然而，即使不提供仍可

參加本試驗Sorafenib 和 lenvatinib 合併療法的額外要求：
15.能夠吞服錠劑

Pembrolizumab 合併療法的額外要求：
16.依據實驗室檢驗的結果，您的甲狀腺功能在正常值範圍內。如果您既有甲狀腺功能低下，若使用甲狀腺激素補充療法控制良好，則可參加試驗

單一療法劑量遞增 (第 1 部分) 的排除條件:
1.受試者的癌症擴散到中樞神經系統 (腦部、腦膜或脊髓)。在這個狀況下，僅在您已完成中樞神經系統腫瘤的局部療法，且在納入前已停用皮質類固醇至少 4 週，才符合參加試驗的資格
2.過去 3 年內曾罹患其他類型的癌症。如果您曾罹患過，僅在其他癌症為非黑色素瘤皮膚癌或乳房或子宮頸原位癌 (癌症的極早階段) 時，才符合參加試驗的資格。如果針對先前治療過的非 HCC 癌症，目前正接受抗癌激素療法，可參加試驗
3.第一劑試驗藥物之前 14 天內，具有活動性控制不良的細菌、病毒或真菌感染，且正在接受全身性治療，或活動性 COVID-19 感染
4.第一劑試驗藥物之前 14 天內 SARS-CoV2 檢測陽性
5.已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 病史
6.曾接受過實體器官移植或造血幹細胞移植 (HSCT)
7.有充血性心臟衰竭病史、活動性冠狀動脈疾病或高血壓危象病史
8.心電圖檢查顯示您有重度心律不整的風險
9.已知或疑似對 OTX-2002 的任何成分耐受不良或過敏
10.先前曾接受過 MYC 的標靶治療 (與 OTX-2002 具有相同作用目標的療法)
11.已懷孕或正在哺乳
12.參加試驗之前 4 週內，已參與另一項介入性試驗
13.醫師決定，您的醫療狀況或實驗室檢驗值異常將使您面臨風險，或者影響您的試驗結果判讀
14.第一劑試驗藥物之前 30 天內接受過活疫苗。允許接受非活性疫苗的流感疫苗，且仍可參加試驗
15.第一劑試驗藥物之前 14 天內接受過 mRNA 疫苗
註：在第一劑 OTX-2002 試驗藥物之前，所有與 mRNA 疫苗相關的不良反應，必須經試驗醫師判斷已緩解
16.若您罹患肝細胞癌 (HCC) (肝癌)，也必須符合以下要求：
a.有膽管癌和 HCC 混合型組織學，或纖維板層型的 HCC
b.影像檢查結果符合下列任一項狀況：
i.HCC 佔據 ≥ 50% 的肝臟
ii.腫瘤侵犯膽管 (膽汁流經的部位)
iii.腫瘤侵犯肝門大靜脈 (供應肝臟營養的重要血管)
c.發生腹水 (液體聚積在腹部 (試驗醫師可能在身體檢查過程中發現)。若您發生腹水且僅能透過影像檢 查測得，則允許參加試驗
d.過去 3 個月內曾需要引流的腹水病史
e.過去 3 個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血 (胃部或食管內充血的靜脈出血)
f.過去 3 個月內有肝性腦病變病史 (嚴重肝臟功能障礙，會導致意識改變)
17.無法進行動態影像評估 (三相 CT 或使用顯影劑的 MRI) (僅限 HCC 群組)


HCC 劑量擴增 (第 1 部分和第 2 部分) 的排除條件：
受試者 (男性或女性) 如果符合下列任一條件，將無法參加試驗：
1.膽管癌和 HCC 混合型組織學，或纖維板層型的 HCC
2.影像檢查結果符合下列任一項狀況：
a.HCC 佔據 ≥ 50% 的肝臟
b.腫瘤侵犯膽管 (膽汁流經的部位)
c.腫瘤侵犯肝門大靜脈 (供應肝臟營養的重要血管)
3.發生腹水 (液體聚積在腹部 (試驗醫師可能在身體檢查過程中發現)。若您發生腹水且僅能透過影像檢查測得，則允許參加試驗
4.過去 3 個月內曾需要引流的腹水病史
5.過去 3 個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血 (胃部或食管內充血的靜脈出血)
6.過去 3 個月內有肝性腦病變病史。若使用 rifaximin 或 lactulose 控制肝性腦病變，則不得納入試驗
7.有中樞神經系統轉移或癌性腦膜炎病史，除非已完成局部療法，且在納入前已停用皮質類固醇至少 4 週
8.過去 3 年內曾罹患其他惡性腫瘤。若罹患非黑色素瘤皮膚癌 (鱗狀或基底細胞)、原位乳癌或子宮頸癌且已接受適當治療，可參加試驗。如果針對先前治療過的非 HCC 癌症，目前正接受抗癌激素療法，可參加試驗
9.第一劑試驗藥物之前 14 天內，具有活動性控制不良的細菌、病毒或真菌感染，且正在接受全身性治療，或活動性 COVID-19 感染
10.第一劑試驗藥物之前 14 天內 SARS-CoV2 檢測陽性
11.已知有 HIV 病史
12.曾接受過實體器官移植或造血幹細胞移植(HSCT)
13.有充血性心臟衰竭病史、活動性冠狀動脈疾病或高血壓危象病史
14.心電圖檢查顯示您有重度心律不整的風險
15.已知或疑似對 OTX-2002 的任何成分耐受不良或過敏
16.先前曾接受過 MYC 的標靶治療 (與 OTX-2002 具有相同作用目標的療法)
17.已懷孕或正在哺乳
18.參加試驗之前 4 週內，已參與另一項介入性試驗
19.醫師決定，受試者的醫療狀況或實驗室檢驗值異常將使面臨風險，或者影響您的試驗結果判讀
20.第一劑試驗藥物之前 30 天內接受過活疫苗。允許接受非活性疫苗的流感疫苗，且仍可參加試驗
21.第一劑試驗藥物之前 14 天內接受過 mRNA 疫苗
註：在第一劑 OTX-2002 試驗藥物之前，所有與 mRNA 疫苗相關的不良反應必須經試驗醫師判斷已緩解。
22.無法進行動態影像評估 (三相 CT 或使用顯影劑的MRI)

接受 sorafenib 合併療法時，可能導致您喪失參加試驗資格的其他事項：
23.先前接受過 sorafenib
24.已知對 sorafenib 的任何成分過敏
25.有胃腸道吸收不良的狀況，或曾進行手術切除，而可能影響 sorafenib 的吸收
26.第一劑試驗藥物之前 14 天內，曾使用強效 CYP3A4 誘導劑治療
27.目前或最近 (第一劑試驗藥物之前 10 天內) 基於治療目的使用完整劑量的抗凝劑。在INR ≤ 2.0下，允許使用預防性抗凝血治療 (例如用於開通靜脈通路)
28.同時或最近使用抗血小板藥物
29.傷口未癒合或潰瘍

接受 lenvatinib 合併療法時，可能導致喪失參加試驗資格的其他事項：
30.先前接受過 lenvatinib
31.已知對 lenvatinib 的任何成分過敏
32.有胃腸道吸收不良的狀況，或曾進行手術切除，而可能影響 lenvatinib 的吸收
33.第一劑試驗藥物之前 14 天內，曾使用強效 CYP3A4 誘導劑治療
34.目前或最近 (第一劑試驗藥物之前 10 天內) 基於治療目的使用完整劑量的抗凝劑。在INR ≤ 2.0下，允許使用預防性抗凝血治療 (例如用於開通靜脈通路)
35.同時或最近使用抗血小板藥物
36.傷口未癒合或潰瘍
接受 pembrolizumab 合併療法時，可能導致喪失參加試驗資格的其他事項：
37.先前曾接受過免疫療法，包括抗 PD1 或抗 PD-L1 抗體
38.罹患需要全身性治療的活動性自體免疫疾病。若患有自體免疫甲狀腺功能低下、糖尿病、垂體或腎上腺功能不全，而需要激素補充療法，可參加試驗。
39.有對單株抗體產生過敏反應，導致停用治療的病史