癌症

主要目標 本試驗的主要目的，在於比較受試者接受 GSK1120212 合併 gemcitabine 治療，與接受安慰劑合併 gemcitabine 治療，其整體存活期 (overall survival, OS) 的差異。 次要目標 次要療效目標為： • 比較受試者接受 GSK1120212 合併 gemcitabine 治療，與接受安慰劑合併gemcitabine治療，其無惡化存活期 (progression free survival, PFS) 的差異。 • 比較受試者接受 GSK1120212 合併 gemcitabine 治療，與接受安慰劑合併 gemcitabine治療，其整體反應率 (overall response rate, ORR) 的差異。 • 比較受試者接受 GSK1120212 合併 gemcitabine 治療，與安慰劑合併 gemcitabine 治療，其治療反應持續時間的差異。 安全性目標 安全性目標為評估轉移性胰臟癌受試者使用 GSK1120212 合併 gemcitabine 的安全性。 探索性研究目標 • 受試者使用 GSK1120212 合併 gemcitabine 或安慰劑合併 gemcitabine，探討 GSK1120212 和 gemcitabine 的群體藥物動力學特性。同時也可能探討 GSK1120212 的藥物動力學和藥效學指標（例如無惡化存活期、生物標記的反應、及/或實驗室參數和不良事件等多種安全性指標）間的關係。 • 針對 CA 19-9 濃度於篩選時升高的受試者，比較其接受 GSK1120212 合併 gemcitabine 治療，或安慰劑合併 gemcitabine 治療前後的 CA 19-9 濃度變化。 • 研究血液中的生物標記（例如細胞激素與血管生成因子）以找出可能做為生物活性、治療敏感度或抗藥性標記的分子。 • 透過歸檔受試者的腫瘤組織，分析腫瘤的去氧核糖核酸 (DNA)、核酸 (ribonucleic acid, RNA)、蛋白質表現程度、突變或其他畸變現象，進一步了解受試者群體的特性，並判斷這些特性與臨床治療反應的相關性。 • 檢視治療前後的循環游離 DNA (cfDNA)，以判斷 cfDNA 的突變（如 KRAS）與其突變來源的腫瘤組織之相關性。 藥物遺傳學目標 • 研究受試者生殖細胞特定候選基因的變異和使用GSK1120212安全性和耐受性之間的關係。

GSK1120212

0.5, 1, 2

1. 主要評估指標：
主要評估指標為整體存活率，其定義為自隨機分配起至死亡為止。
2. 次要評估指標：
• 無惡化存活期 (PFS)：定義為隨機分配日直到疾病出現惡化或死亡當天。
• 整體反應率 (ORR)：定義為實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版裡的完全反應 (CR) 和部分反應 (PR) 受試者比例。
• 反應持續時間：定義為完全反應或部分反應的受試者子群，自其最早的反應(完全或部分)起，直到疾病惡化或死亡為止。

一、 選擇標準：
可能會影響受試者資格的試驗治療警語、注意事項、禁忌症、不良事件（AEs）和其他相關資訊將詳列於 GSK1120212 主持人手冊 [葛蘭素史克藥廠文件編號 HM2009/00151/00]，以及 gemcitabine 的藥物仿單。[Gemcitabine 藥物仿單，2007]。
受試者須符合以下所有條件，方能參與試驗：
1. 已簽署書面的受試者同意書
2. 經組織或細胞學診斷證實為轉移性（第四期）胰臟腺癌，且根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版判定為可測量或不可測量的疾病。
3. 依據美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) 所訂定體能狀態為 0 或 1 分 [Oken, 1982]。
4. 先前治療相關的毒性反應在隨機分配時，小於或等於不良事件常用術語標準 (CTCAE)（第 4.0 版）的第一級（落髮除外）。
5. 具備表 3 定義的合格基準期器官功能。
表 3 合格基準期器官功能之定義
系統 實驗室檢測值
血液學
絕對嗜中性白血球計數 >1.5 × 109/L
血色素 >9 g/dL
血小板 >100 × 109/L
凝血酶原時間 (PT) / 國際標準比值 (INR) 和部分凝血酶原時間 (PTT)
<1.5 倍正常值上限 (ULN)
肝臟
白蛋白 >2.5 g/dL
總膽紅素值 <1.5 倍正常值上限
天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶值 < 2.5 倍正常值上限
腎臟
肌酸酐值 <1.5 倍正常值上限
計算所得的肌酸酐清除率a或 > 50 mL/min
24 小時尿液肌酸酐清除率 > 50 mL/min
心臟
心射出率 > 超音波（ECHO）或多孔動脈造影掃描（MUGA）的正常值下限（LLN）
a. 依 Cockcroft-Gault 公式計算。
6. 18 歲（含）以上。
7. 具有生育能力的婦女在使用第一劑試驗藥物前 14 天內，血清懷孕檢測須為陰性，並須同意於試驗期間至使用最後一劑試驗藥物後 4 週，採取 7.3.7 節定義的有效避孕措施。
男性受試者若其女性伴侶具有生育能力，則須先進行輸精管結紮術，或同意於接受試驗藥物第一劑至最後一劑後 16 週內，採取 7.3.7 節描述的有效避孕措施。
8. 可吞嚥並記得口服給予的藥物，並且臨床上未有任何可能會改變吸收能力的顯著性腸胃異常，例如吸收不良症候群或曾進行主要胃腸切除。
• 先前曾接受 Whipple 氏手術者仍具有參與資格。
二、 排除標準：
受試者若符合下列條件，不得參加研究：
1. 正在進行哺乳的女性。
2. 曾有其他惡性腫瘤病史。
例外情況：5 年未發病，或是病史顯示非黑色素瘤的皮膚腫瘤已完全切除，以及已成功治療的原位癌患者均屬合格。具有第二種惡性腫瘤的受試者，若屬無痛型病徵或明確可治療可能可以參與試驗。若不確定其第二種惡性腫瘤是否符合上述強調之要求，可徵詢葛蘭素史克醫學監測者之意見。
3. 據試驗主持人和葛蘭素史克醫學監測者判斷，受試者已有嚴重的，和/或，不穩定的，先前已存在之疾病（上述癌症例外情形除外）、精神異常、或其他可能影響受試者安全、受試者同意書之取得或試驗程序之遵守等情形。
4. 曾因轉移性胰臟腺癌而接受全身性療法（即化學治療、免疫療法、荷爾蒙療法、標靶療法）。
• 曾接受以 5-FU 為基底的治療，或在放射治療後四週內以 gemcitabine 作為輻射增敏劑者，不在此限。
• 曾接受全身性化療作為術後輔助性治療不在此限，然而曾接受gemcitabine治療者，腫瘤必須在接受最後一劑後超過 6 個月以後復發者，才可納入。
5. 具有間歇性肺炎或肺炎的病史
6. 隨機分配前 2 週內才結束放射治療。
• 若在隨機分配至少四週前針對受侵襲的肺臟排除胸椎區域進行確定性的放射療法，且其毒性依納入條件第四點判定已經解除者，不在此限。
• 若在隨機分配至少兩週前，對胸椎區域以外的地方進行少量的放射療法(作為安寧治療)，且其毒性依納入條件第四點判定已經解除者，不在此限
7. 已知對 dimethyl sulfoxide (DMSO) 會產生立即或延遲性的過敏反應或特殊體質。
8. 目前有使用試驗中的禁用藥物（見 6.2 節）。
9. 具有視網膜靜脈阻塞 (RVO) 或中心漿液性視網膜病變 (CSR)的病史，或經臨床診斷確定或有可能發生之視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變。
• 視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變病史，或是有視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變的前導因子(例如無法控制的青光眼或高眼壓症或高血壓與糖尿病等無法控制的全身性疾病或具有血液高度黏稠或高凝血狀態症候群的病史)。
• 經眼科檢驗評估被視為視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變危險因子的可見性視網膜病變，例如：
 新診斷的視神經盤陷凹
 經電腦視野檢查確定為新發的視野缺損
 以眼壓電圖檢查眼內壓 > 21mm Hg。
10. 有症狀或未經治療的軟腦膜或腦部轉移，或是發生脊髓壓迫。
• 例外情形：受試者先前雖因這類情形接受治療，但目前中樞神經系統 (CNS) 疾病維持穩定（經連續影像檢查確認）超過 3 個月，為無症狀狀態，且於試驗第 1 日前已停用或使用穩定劑量之皮質類固醇達至少 1 個月者，則不在此限。
• 受試者不得使用酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAEDs)。
11. 過去 6 個月內有急性冠狀動脈症候群（包括不穩定性心絞痛）、冠狀動脈血管成形或放置支架手術等病史。
12. 經Bazett’s公式以心跳速率校正的QT間距 (QTcB) ≥ 450 msec。
13. 經臨床診斷為顯著性無法控制的心律不整，或具其病史。
 於試驗開始一個月前，其心房顫動已可控制的受試者不在此限。
14. 臨床顯示為紐約心臟學會 (NYHA) 功能分級系統定義大於第二級的心臟衰竭，或具其病史。

一、 選擇標準：
可能會影響受試者資格的試驗治療警語、注意事項、禁忌症、不良事件（AEs）和其他相關資訊將詳列於 GSK1120212 主持人手冊 [葛蘭素史克藥廠文件編號 HM2009/00151/00]，以及 gemcitabine 的藥物仿單。[Gemcitabine 藥物仿單，2007]。
受試者須符合以下所有條件，方能參與試驗：
1. 已簽署書面的受試者同意書
2. 經組織或細胞學診斷證實為轉移性（第四期）胰臟腺癌，且根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版判定為可測量或不可測量的疾病。
3. 依據美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) 所訂定體能狀態為 0 或 1 分 [Oken, 1982]。
4. 先前治療相關的毒性反應在隨機分配時，小於或等於不良事件常用術語標準 (CTCAE)（第 4.0 版）的第一級（落髮除外）。
5. 具備表 3 定義的合格基準期器官功能。
表 3 合格基準期器官功能之定義
系統 實驗室檢測值
血液學
絕對嗜中性白血球計數 >1.5 × 109/L
血色素 >9 g/dL
血小板 >100 × 109/L
凝血酶原時間 (PT) / 國際標準比值 (INR) 和部分凝血酶原時間 (PTT)
<1.5 倍正常值上限 (ULN)
肝臟
白蛋白 >2.5 g/dL
總膽紅素值 <1.5 倍正常值上限
天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶值 < 2.5 倍正常值上限
腎臟
肌酸酐值 <1.5 倍正常值上限
計算所得的肌酸酐清除率a或 > 50 mL/min
24 小時尿液肌酸酐清除率 > 50 mL/min
心臟
心射出率 > 超音波（ECHO）或多孔動脈造影掃描（MUGA）的正常值下限（LLN）
a. 依 Cockcroft-Gault 公式計算。
6. 18 歲（含）以上。
7. 具有生育能力的婦女在使用第一劑試驗藥物前 14 天內，血清懷孕檢測須為陰性，並須同意於試驗期間至使用最後一劑試驗藥物後 4 週，採取 7.3.7 節定義的有效避孕措施。
男性受試者若其女性伴侶具有生育能力，則須先進行輸精管結紮術，或同意於接受試驗藥物第一劑至最後一劑後 16 週內，採取 7.3.7 節描述的有效避孕措施。
8. 可吞嚥並記得口服給予的藥物，並且臨床上未有任何可能會改變吸收能力的顯著性腸胃異常，例如吸收不良症候群或曾進行主要胃腸切除。
• 先前曾接受 Whipple 氏手術者仍具有參與資格。
二、 排除標準：
受試者若符合下列條件，不得參加研究：
1. 正在進行哺乳的女性。
2. 曾有其他惡性腫瘤病史。
例外情況：5 年未發病，或是病史顯示非黑色素瘤的皮膚腫瘤已完全切除，以及已成功治療的原位癌患者均屬合格。具有第二種惡性腫瘤的受試者，若屬無痛型病徵或明確可治療可能可以參與試驗。若不確定其第二種惡性腫瘤是否符合上述強調之要求，可徵詢葛蘭素史克醫學監測者之意見。
3. 據試驗主持人和葛蘭素史克醫學監測者判斷，受試者已有嚴重的，和/或，不穩定的，先前已存在之疾病（上述癌症例外情形除外）、精神異常、或其他可能影響受試者安全、受試者同意書之取得或試驗程序之遵守等情形。
4. 曾因轉移性胰臟腺癌而接受全身性療法（即化學治療、免疫療法、荷爾蒙療法、標靶療法）。
• 曾接受以 5-FU 為基底的治療，或在放射治療後四週內以 gemcitabine 作為輻射增敏劑者，不在此限。
• 曾接受全身性化療作為術後輔助性治療不在此限，然而曾接受gemcitabine治療者，腫瘤必須在接受最後一劑後超過 6 個月以後復發者，才可納入。
5. 具有間歇性肺炎或肺炎的病史
6. 隨機分配前 2 週內才結束放射治療。
• 若在隨機分配至少四週前針對受侵襲的肺臟排除胸椎區域進行確定性的放射療法，且其毒性依納入條件第四點判定已經解除者，不在此限。
• 若在隨機分配至少兩週前，對胸椎區域以外的地方進行少量的放射療法(作為安寧治療)，且其毒性依納入條件第四點判定已經解除者，不在此限
7. 已知對 dimethyl sulfoxide (DMSO) 會產生立即或延遲性的過敏反應或特殊體質。
8. 目前有使用試驗中的禁用藥物（見 6.2 節）。
9. 具有視網膜靜脈阻塞 (RVO) 或中心漿液性視網膜病變 (CSR)的病史，或經臨床診斷確定或有可能發生之視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變。
• 視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變病史，或是有視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變的前導因子(例如無法控制的青光眼或高眼壓症或高血壓與糖尿病等無法控制的全身性疾病或具有血液高度黏稠或高凝血狀態症候群的病史)。
• 經眼科檢驗評估被視為視網膜靜脈阻塞或中心漿液性視網膜病變危險因子的可見性視網膜病變，例如：
 新診斷的視神經盤陷凹
 經電腦視野檢查確定為新發的視野缺損
 以眼壓電圖檢查眼內壓 > 21mm Hg。
10. 有症狀或未經治療的軟腦膜或腦部轉移，或是發生脊髓壓迫。
• 例外情形：受試者先前雖因這類情形接受治療，但目前中樞神經系統 (CNS) 疾病維持穩定（經連續影像檢查確認）超過 3 個月，為無症狀狀態，且於試驗第 1 日前已停用或使用穩定劑量之皮質類固醇達至少 1 個月者，則不在此限。
• 受試者不得使用酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAEDs)。
11. 過去 6 個月內有急性冠狀動脈症候群（包括不穩定性心絞痛）、冠狀動脈血管成形或放置支架手術等病史。
12. 經Bazett’s公式以心跳速率校正的QT間距 (QTcB) ≥ 450 msec。
13. 經臨床診斷為顯著性無法控制的心律不整，或具其病史。
 於試驗開始一個月前，其心房顫動已可控制的受試者不在此限。
14. 臨床顯示為紐約心臟學會 (NYHA) 功能分級系統定義大於第二級的心臟衰竭，或具其病史。