Tye 2 Diabetes as Risk for Cardiovascular Disease

本試驗為多中心、全球、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，在約16,000位患有第2型糖尿病(T2DM)且具有其他心血管(CV)風險因子的參與者中測試每天1次之TZD或安慰劑，和每天1次之維生素D或安慰劑，其中TZD的試驗期間達5.5年，而維生素D則長達10年。將會使用析因設計分別測試這些治療，並會加入到參與者的療程中，這些參與者若非參與本試驗，應會依其醫師和/或主持人的決定接受治療。病患將會進入3週的RSG和維生素D活性單盲導入期，以評估耐受性。隨機分配後，將會調整TZD試驗藥物的劑量。將會以每天1錠含有多達8 mg之rosiglitazone或45 mg之pioglitazone (或安慰劑)的方式給予；參與者將以30:30:40的比例分配至rosiglitazone、pioglitazone或安慰劑。維生素D試驗藥物(或安慰劑)將會以每天1錠1000IU錠劑的方式給予；參與者將以50:50的比例分配至維生素D或安慰劑。

Rosiglitazone

4mg/tablet、8mg/tablet

針對TZD研究問題的複合心血管主要結果為首次出現：a)心血管死亡；b)非致命性心肌梗塞(MI)；或c)非致命性中風。
針對維生素D研究問題的複合心血管主要結果為死亡或必頇接受住院治療、化學治療或手術治療的嚴重癌症。
將會收集的次要結果和其他結果列於下方：
1. 各種因素死亡；
2. 複合結果之組成；
3. 微血管複合結果，包含需要雷射治療之視網膜病變、玻璃體切除、估算之腎絲球濾過率(GFR)下降30%或需要接受腎臟替代治療；
4. 任何由心臟衰竭導致的住院；
5. 任何由呼吸急促導致的住院；
6. 任何由肺炎導致的住院；
7. 任何血管重建；
8. 任何由不穩定、新發生之心絞痛或心絞痛惡化導致的住院；
9. 任何骨折；
10. 任何癌症；
11. 其他原因住院；
12. 知覺能力下降，在數字符號替換測驗(DSS)的分數上達到相當於≥1.5單位之差異；
13. 勃起功能障礙(例如：國際勃起功能障礙指數)；
14. 肝功能檢驗；
15. 生活品質(例如：EuroQol 5D)；
16. 認知功能[例如：蒙特利爾認知評估 Montreal Cognitive Assessment (MoCA)]。

納入條件
針對試驗性藥品，與警語、注意事項、禁忌症、不良事件和其他相關資訊有關的特定資訊，而可能會影響到受試者參與的資格者，已於rosiglitazone試驗主持人手冊(IB)/試驗主持人手冊(IB)附錄或產品仿單中提供。
受試者必頇符合下列所有條件，才符合試驗的納入資格：
1. 符合下列條件之男性或女性：a)新診斷出患有第2型糖尿病，根據病患的空腹血糖≥ 7.0 mmol/l (126 mg/dL)，或接受口服葡萄糖耐受試驗，測得2小時血漿葡萄糖(FPG) ≥ 11.1 mmol/l (200 mg/dL)，或b)具有第2型糖尿病病史。
2. 在篩檢的1個月內，血紅素A1C (A1C)含量為6.5-9.5% (以6%為正常值上限進行分析)
3. A) 年齡 ≥ 50歲且證實患有血管疾病，其定義為具備下列情況中 ≥ 1項：
a) 曾發生心肌梗塞
b) 曾發生中風
c) 有冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建 ≥ 4年
d) 依據運動壓力測試或任一心臟造影檢查，或曾有不穩定性心絞痛(伴隨心電圖(ECG)變化或心肌酵素上升)，曾被記錄為心肌缺血者
或
B) 年齡≥ 55歲且證實患有無臨床症狀的血管疾病，其定義為具備下列情況中≥ 1項：
a) 微量白蛋白尿或蛋白尿
b) 過去病史有曾接受或未曾接受治療之高血壓和左心室肥大(經心電圖(ECG)或心臟超音波證實)
c) 冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈造影出現 > 50%狹窄現象
d) 上下肢血壓比(ankle/brachial index) < 0.9
或
C) 年齡≥ 60歲，並且具有下列心血管疾病(CVD)風險因子中至少2項：
a) 目前有吸菸
b) 低密度脂蛋白膽固醇LDL-c ≥ 3.4 mmol/L (130 mg/dL)或接受降血脂藥物治療
c) 男性高密度脂蛋白膽固醇HDL-c < 1.0 mmol/L (40 mg/dL)或女性高密度脂蛋白膽固醇HDL-c < 1.3 mmol/L (50 mg/dL)，或三甘酸油脂≥ 2.3 mmol/L (200 mg/dL)
d) 使用降血壓(BP)藥物，或未接受治療者之收縮壓(SBP) ≥ 140 mmHg或舒張壓(DBP) ≥ 95 mmHg
e) 腰臀比 > 1.0 (男性)及 > 0.8 (女性)
4. 未接受胰島素治療及接受 ≤ 2種糖尿病藥物治療者，且其中至少有一種藥物的劑量為(或低於)半數最大劑量(如操作手冊MOP所示)，並已於篩檢前以固定劑量使用達10週
5. 所有具懷孕能力的女性(即排卵中、尚未停經及未經外科手術結紮者)，其懷孕檢測結果為陰性，並且同意在研究期間採用適當的避孕方法(依據當地規定)
6. 在導入期之遵從性 ≥ 80%，且對單盲試驗藥物具有耐受性
7. 在進行任何研究程序之前，提供已簽署並加註日期之受試者同意書

排除條件
符合下列任何一項條件者，則不得納入本研究：
1. 第1型糖尿病
2. 目前必頇接受胰島素治療
3. 依醫師的判斷，必頇立即接受治療的症狀性高血糖症病患
4. 在隨機分配前的30天內，曾發生急性心血管事件
5. 症狀性心衰竭(即，紐約心臟學會分級第II級或以上)、過去曾發生肺水腫、已知心輸出率 < 0.4，或目前正在使用環利尿劑(loop diuretics)
6. 在最近1年內出現任何骨折
7. 目前計畫進行冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建，或心臟瓣膜手術
8. 在篩檢前的4年內，曾接受冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建，且在介入期間未出現心絞痛、心肌梗塞或中風者。
9. 必頇接受腎替代性治療之末期腎臟疾病
10. 正在接受肝臟疾病的藥物治療
11. 在最近3年內得到癌症診斷(除表層鱗狀細胞癌、基底細胞皮膚癌，或經過適當治療之子宮頸原位癌)，或是目前接受活性癌症治療(預防性治療除外)者
12. 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST)超過正常值上限的2.5倍
13. 先前接受心臟移植或正在等待進行心臟移植
14. 曾罹患或目前患有高血鈣症、副甲狀腺機能亢進症、骨軟化症，或其他維生素D治療之禁忌症
15. 固定使用或患有其適應症每日使用超過400IU之維生素D者
16. 臨床上或醫療上病情不穩定，且期望生存率< 1年
17. 不願意讓試驗單位與其主治醫師取得聯繫、交換試驗資訊以及交換參與者資料
18. 任何可能會妨礙計劃順利進行或通報不良反應的任何其他因素
19. 依醫師/試驗主持人的判斷，(服用後)將無法中斷使用TZD
20. 對試驗性藥品具禁忌症或曾對試驗藥物產生過敏反應
21. 近2年內有腎結石病史
22. 正參與其他研究藥物的臨床試驗
23. 曾參與本試驗的隨機分配
法國受試者：在法國，僅有隸屬於社會保障類別或為其受益人的受試者才符合納入本試驗的資格。
退出條件
本試驗的主要分析為意向治療分析，因此會追蹤每一位隨機分配之參與者，直到死亡或試驗終止。因此，即使參與者停止服用試驗藥物，仍會持續對其進行追蹤。會盡所有的可能鼓勵參與者回來進行試驗回診，不論其所服用的試驗性藥物劑量為何。並且，拒絕回來進行任何一次試驗回診的參與者，我們將會邀請他們回來參加下一次的回診。拒絕回來進行後續回診的受試者，我們將會在試驗結束時邀請他們回來進行最終回診。在可能的情況下，不論受試者對於試驗計劃書的遵從情況如何，我們會為所有的參與者進行排定於試驗最後一天的所有檢查。
最後，試驗主持人會盡一切努力聯絡失去追蹤的參與者。將會在參與者的紀錄中留下試圖聯絡這類參與者的紀錄。

納入條件
針對試驗性藥品，與警語、注意事項、禁忌症、不良事件和其他相關資訊有關的特定資訊，而可能會影響到受試者參與的資格者，已於rosiglitazone試驗主持人手冊(IB)/試驗主持人手冊(IB)附錄或產品仿單中提供。
受試者必頇符合下列所有條件，才符合試驗的納入資格：
1. 符合下列條件之男性或女性：a)新診斷出患有第2型糖尿病，根據病患的空腹血糖≥ 7.0 mmol/l (126 mg/dL)，或接受口服葡萄糖耐受試驗，測得2小時血漿葡萄糖(FPG) ≥ 11.1 mmol/l (200 mg/dL)，或b)具有第2型糖尿病病史。
2. 在篩檢的1個月內，血紅素A1C (A1C)含量為6.5-9.5% (以6%為正常值上限進行分析)
3. A) 年齡 ≥ 50歲且證實患有血管疾病，其定義為具備下列情況中 ≥ 1項：
a) 曾發生心肌梗塞
b) 曾發生中風
c) 有冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建 ≥ 4年
d) 依據運動壓力測試或任一心臟造影檢查，或曾有不穩定性心絞痛(伴隨心電圖(ECG)變化或心肌酵素上升)，曾被記錄為心肌缺血者
或
B) 年齡≥ 55歲且證實患有無臨床症狀的血管疾病，其定義為具備下列情況中≥ 1項：
a) 微量白蛋白尿或蛋白尿
b) 過去病史有曾接受或未曾接受治療之高血壓和左心室肥大(經心電圖(ECG)或心臟超音波證實)
c) 冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈造影出現 > 50%狹窄現象
d) 上下肢血壓比(ankle/brachial index) < 0.9
或
C) 年齡≥ 60歲，並且具有下列心血管疾病(CVD)風險因子中至少2項：
a) 目前有吸菸
b) 低密度脂蛋白膽固醇LDL-c ≥ 3.4 mmol/L (130 mg/dL)或接受降血脂藥物治療
c) 男性高密度脂蛋白膽固醇HDL-c < 1.0 mmol/L (40 mg/dL)或女性高密度脂蛋白膽固醇HDL-c < 1.3 mmol/L (50 mg/dL)，或三甘酸油脂≥ 2.3 mmol/L (200 mg/dL)
d) 使用降血壓(BP)藥物，或未接受治療者之收縮壓(SBP) ≥ 140 mmHg或舒張壓(DBP) ≥ 95 mmHg
e) 腰臀比 > 1.0 (男性)及 > 0.8 (女性)
4. 未接受胰島素治療及接受 ≤ 2種糖尿病藥物治療者，且其中至少有一種藥物的劑量為(或低於)半數最大劑量(如操作手冊MOP所示)，並已於篩檢前以固定劑量使用達10週
5. 所有具懷孕能力的女性(即排卵中、尚未停經及未經外科手術結紮者)，其懷孕檢測結果為陰性，並且同意在研究期間採用適當的避孕方法(依據當地規定)
6. 在導入期之遵從性 ≥ 80%，且對單盲試驗藥物具有耐受性
7. 在進行任何研究程序之前，提供已簽署並加註日期之受試者同意書

排除條件
符合下列任何一項條件者，則不得納入本研究：
1. 第1型糖尿病
2. 目前必頇接受胰島素治療
3. 依醫師的判斷，必頇立即接受治療的症狀性高血糖症病患
4. 在隨機分配前的30天內，曾發生急性心血管事件
5. 症狀性心衰竭(即，紐約心臟學會分級第II級或以上)、過去曾發生肺水腫、已知心輸出率 < 0.4，或目前正在使用環利尿劑(loop diuretics)
6. 在最近1年內出現任何骨折
7. 目前計畫進行冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建，或心臟瓣膜手術
8. 在篩檢前的4年內，曾接受冠狀動脈、頸動脈或周邊動脈血管重建，且在介入期間未出現心絞痛、心肌梗塞或中風者。
9. 必頇接受腎替代性治療之末期腎臟疾病
10. 正在接受肝臟疾病的藥物治療
11. 在最近3年內得到癌症診斷(除表層鱗狀細胞癌、基底細胞皮膚癌，或經過適當治療之子宮頸原位癌)，或是目前接受活性癌症治療(預防性治療除外)者
12. 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST)超過正常值上限的2.5倍
13. 先前接受心臟移植或正在等待進行心臟移植
14. 曾罹患或目前患有高血鈣症、副甲狀腺機能亢進症、骨軟化症，或其他維生素D治療之禁忌症
15. 固定使用或患有其適應症每日使用超過400IU之維生素D者
16. 臨床上或醫療上病情不穩定，且期望生存率< 1年
17. 不願意讓試驗單位與其主治醫師取得聯繫、交換試驗資訊以及交換參與者資料
18. 任何可能會妨礙計劃順利進行或通報不良反應的任何其他因素
19. 依醫師/試驗主持人的判斷，(服用後)將無法中斷使用TZD
20. 對試驗性藥品具禁忌症或曾對試驗藥物產生過敏反應
21. 近2年內有腎結石病史
22. 正參與其他研究藥物的臨床試驗
23. 曾參與本試驗的隨機分配
法國受試者：在法國，僅有隸屬於社會保障類別或為其受益人的受試者才符合納入本試驗的資格。
退出條件
本試驗的主要分析為意向治療分析，因此會追蹤每一位隨機分配之參與者，直到死亡或試驗終止。因此，即使參與者停止服用試驗藥物，仍會持續對其進行追蹤。會盡所有的可能鼓勵參與者回來進行試驗回診，不論其所服用的試驗性藥物劑量為何。並且，拒絕回來進行任何一次試驗回診的參與者，我們將會邀請他們回來參加下一次的回診。拒絕回來進行後續回診的受試者，我們將會在試驗結束時邀請他們回來進行最終回診。在可能的情況下，不論受試者對於試驗計劃書的遵從情況如何，我們會為所有的參與者進行排定於試驗最後一天的所有檢查。
最後，試驗主持人會盡一切努力聯絡失去追蹤的參與者。將會在參與者的紀錄中留下試圖聯絡這類參與者的紀錄。