計劃書編號AK-OTOF-101
試驗執行中
2023-06-01 - 2028-12-31
Phase I/II
召募中1
一項 AAVAnc80-hOTOF 基因療法，用於因耳畸蛋白基因 (OTOF) 突變引起感覺神經性聽力喪失患者的試驗
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試驗申請者
美捷國際有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美捷國際有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/03/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
耳畸蛋白基因 (OTOF) 介導型聽力喪失
試驗目的
AAVAnc80-hOTOF 適用於治療耳畸蛋白基因 (OTOF) 介導型聽力喪失的患者；OTOF 介導型聽力喪失是一種感覺神經性聽力喪失 (SNHL)，通常表現為重度至極重度、雙側、先天性形式的 SNHL。AAVAnc80-hOTOF 旨在透過針對耳蝸受影響細胞的正常、具功能性的耳畸蛋白蛋白質基因轉移和持久表達來治療這些患者。
本試驗將分成兩部分進行，即適應性劑量遞增期（A 部分）和對照群組擴展期（B 部分）。兩個部分都將包括 OTOF 介導型聽力喪失的參與者，並透過耳蝸內遞輸（在一個遞輸系統內使用試驗性遞輸裝置）接受 AAVAnc80-hOTOF 施用。本試驗計畫書在諮詢主管機關後計劃於 A 部分之後（且於開始 B 部分之前）進行實質性修訂，因為將使用 A 部分的發現為 B 部分的設計提供資訊，因此，此版本的試驗計畫書文件將特別著重於 A 部分。
•A 部分的目的是評估 AAVAnc80-hOTOF 遞增劑量的安全性、耐受性和生物活性。
•B 部分的目的是證明 AAVAnc80-hOTOF 相較於適當對照的療效以及持續安全性。
試驗性醫療裝置目的：AAVAnc80-hOTOF 的施用是運用 Akouos 遞輸裝置達成，該裝置的用途是作為遞輸系統的一部分，該遞輸系統由以下組成：a) Akouos 遞輸裝置、一個單次每耳使用試驗性醫療裝置；b) 市售拋棄式注射器；及 c) 遞輸量和流速符合特定標準的市售注射器幫浦或注射驅動器。A 和 B 部分旨在證明，Akouos 遞輸裝置在作為遞輸系統的一部分按設計執行時，可安全的達到產品的預期性能（經由耳蝸內施用途徑，將 AAVAnc80-hOTOF 施用於内耳的外淋巴液）。
本項開放性、第 1/2 期、劑量遞增後接著群組擴展試驗將監測 AAVAnc80-hOTOF 在所述族群中的安全性和耐受性。其也將作為臨床研究計畫，以提供 Akouos 遞輸裝置用於促進耳蝸內施用 AAVAnc80-hOTOF 的安全性和性能資訊。AAVAnc80-hOTOF 的療效評估，將以生理和適合年齡的行為聽力評估為依據。
藥品名稱
懸浮液
主成份
AAVAnc80-hOTOF
劑型
086
劑量
AAVAnc80-hOTOF 1E13 total vg/mL per Vial
評估指標
安全性評估標準
將由獨立的 DSMB 監督試驗，以確保試驗參與者的安全性，以及資料的有效性和完整性。DSMB 將審查臨床試驗計畫書及試驗計畫書修訂，以及審查資料及安全性監測的方法。其將會審查安全性和療效的累積資料，並在劑量遞增之前提供建議。此外，DSMB 會審查任何類似開發計畫的已出版報告，以告知需要對此試驗計畫書進行修改。DSMB 將會在主動納入期間至少每半年召開一次會議，包括視需要討論 DSMB 章程中所述的相關安全性事件。
對於安全性評估，將從所有接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵收集資料，無論是否是為分配以評估療效的試驗耳。
療效評估標準
試驗的 A 部分將以參與者自身、重複測量、單組設計方式完成。在此設計中，每位參與者均是他們自己的對照組。在給予 AAVAnc80-hOTOF 之前，每位參與者將接受適齡的生理和行為評估，以記錄試驗資格，並建立基準期功能。AAVAnc80-hOTOF 施用後，將使用生理和行為評估，在規定的後續時間點對每位參與者進行評估。A 部分目的為，評估以耳蝸內遞輸方式對試驗參與者施用 AAVAnc80-hOTOF 的安全性、耐受性和生物活性，以及搭配注射器和遞輸量和流速符合特定標準的注射幫浦或注射驅動器使用時，試驗遞輸裝置的安全性、耐受性和技術表現。主要指標將為與試驗藥品和／或給藥程序（包括用作遞輸系統的一部分之遞輸裝置）有關的不良事件類型與頻率，若可判定。
對於按耳朵測試的療效評估，將預先指定每位參與者的一隻耳朵作為用於分析的試驗耳，即使雙耳均接受 AAVAnc80-hOTOF 亦如此。對於在參與者層面而非按耳朵通報的評估，評估不依賴於個別耳朵。所有接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵均將進行療效評估。
客觀生理檢測（稱為 ABR 的聽性腦幹反應）廣泛使用於新生兒聽力篩檢、多種形式的聽力喪失診斷，以及 OTOF 介導型聽力喪失之患病者的持續縱向評估。
將由獨立的 DSMB 監督試驗，以確保試驗參與者的安全性，以及資料的有效性和完整性。DSMB 將審查臨床試驗計畫書及試驗計畫書修訂，以及審查資料及安全性監測的方法。其將會審查安全性和療效的累積資料，並在劑量遞增之前提供建議。此外，DSMB 會審查任何類似開發計畫的已出版報告，以告知需要對此試驗計畫書進行修改。DSMB 將會在主動納入期間至少每半年召開一次會議，包括視需要討論 DSMB 章程中所述的相關安全性事件。
對於安全性評估，將從所有接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵收集資料，無論是否是為分配以評估療效的試驗耳。
療效評估標準
試驗的 A 部分將以參與者自身、重複測量、單組設計方式完成。在此設計中，每位參與者均是他們自己的對照組。在給予 AAVAnc80-hOTOF 之前，每位參與者將接受適齡的生理和行為評估，以記錄試驗資格，並建立基準期功能。AAVAnc80-hOTOF 施用後，將使用生理和行為評估，在規定的後續時間點對每位參與者進行評估。A 部分目的為，評估以耳蝸內遞輸方式對試驗參與者施用 AAVAnc80-hOTOF 的安全性、耐受性和生物活性，以及搭配注射器和遞輸量和流速符合特定標準的注射幫浦或注射驅動器使用時，試驗遞輸裝置的安全性、耐受性和技術表現。主要指標將為與試驗藥品和／或給藥程序（包括用作遞輸系統的一部分之遞輸裝置）有關的不良事件類型與頻率，若可判定。
對於按耳朵測試的療效評估，將預先指定每位參與者的一隻耳朵作為用於分析的試驗耳，即使雙耳均接受 AAVAnc80-hOTOF 亦如此。對於在參與者層面而非按耳朵通報的評估，評估不依賴於個別耳朵。所有接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵均將進行療效評估。
客觀生理檢測（稱為 ABR 的聽性腦幹反應）廣泛使用於新生兒聽力篩檢、多種形式的聽力喪失診斷，以及 OTOF 介導型聽力喪失之患病者的持續縱向評估。
主要納入條件
診斷與納入條件（A 部分）：
1. 施用 AAVAnc80-hOTOF 時群組 1a 的年齡為 7 至 17 歲（含）；針對群組 1b 和 2，最初的三位參與者在施用 AAVAnc80-hOTOF 時須至少為 2 歲。任何年齡的患者均可能納入雙側擴展群組。
2. 在 OTOF 基因的部分有至少兩種突變，可由以下獲得證實：1) OTOF 的歐洲合格 (CE) 標記基因檢測，包括作為聽力喪失／耳聾基因臨床檢查的一部分；或 2) 獲得臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證或同等實驗室的 OTOF 基因檢測，包括作為聽力喪失／耳聾基因臨床檢查的一部分。
3. 在無發燒時，依據 ABR 閾值評估或無 ABR 反應或異常的 ABR 診斷（即：對於高達且包含 90 dB nHL 的閾值，無單擊誘發 ABR的現象，符合極重度雙側感覺神經性聽力喪失的診斷）而評估為極重度雙側感覺神經性聽力喪失的臨床表現；在單側植入人工耳蝸的情況下，這種臨床表現僅能在未植入的試驗耳中進行確認。
4. 保留 OAE（變頻 OAE [DPOAE]）的定義為在說話頻率範圍內，接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有一個以上的頻率在正常反應限值內。
5. 具生育能力的參與者（男性和女性）同意在 AAVAnc80-hOTOF 給藥後一年期間使用有效的避孕方法。如相應受試者同意書 (ICF) 所述，避孕方式應符合有關臨床試驗參與者所用避孕方法的當地法規。
•具有生育能力的女性包括已經歷初經期的女性。
•男性若達到性成熟，則視為具有生育能力，除非其進行雙側輸精管切除術且記錄顯示為無精症或進行雙側睪丸切除術。
6. 法定代理人和／或參與者願意遵從所有試驗要求，證據為成功完成知情同意程序以及參與者未成年同意程序（如適用）。
7. 法定代理人和／或參與者在完成本試驗後願意參與另一項 LTFU 計畫。
1. 施用 AAVAnc80-hOTOF 時群組 1a 的年齡為 7 至 17 歲（含）；針對群組 1b 和 2，最初的三位參與者在施用 AAVAnc80-hOTOF 時須至少為 2 歲。任何年齡的患者均可能納入雙側擴展群組。
2. 在 OTOF 基因的部分有至少兩種突變，可由以下獲得證實：1) OTOF 的歐洲合格 (CE) 標記基因檢測，包括作為聽力喪失／耳聾基因臨床檢查的一部分；或 2) 獲得臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證或同等實驗室的 OTOF 基因檢測，包括作為聽力喪失／耳聾基因臨床檢查的一部分。
3. 在無發燒時，依據 ABR 閾值評估或無 ABR 反應或異常的 ABR 診斷（即：對於高達且包含 90 dB nHL 的閾值，無單擊誘發 ABR的現象，符合極重度雙側感覺神經性聽力喪失的診斷）而評估為極重度雙側感覺神經性聽力喪失的臨床表現；在單側植入人工耳蝸的情況下，這種臨床表現僅能在未植入的試驗耳中進行確認。
4. 保留 OAE（變頻 OAE [DPOAE]）的定義為在說話頻率範圍內，接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有一個以上的頻率在正常反應限值內。
5. 具生育能力的參與者（男性和女性）同意在 AAVAnc80-hOTOF 給藥後一年期間使用有效的避孕方法。如相應受試者同意書 (ICF) 所述，避孕方式應符合有關臨床試驗參與者所用避孕方法的當地法規。
•具有生育能力的女性包括已經歷初經期的女性。
•男性若達到性成熟，則視為具有生育能力，除非其進行雙側輸精管切除術且記錄顯示為無精症或進行雙側睪丸切除術。
6. 法定代理人和／或參與者願意遵從所有試驗要求，證據為成功完成知情同意程序以及參與者未成年同意程序（如適用）。
7. 法定代理人和／或參與者在完成本試驗後願意參與另一項 LTFU 計畫。
主要排除條件
排除條件（A 部分）：
1. 禁止進行手術和全身麻醉，和／或研究基因治療用藥的醫學或心理病症，包括：
a)復發性或持續性高血壓，收縮壓和／或舒張壓 (BP) 在年齡 90% 以上超過 10mm Hg
b)復發性或持續性肝功能不全，表示膽紅素 > 1.5X 年齡正常上限 (ULN)，AST > 2X 年齡 ULN，或 ALT > 2X 年齡 ULN
c)需要治療的腎絲球功能障礙，包括利尿劑和／或透析；或估計腎絲球過濾速率 (GFR) < 60mL/min/1.73m2
d)需要間歇性補充氧氣或在室內空氣（休息時）持續氧飽和度低於 95% 的複發性或持續性肺功能障礙
e)復發性或持續性血色素 < 10 g/dL（或同等水平）
f)復發性或持續性血小板計數 < 100,000/mL
g)其他適用條件
2. 接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的解剖構造異常，導致無法進行手術，例如：耳道閉鎖。
3. 經非顯影劑、高清晰度核磁共振造影 (MRI) 確認接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的内耳先天性畸形，包括但不限於：耳蝸畸形（例如：Mondini 畸形）；耳蝸神經發育不全；先天性閉鎖症；缺乏圓形和橢圓形窗；Scheibe 型發育不全；膜迷路；前庭導水管擴大症；耳咽管和附屬結構異常。註：可接受在納入前取得的歷史性 MRI 資料或歷史性電腦斷層 (CT) 資料（高解析度、無顯影劑)，前提是這些試驗足以評估內耳形態。如果 MRI 和／或歷史性影像檢查結果並不明確，外科醫師可判定是否進行 CT 掃描，以進一步評估骨解剖結構。
4. 證據顯示接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有持續性中耳功能障礙，如重複的鼓室聽力檢查異常（測量中耳功能的導抗）所證明。註：在有鼓室造口管的情況下，並不排除進行大量鼓室聽力檢查。
5. 接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵中出現慢性中耳炎或慢性鼓膜穿孔。
6. 聽力喪失主要歸因於過去曾有耳毒性接觸曝露（例如：嚴重早產、缺氧、耳毒性藥物 [例如化療]）。
7.與內淋巴水腫一致的臨床病史（已記錄接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有波動性感覺神經聽力喪失和／或歸因於此耳的陣發性眩暈）。
8.前庭導水管未閉的證據。
9. 接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵植入人工耳蝸。
10. 施用前（第 0 天）六個月內，接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵曾接受中耳或內耳手術，但鼓室造口管或鼓膜穿刺抽水不在此限。
11. 已知對預定在手術期間使用之藥物敏感或其為禁用藥物，包括皮質類固醇。
12. 施用前（第 0 天）六個月內曾參與有關試驗性藥物的臨床試驗，或曾參與任何基因療法臨床試驗。
13. 具生育能力，但目前懷孕或哺乳中，或在 AAVAnc80-hOTOF 施用後一年內不願意使用有效避孕措施的患者。
14.EARS 測試組的開放式字詞子測驗的字詞辨識得分（針對能夠進行評估的個人）如下：
對於接受單側給藥的參與者，在接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的最佳輔助條件（助聽器）下 > 30% 或對側耳未使用人工耳蝸的最佳輔助條件（助聽器）下 > 30%。
對於接受雙側給藥的參與者，EARS 測試組的開放式字詞子測驗的字詞辨識得分如下：在雙耳佳輔助條件（助聽器）下 > 30%
15. 在試驗過程中不允許可能參與者完成後續檢查的任何其他病症，和／或試驗主持人判定可能參與者不適合參與試驗。
16. 可能參與者（和法定代理人，若參與者為未成年人）不願意或無法遵從所有試驗性要求和追蹤。
如果潛在參與者符合實驗室值和／或生命體徵的任何排除條件（即，不符合初步篩選排除 #1 的資格條件），則在排除既有的原因後允許重新篩選。
不會根據可能參與者的性向、性別、種族或族裔而將其排除。
1. 禁止進行手術和全身麻醉，和／或研究基因治療用藥的醫學或心理病症，包括：
a)復發性或持續性高血壓，收縮壓和／或舒張壓 (BP) 在年齡 90% 以上超過 10mm Hg
b)復發性或持續性肝功能不全，表示膽紅素 > 1.5X 年齡正常上限 (ULN)，AST > 2X 年齡 ULN，或 ALT > 2X 年齡 ULN
c)需要治療的腎絲球功能障礙，包括利尿劑和／或透析；或估計腎絲球過濾速率 (GFR) < 60mL/min/1.73m2
d)需要間歇性補充氧氣或在室內空氣（休息時）持續氧飽和度低於 95% 的複發性或持續性肺功能障礙
e)復發性或持續性血色素 < 10 g/dL（或同等水平）
f)復發性或持續性血小板計數 < 100,000/mL
g)其他適用條件
2. 接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的解剖構造異常，導致無法進行手術，例如：耳道閉鎖。
3. 經非顯影劑、高清晰度核磁共振造影 (MRI) 確認接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的内耳先天性畸形，包括但不限於：耳蝸畸形（例如：Mondini 畸形）；耳蝸神經發育不全；先天性閉鎖症；缺乏圓形和橢圓形窗；Scheibe 型發育不全；膜迷路；前庭導水管擴大症；耳咽管和附屬結構異常。註：可接受在納入前取得的歷史性 MRI 資料或歷史性電腦斷層 (CT) 資料（高解析度、無顯影劑)，前提是這些試驗足以評估內耳形態。如果 MRI 和／或歷史性影像檢查結果並不明確，外科醫師可判定是否進行 CT 掃描，以進一步評估骨解剖結構。
4. 證據顯示接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有持續性中耳功能障礙，如重複的鼓室聽力檢查異常（測量中耳功能的導抗）所證明。註：在有鼓室造口管的情況下，並不排除進行大量鼓室聽力檢查。
5. 接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵中出現慢性中耳炎或慢性鼓膜穿孔。
6. 聽力喪失主要歸因於過去曾有耳毒性接觸曝露（例如：嚴重早產、缺氧、耳毒性藥物 [例如化療]）。
7.與內淋巴水腫一致的臨床病史（已記錄接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵有波動性感覺神經聽力喪失和／或歸因於此耳的陣發性眩暈）。
8.前庭導水管未閉的證據。
9. 接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵植入人工耳蝸。
10. 施用前（第 0 天）六個月內，接受 AAVAnc80-hOTOF 的耳朵曾接受中耳或內耳手術，但鼓室造口管或鼓膜穿刺抽水不在此限。
11. 已知對預定在手術期間使用之藥物敏感或其為禁用藥物，包括皮質類固醇。
12. 施用前（第 0 天）六個月內曾參與有關試驗性藥物的臨床試驗，或曾參與任何基因療法臨床試驗。
13. 具生育能力，但目前懷孕或哺乳中，或在 AAVAnc80-hOTOF 施用後一年內不願意使用有效避孕措施的患者。
14.EARS 測試組的開放式字詞子測驗的字詞辨識得分（針對能夠進行評估的個人）如下：
對於接受單側給藥的參與者，在接受 AAVAnc80-hOTOF 耳朵的最佳輔助條件（助聽器）下 > 30% 或對側耳未使用人工耳蝸的最佳輔助條件（助聽器）下 > 30%。
對於接受雙側給藥的參與者，EARS 測試組的開放式字詞子測驗的字詞辨識得分如下：在雙耳佳輔助條件（助聽器）下 > 30%
15. 在試驗過程中不允許可能參與者完成後續檢查的任何其他病症，和／或試驗主持人判定可能參與者不適合參與試驗。
16. 可能參與者（和法定代理人，若參與者為未成年人）不願意或無法遵從所有試驗性要求和追蹤。
如果潛在參與者符合實驗室值和／或生命體徵的任何排除條件（即，不符合初步篩選排除 #1 的資格條件），則在排除既有的原因後允許重新篩選。
不會根據可能參與者的性向、性別、種族或族裔而將其排除。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
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全球人數
34 人
