膝關節置換術後止痛

主要目的： 1. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，比較他們在第1天到第3天期間所評量的靜止時疼痛強度差異。 2. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，比較他們在第1天到第3天中使用的每日嗎啡總劑量。 3. 在接受全膝置換骨科手術的病人，比較以 etoricoxib（120 毫克、90 毫克）治療術後疼痛7天的安全性及耐受性。 次要目的：在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）或ibuprofen 1800 毫克（一次600 毫克，8小時一次）治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，比較他們在第1天到第3天期間靜止時所評量的疼痛強度差異。 第三目的： 1. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，評估他們在第4天到第7天期間靜止時疼痛改善作用的維持情形（以第4天到第7天期間的平均疼痛強度差異分數評量）。 2. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，評估他們在第4天到第7天期間使用的嗎啡（或嗎啡相等藥物）平均每日總劑量。 3. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）、ibuprofen 1800 毫克（一次600 毫克，一天三次）或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，評估他們在第1天到第3天期間膝蓋彎曲時疼痛改善作用的維持情形（以平均疼痛強度差異分數評量）。在急性照護狀況之外的時間進行此測量的可行性，將在第4到7天期間決定。 探索性目的： 1. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）、ibuprofen 1800 毫克／天或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，評估他們術後以自控式止痛（PCA）裝置使用最後一劑嗎啡所經過的時間。 2. 在以etoricoxib（120 毫克、90 毫克）、ibuprofen 1800 毫克／天或安慰劑治療全膝置換骨科手術之術後疼痛的病人，評估他們的鴉片類藥物相關作用的負荷（以第2天到第7天睡前進行的「復原指數鴉片類藥物副作用量表©（Recovery Index Opioid Side Effects Scale©）」評量）。

Etoricoxib
Ibuprofen
Oxycodone

5
60; 90
600

療效/藥物動力學/免疫原性：
■ 靜止時疼痛強度（0到10分NRS）
■ 膝蓋彎曲時疼痛強度（0到10分NRS）
■ 作為輔助止痛劑的嗎啡及嗎啡相等藥物的劑量（單位為毫克）
■ 復原指數量表©
■ 至經由病人自控式止痛（PCA）裝置使用最後一劑嗎啡的時間
安全性：
身體檢查、生命徵象、安全性實驗室檢驗、血清及尿液β-hCG（僅適用具生育能力的婦女），以及不良事件自發通報。

本研究納入條件如下：
1. 在簽署同意書當日>=18歲的男性或女性病人。
2. 具有生育能力的婦女在研究前就診（prestudy visit）時的β-hCG濃度必須符合未懷孕狀態，且在第2次回診時尿液β-hCG呈陰性，並且同意從第1次就診到使用最後一劑研究藥物後14天內均能禁慾、使用口服、阻隔式、肌肉注射或植入型避孕方法。已經停經或切除子宮或雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除的女性則不在此限。（停經的定義為前一年當中均無月經。）
3. 已安排接受單側全膝置換骨科手術的病人。
註：安排接受雙側全膝置換及全膝置換修復的病人不符合參與資格。
4. 除了需要進行骨科手術之外，根據病史、身體檢查及例行性實驗室檢測，病人的一般健康情況良好。有慢性疾病的病人必須病情穩定。
5. 病人願意在研究期間與追蹤期間，限制每天的飲酒量在<=2份或相當量。一份的定義為2盎司(~60 cc)烈酒、5盎司(~150 cc)葡萄酒或12盎司(~ 360 cc)啤酒。
6. 術後且於手術當天下午4點以前，病人能飲用開水且疼痛強度>=5分（0到10分NRS）。
7. 單側膝置換手術在<=3小時內完成。
註：手術開始時間係指手術刀切開的時間，結束時間係指完成縫合的時間。
8. 病人瞭解研究程序、能夠瞭解及填寫研究問卷，且願意簽署書面受試者同意書，以同意參與本研究。

病人排除條件：
<<一般性條件>>
1. 病人為法定無行為能力者（例如：未成年者或心智上無行為能力）、曾有重度精神疾病病史、目前有精神疾病，或研究期間有嚴重情緒問題，而計畫主持人認為足以干擾研究之進行者。
註：臨床症狀穩定之憂鬱症患者仍可參與本研究。
2. 病人有病態性肥胖，身體質量指數>40 kg／m2。
3. 病人對etoricoxib或其他COX-2抑制劑（例如celecoxib）／NSAIDs、ibuprofen、嗎啡或oxycodone過敏(allergy)、無法耐受或曾發生與此類藥物相關之嚴重臨床或實驗室不良事件，或對阿斯匹靈或其他NSAIDs敏感(hypersensitivity)（例如：與鼻息肉有關之支氣管收縮）。
註：過去曾對單一種NSAID有潛在性特異體質性過敏反應（例如疹子），但可耐受至少2種其他NSAIDs而無敏感反應的病人可參與本研究。
4. 病人最近（5年內）曾有長期止痛劑、消遣性或違禁藥物、酒精、麻醉劑或精神安定劑(tranquilizer) 濫用或依賴性之病史；或在簽署受試者同意書時，仍在使用消遣性或違禁藥物。
註：因骨關節炎等病症而長期使用NSAID者，可參與本研究（惟需具有正當的醫學理由），但研究期間不可使用NSAID，而且必須在手術之前5天停藥。
5. 病人曾有嚴重的臨床或實驗室檢驗值異常，而計畫主持人認為該狀況為ibuprofen或etoricoxib等NSAID之禁忌症。
6. 病人在研究前臨床實驗室安全檢測時，出現具臨床上顯著的異常。例如：下列數值在臨床上應視為顯著的：白血球<3500／μL；血小板<100,000／μL；AST >1.5倍正常上限值（ULN）；ALT >1.5倍ULN。
7. 病人目前正參與或在簽署受試者同意書之前4週內，曾參與研究中之化合物或醫療器材的研究。
8. 病人懷孕或正在餵哺母乳，或打算在預定的研究期間受孕。
<<其他同時存在／之前存在的醫療狀況>>
9. 病人患有未獲控制的糖尿病或腎臟疾病。
註：腎臟疾病定義為病人的腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<=30 ml／分鐘。公式如下：eGFR：mL／分鐘／1.73 m2 = 175 x（血清肌酸酐[毫克／dL]）-1.154 x （年齡）-0.203 x（0.742，若為女性）x（1.212，若為黑人）
10. 病人有輕度、中度或重度肝臟功能不全。
11. 在第1次就診時，病人有不穩定的高血壓（收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>90 mm Hg）。計畫主持人宜根據臨床準則盡力控制病人的血壓。
註：應遵循當地藥品仿單。在血壓持續高於140／90 mm Hg病人為etoricoxib禁忌症的國家，應以此定義不穩定高血壓。
12. 病人有第II-IV類充血性心臟衰竭。
13. 病人確診為缺血性心臟疾病、腦血管疾病或周邊血管疾病。在未禁止這些病人使用COX-II抑制劑的國家，病人可參與本研究（不包括過去6個月內曾接受冠狀動脈繞道手術、血管成形術、或曾發生腦血管意外或暫時性腦缺血者）。
14. 病人曾接受胃部手術或膽手術（包括胃部繞道手術）或小腸手術，而造成吸收不良。
註：只接受過胃束帶手術（gastric banding）的病人仍可參與研究。
15. 病人目前有活動性胃潰瘍或發炎性腸道疾病。
16. 病人曾罹患癌症；但若：（1）已接受適當治療的基底細胞癌或子宮頸原位癌的病人可參與。（2）其他腫瘤患者，在篩選前>=5年已治療成功，且經計畫主持人及主治醫師皆認定，適當的追蹤結果顯示從治療到篩選期間並無復發證據。但曾罹患白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤及骨髓增殖性疾病者，無論從治療至今的時間多長，均不可參與研究，而且在這些狀況不允許任何例外。
17. 病人有遺傳性或後天出血疾病的個人史或家族史。
18. 病人有計畫主持人認為可能混淆研究結果，或對病人造成額外危險性的任何疾病病史。
<<併用藥物／用藥史>>
19. 病人另有疾病正在接受治療，且在第1次就診前至少2週劑量尚未穩定。手術前後可使用必要的藥物。
註：允許在此期間治療病人較輕度的急性疾病，只要此藥物／疾病不在禁止之列。
20. 病人曾使用下列可干擾療效、安全性或耐受性評估的療法：
20.1 所有NSAIDs（包括超過100毫克的阿斯匹靈）及COX-2-選擇性抑制劑必須在手術前至少5天停用。
註：允許使用達4公克/24小時的乙醯氨酚[撲熱息痛]、達300毫克/24小時的tramadol、達300毫克/24小時的可待因、或達400毫克/24小時的hydrocodone治療偶發疼痛，但必須在排定之術前藥物使用時間之前12小時停用。允許使用低劑量(每天最多100毫克)阿斯匹靈為抗凝血劑或併用藥物。
20.2 手術期間不可使用股神經阻斷術（Femoral blocks）或硬膜外麻醉（epidural anesthesia）。
20.3 不可使用局部麻醉劑浸潤手術傷口。
20.4 不可使用三環抗鬱劑（tricyclic antidepressants）。可使用選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治療輕度憂鬱症，若計畫主持人認為其使用不致混淆病人之安全性或療效的評估，且劑量已達穩定至少4週。
20.5 手術後不可使用任何安眠劑、鎮靜劑(sedatives)、精神安定劑或肌肉鬆弛劑。
20.6 不可使用鴉片類藥物促效劑（opioid potentiating agents），例如promethazine（PHENERGAN™）、hydroxyzine pamaote（VISTARIL™）與prochlorperazine （COMPAZINE™）。
20.7 不可使用Droperidol（INAPSINE™）。
20.8 不可使用鎮靜性抗組織胺，包括diphenhydramine（BENADRYL™）、hydroxyzine hydrochloride（ATARAX™）及clemastine（TAVIST™）。
註：可使用非鎮靜性抗組織胺，亦即loratadine（CLARITIN™）、fexofenadine（ALLEGRA™）及cetirizine（ZYRTEC™）。
20.9 除靜脈注射4毫克ondansetron HCl (ZOFRAN™)外，不可使用預防性的止吐劑。
註：可使用metoclopramide (REGLAN™, A.H. Robbins Co.)、ondansetron HCL、granisetron HCL (KYTRIL™)、trimethobenzamide (TIGAN™)或dolasetron mesylate (ANZEMET™)治療嘔吐。

本研究納入條件如下：
1. 在簽署同意書當日>=18歲的男性或女性病人。
2. 具有生育能力的婦女在研究前就診（prestudy visit）時的β-hCG濃度必須符合未懷孕狀態，且在第2次回診時尿液β-hCG呈陰性，並且同意從第1次就診到使用最後一劑研究藥物後14天內均能禁慾、使用口服、阻隔式、肌肉注射或植入型避孕方法。已經停經或切除子宮或雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除的女性則不在此限。（停經的定義為前一年當中均無月經。）
3. 已安排接受單側全膝置換骨科手術的病人。
註：安排接受雙側全膝置換及全膝置換修復的病人不符合參與資格。
4. 除了需要進行骨科手術之外，根據病史、身體檢查及例行性實驗室檢測，病人的一般健康情況良好。有慢性疾病的病人必須病情穩定。
5. 病人願意在研究期間與追蹤期間，限制每天的飲酒量在<=2份或相當量。一份的定義為2盎司(~60 cc)烈酒、5盎司(~150 cc)葡萄酒或12盎司(~ 360 cc)啤酒。
6. 術後且於手術當天下午4點以前，病人能飲用開水且疼痛強度>=5分（0到10分NRS）。
7. 單側膝置換手術在<=3小時內完成。
註：手術開始時間係指手術刀切開的時間，結束時間係指完成縫合的時間。
8. 病人瞭解研究程序、能夠瞭解及填寫研究問卷，且願意簽署書面受試者同意書，以同意參與本研究。

病人排除條件：
<<一般性條件>>
1. 病人為法定無行為能力者（例如：未成年者或心智上無行為能力）、曾有重度精神疾病病史、目前有精神疾病，或研究期間有嚴重情緒問題，而計畫主持人認為足以干擾研究之進行者。
註：臨床症狀穩定之憂鬱症患者仍可參與本研究。
2. 病人有病態性肥胖，身體質量指數>40 kg／m2。
3. 病人對etoricoxib或其他COX-2抑制劑（例如celecoxib）／NSAIDs、ibuprofen、嗎啡或oxycodone過敏(allergy)、無法耐受或曾發生與此類藥物相關之嚴重臨床或實驗室不良事件，或對阿斯匹靈或其他NSAIDs敏感(hypersensitivity)（例如：與鼻息肉有關之支氣管收縮）。
註：過去曾對單一種NSAID有潛在性特異體質性過敏反應（例如疹子），但可耐受至少2種其他NSAIDs而無敏感反應的病人可參與本研究。
4. 病人最近（5年內）曾有長期止痛劑、消遣性或違禁藥物、酒精、麻醉劑或精神安定劑(tranquilizer) 濫用或依賴性之病史；或在簽署受試者同意書時，仍在使用消遣性或違禁藥物。
註：因骨關節炎等病症而長期使用NSAID者，可參與本研究（惟需具有正當的醫學理由），但研究期間不可使用NSAID，而且必須在手術之前5天停藥。
5. 病人曾有嚴重的臨床或實驗室檢驗值異常，而計畫主持人認為該狀況為ibuprofen或etoricoxib等NSAID之禁忌症。
6. 病人在研究前臨床實驗室安全檢測時，出現具臨床上顯著的異常。例如：下列數值在臨床上應視為顯著的：白血球<3500／μL；血小板<100,000／μL；AST >1.5倍正常上限值（ULN）；ALT >1.5倍ULN。
7. 病人目前正參與或在簽署受試者同意書之前4週內，曾參與研究中之化合物或醫療器材的研究。
8. 病人懷孕或正在餵哺母乳，或打算在預定的研究期間受孕。
<<其他同時存在／之前存在的醫療狀況>>
9. 病人患有未獲控制的糖尿病或腎臟疾病。
註：腎臟疾病定義為病人的腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<=30 ml／分鐘。公式如下：eGFR：mL／分鐘／1.73 m2 = 175 x（血清肌酸酐[毫克／dL]）-1.154 x （年齡）-0.203 x（0.742，若為女性）x（1.212，若為黑人）
10. 病人有輕度、中度或重度肝臟功能不全。
11. 在第1次就診時，病人有不穩定的高血壓（收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>90 mm Hg）。計畫主持人宜根據臨床準則盡力控制病人的血壓。
註：應遵循當地藥品仿單。在血壓持續高於140／90 mm Hg病人為etoricoxib禁忌症的國家，應以此定義不穩定高血壓。
12. 病人有第II-IV類充血性心臟衰竭。
13. 病人確診為缺血性心臟疾病、腦血管疾病或周邊血管疾病。在未禁止這些病人使用COX-II抑制劑的國家，病人可參與本研究（不包括過去6個月內曾接受冠狀動脈繞道手術、血管成形術、或曾發生腦血管意外或暫時性腦缺血者）。
14. 病人曾接受胃部手術或膽手術（包括胃部繞道手術）或小腸手術，而造成吸收不良。
註：只接受過胃束帶手術（gastric banding）的病人仍可參與研究。
15. 病人目前有活動性胃潰瘍或發炎性腸道疾病。
16. 病人曾罹患癌症；但若：（1）已接受適當治療的基底細胞癌或子宮頸原位癌的病人可參與。（2）其他腫瘤患者，在篩選前>=5年已治療成功，且經計畫主持人及主治醫師皆認定，適當的追蹤結果顯示從治療到篩選期間並無復發證據。但曾罹患白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤及骨髓增殖性疾病者，無論從治療至今的時間多長，均不可參與研究，而且在這些狀況不允許任何例外。
17. 病人有遺傳性或後天出血疾病的個人史或家族史。
18. 病人有計畫主持人認為可能混淆研究結果，或對病人造成額外危險性的任何疾病病史。
<<併用藥物／用藥史>>
19. 病人另有疾病正在接受治療，且在第1次就診前至少2週劑量尚未穩定。手術前後可使用必要的藥物。
註：允許在此期間治療病人較輕度的急性疾病，只要此藥物／疾病不在禁止之列。
20. 病人曾使用下列可干擾療效、安全性或耐受性評估的療法：
20.1 所有NSAIDs（包括超過100毫克的阿斯匹靈）及COX-2-選擇性抑制劑必須在手術前至少5天停用。
註：允許使用達4公克/24小時的乙醯氨酚[撲熱息痛]、達300毫克/24小時的tramadol、達300毫克/24小時的可待因、或達400毫克/24小時的hydrocodone治療偶發疼痛，但必須在排定之術前藥物使用時間之前12小時停用。允許使用低劑量(每天最多100毫克)阿斯匹靈為抗凝血劑或併用藥物。
20.2 手術期間不可使用股神經阻斷術（Femoral blocks）或硬膜外麻醉（epidural anesthesia）。
20.3 不可使用局部麻醉劑浸潤手術傷口。
20.4 不可使用三環抗鬱劑（tricyclic antidepressants）。可使用選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治療輕度憂鬱症，若計畫主持人認為其使用不致混淆病人之安全性或療效的評估，且劑量已達穩定至少4週。
20.5 手術後不可使用任何安眠劑、鎮靜劑(sedatives)、精神安定劑或肌肉鬆弛劑。
20.6 不可使用鴉片類藥物促效劑（opioid potentiating agents），例如promethazine（PHENERGAN™）、hydroxyzine pamaote（VISTARIL™）與prochlorperazine （COMPAZINE™）。
20.7 不可使用Droperidol（INAPSINE™）。
20.8 不可使用鎮靜性抗組織胺，包括diphenhydramine（BENADRYL™）、hydroxyzine hydrochloride（ATARAX™）及clemastine（TAVIST™）。
註：可使用非鎮靜性抗組織胺，亦即loratadine（CLARITIN™）、fexofenadine（ALLEGRA™）及cetirizine（ZYRTEC™）。
20.9 除靜脈注射4毫克ondansetron HCl (ZOFRAN™)外，不可使用預防性的止吐劑。
註：可使用metoclopramide (REGLAN™, A.H. Robbins Co.)、ondansetron HCL、granisetron HCL (KYTRIL™)、trimethobenzamide (TIGAN™)或dolasetron mesylate (ANZEMET™)治療嘔吐。