計劃書編號MNA-3521-011
試驗已結束
2016-10-01 - 2025-12-31
其他
召募中4
一項首次應用於人體、多中心、開放性第一期A/B臨床試驗，試驗核糖核酸(RNA)寡核苷酸(oligonucleotide)藥物MTL-CEBPA用於肝癌晚期受試者的安全性、耐受性與抗腫瘤活性。
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試驗申請者
台灣雙健維康生技顧問有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣雙健維康生技顧問有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
不適合手術或其他治療或經由局部區域治療和/或使用蕾莎瓦膜衣錠 (sorafenib)治療但仍有疾病進展的晚期肝細胞癌患者或肝外原發癌衍生續發性肝腫瘤的晚期癌症患者
試驗目的
第一a/b階段–主要目的：
連續評估三週，每週施打一次MTL-CEBPA或更頻繁施打MTL-CEBPA，對於B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝臟疾病或任何其他病因所衍生之晚期肝細胞癌並合併肝硬化之患者，或由非酒精性脂性肝炎 (NASH) 引起，合併或未合併有肝硬化之晚期肝細胞癌患者的安全性與耐受性。
第二階段–主要目的：以客觀反應率(ORR)評估，確認併用MTL-CEBPA和蕾莎瓦®的抗腫瘤活性。
第一a/b階段–次要目的：
確認MTL-CEBPA的第二階段建議劑量(RP2D)。
確認併用MTL-CEBPA和蕾莎瓦®膜衣錠 (酪胺酸激酶抑制劑）的安全性和耐受性
確認依序給予MTL-CEBPA和蕾莎瓦® (MTL-CEBPA之後接著蕾莎瓦®)的安全性和耐受性
瞭解MTL-CEBPA的藥物動力學(PK)參數特性。
評估MTL-CEBPA的藥效學(PD)過程。
第二階段–次要目的：
藉由以下評估，確認併用MTL-CEBPA與sorafenib的抗腫瘤活性：無惡化存活率(PFS)、完全反應(CR)率、整體存活率(OS)和疾病控制率(DCR)。
進一步探討MTL-CEBPA與蕾莎瓦®併用時的安全性
藥品名稱
靜脈輸注液
主成份
chemically synthesised double-stranded CEBPA-51 saRNA targeting the CEBPA promoter
劑型
246
劑量
2.5mg/ml, 20ml/vial
評估指標
第一a/第一b階段–主要指標：
第一a/b階段中，主要指標為劑量限制性毒性(DLT)，其定義為：
-根據常見不良事件評價標準5.0版 (CTCAE v5.0)，任何藥物相關毒性分級大於或等於第3級 (grade3) 之毒性，唯一的例外是天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT)的劑量限制性毒性 (DLT)，其定義是天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 第4級(grade 4)/或丙胺酸轉胺酶 ALT實驗室檢查值異常 (大於正常值上限20倍以上)。
上述定義的劑量限制性毒性 (DLT) 包括：
-超過三天以上適當治療後，仍有大於或等於第3級的噁心、嘔吐或腹瀉。
-受試者體能狀態與基線相比下降大於或等於2分以上。
-連續超過七天以上大於或等於第3級的疲勞。
-血紅素 (hemoglobin)、血小板 (platelets) 和嗜中性白血球 (neutrophils) 的實驗室檢查值異常大於或等於第3級，骨髓抑制超過5天以上。
-大於或等於第3級的膽紅素 (bilirubin) 實驗室檢查值異常 (大於正常值上限3倍以上)。
-大於或等於第3級的心血管疾病（包括高血壓，心臟缺血和/或心臟梗塞）
第二階段–主要指標：
客觀反應率(ORR)。
第一a、一b與第二階段–次要指標：
藥物動力學參數定義為最高血中藥物濃度(Cmax)、達到最高血中濃度所需的時間 (Tmax)、藥物濃度 - 時間曲線面積 (AUC) 以及靜脈輸注MTL-CEBPA後的藥物半衰期 (t1/2)。
此研究計畫書將以敘述性統計分析替代性生物標記的變化，特別是血清白蛋白(serum albumin)與膽紅素(bilirubin)，用以評估MTL-CEBPA對於經組織學確認為患有B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝臟疾病或任何其他病因所衍生之晚期肝細胞癌並伴隨肝硬化之患者，或由非酒精性脂性肝炎(NASH)引起，合併或未合併肝硬化的晚期肝細胞癌患者之臨床療效。
第二階段–次要指標：
1.無惡化存活率(PFS)
2.整體存活率(OS)
3.完全反應率(CR)
4.疾病控制率(DCR)
第一a/b階段中，主要指標為劑量限制性毒性(DLT)，其定義為：
-根據常見不良事件評價標準5.0版 (CTCAE v5.0)，任何藥物相關毒性分級大於或等於第3級 (grade3) 之毒性，唯一的例外是天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT)的劑量限制性毒性 (DLT)，其定義是天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 第4級(grade 4)/或丙胺酸轉胺酶 ALT實驗室檢查值異常 (大於正常值上限20倍以上)。
上述定義的劑量限制性毒性 (DLT) 包括：
-超過三天以上適當治療後，仍有大於或等於第3級的噁心、嘔吐或腹瀉。
-受試者體能狀態與基線相比下降大於或等於2分以上。
-連續超過七天以上大於或等於第3級的疲勞。
-血紅素 (hemoglobin)、血小板 (platelets) 和嗜中性白血球 (neutrophils) 的實驗室檢查值異常大於或等於第3級，骨髓抑制超過5天以上。
-大於或等於第3級的膽紅素 (bilirubin) 實驗室檢查值異常 (大於正常值上限3倍以上)。
-大於或等於第3級的心血管疾病（包括高血壓，心臟缺血和/或心臟梗塞）
第二階段–主要指標：
客觀反應率(ORR)。
第一a、一b與第二階段–次要指標：
藥物動力學參數定義為最高血中藥物濃度(Cmax)、達到最高血中濃度所需的時間 (Tmax)、藥物濃度 - 時間曲線面積 (AUC) 以及靜脈輸注MTL-CEBPA後的藥物半衰期 (t1/2)。
此研究計畫書將以敘述性統計分析替代性生物標記的變化，特別是血清白蛋白(serum albumin)與膽紅素(bilirubin)，用以評估MTL-CEBPA對於經組織學確認為患有B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝臟疾病或任何其他病因所衍生之晚期肝細胞癌並伴隨肝硬化之患者，或由非酒精性脂性肝炎(NASH)引起，合併或未合併肝硬化的晚期肝細胞癌患者之臨床療效。
第二階段–次要指標：
1.無惡化存活率(PFS)
2.整體存活率(OS)
3.完全反應率(CR)
4.疾病控制率(DCR)
主要納入條件
● 於任何試驗特定程序之前取得受試者同意書簽署
● 年滿21 歲以上的男性或女性
● 組織學上確認為患有B 型肝炎、C 型肝炎、酒精性肝臟疾病或任何其他病因所衍生之晚期肝細胞癌合併肝硬化之受試者
或
● 組織學上確認由非酒精性脂性肝炎 (NASH) 引起，合併或不合併肝硬化之晚期肝細胞癌受試者
備註：對於符合以下條件的受試者，如果影像檢查提供了惡性腫瘤的確定性證據，即不需組織學上的確認：
1. 曾接受篩選腫瘤切片，但組織病理學無法做出定論
2. 或介入性放射科醫師認為切片對受試者存在著高風險
● 肝硬化指數 (Child-Pugh) 分級為A 或B (B7 或B8 分)
備註：治療組8、9、10、11、12、13、14 及15 的受試者若肝硬化指數為B8 分，即不得被納入
認為受試者不適合接受肝腫瘤切除手術，及/或難接受放
射性治療和其他局部區域治療。
● 適用於所有組別的受試者，除了接受MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組（治療組8、9、10、11、12 和13)之外：認為受試者不適合、無法耐受或拒絕標準治療。未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的受試者，經試驗主持人在評估風險/利益後認為受試者不適用於TKI，也可參加
本試驗。
● 僅適用於接受MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組8 和10)的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
或
受試者曾接受蕾莎瓦® 或樂衛瑪® (Lenvima® , lenvatinib)治療，但療效不佳 (受試者可接受其他治療，且對蕾莎瓦® / 樂衛瑪® 治療的耐受性良好)。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®擴張治療組（治療組14）的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑（TKI）
● 僅適用MTL-CEBPA 之後併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組9 和11)的受試者：受試者曾接受蕾莎瓦®或樂衛瑪®治療，但療效不佳 (受試者可接受其他治療，且對蕾莎瓦®/ 樂衛瑪®治療的耐受性良好)。
● 僅適用MTL-CEBPA 之後併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組12、13 和15)的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
● 體能狀態ECOG 指數為0 或1
● 受試者於加入試驗時預期壽命超過3 個月
● 有先前留存的肝臟腫瘤組織，或有能力和意願接受治療前肝腫瘤切片
● 至少有一個可測量的肝細胞腫瘤，且經核磁共振(MRI) 或電腦斷層 (CT) 測量其病灶大小≧1.0 公分
● 可接受的實驗室數值，如下所示：
- 血小板 ≥ 60 x 103/微升(/μL)(適用於治療組8、9、10、11、12、13、14 及15 的受試者，血小板必須 ≥ 70 x103/微升(/μL)
- 血清白蛋白 ≥ 2.6 公克/分升(g/dL)
- 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 與天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤正常值上限5 倍
- 膽紅素 ≤ 2.92 毫克/分升(mg/dL)
- 白血球數 ≥ 2.0 x 103/微升(/μL)、絕對嗜中性白血球≥ 1.5 x 103/微升(/μL)
- 血紅素 ≥ 9.0 公克/分升 (g/dL)
- 凝血酶原時間 (PT) <20 秒
● 可接受的腎臟功能數值，如下所示：
- 血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限
- 公式計算而得的肌酸酐廓清率 ≥ 60 毫升/每分鐘(使用Cockcroft & Gault 的公式，或根據試驗機構當地的做法)。
● 第一次藥物給予前10 天內，育齡婦女的血液懷孕測試結果為陰性
● 育齡婦女在整個試驗期間均須採取安全有效的避孕措施，且在篩選訪視開始前至少兩個月已使用既定的荷爾蒙避孕療法。
- 育齡婦女（在篩選訪視開始前至少兩個月未使用荷爾蒙避孕療法），在整個試驗期間必須採取達到有效節育標準的雙重避孕方法，亦即必須採取至少兩種有效的節育方法，例如保險套、避孕膜或子宮內節育器。
- 有育齡伴侶的男性受試者在試驗期間至最後一劑給藥後的三個月內，除了讓其伴侶使用另一種避孕方法外，自己必須採取阻隔避孕措施。我們也建議男性受試者避免與懷孕或哺乳的婦女性交，或者應使用保險套。
● 願意且能夠遵守試驗計畫書中的所有要求，包括排定的訪視、治療計劃、實驗室檢驗及其他試驗程序。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12、13、14 和15）的受試者：受試者必須有資格接受所有必要的切片手術。若受試者在同意書上簽名，即表示受試者同意接受所有必要的切片手術。
● 年滿21 歲以上的男性或女性
● 組織學上確認為患有B 型肝炎、C 型肝炎、酒精性肝臟疾病或任何其他病因所衍生之晚期肝細胞癌合併肝硬化之受試者
或
● 組織學上確認由非酒精性脂性肝炎 (NASH) 引起，合併或不合併肝硬化之晚期肝細胞癌受試者
備註：對於符合以下條件的受試者，如果影像檢查提供了惡性腫瘤的確定性證據，即不需組織學上的確認：
1. 曾接受篩選腫瘤切片，但組織病理學無法做出定論
2. 或介入性放射科醫師認為切片對受試者存在著高風險
● 肝硬化指數 (Child-Pugh) 分級為A 或B (B7 或B8 分)
備註：治療組8、9、10、11、12、13、14 及15 的受試者若肝硬化指數為B8 分，即不得被納入
認為受試者不適合接受肝腫瘤切除手術，及/或難接受放
射性治療和其他局部區域治療。
● 適用於所有組別的受試者，除了接受MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組（治療組8、9、10、11、12 和13)之外：認為受試者不適合、無法耐受或拒絕標準治療。未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的受試者，經試驗主持人在評估風險/利益後認為受試者不適用於TKI，也可參加
本試驗。
● 僅適用於接受MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組8 和10)的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
或
受試者曾接受蕾莎瓦® 或樂衛瑪® (Lenvima® , lenvatinib)治療，但療效不佳 (受試者可接受其他治療，且對蕾莎瓦® / 樂衛瑪® 治療的耐受性良好)。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®擴張治療組（治療組14）的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑（TKI）
● 僅適用MTL-CEBPA 之後併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組9 和11)的受試者：受試者曾接受蕾莎瓦®或樂衛瑪®治療，但療效不佳 (受試者可接受其他治療，且對蕾莎瓦®/ 樂衛瑪®治療的耐受性良好)。
● 僅適用MTL-CEBPA 之後併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組12、13 和15)的受試者：受試者之前未曾用過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
● 體能狀態ECOG 指數為0 或1
● 受試者於加入試驗時預期壽命超過3 個月
● 有先前留存的肝臟腫瘤組織，或有能力和意願接受治療前肝腫瘤切片
● 至少有一個可測量的肝細胞腫瘤，且經核磁共振(MRI) 或電腦斷層 (CT) 測量其病灶大小≧1.0 公分
● 可接受的實驗室數值，如下所示：
- 血小板 ≥ 60 x 103/微升(/μL)(適用於治療組8、9、10、11、12、13、14 及15 的受試者，血小板必須 ≥ 70 x103/微升(/μL)
- 血清白蛋白 ≥ 2.6 公克/分升(g/dL)
- 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 與天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤正常值上限5 倍
- 膽紅素 ≤ 2.92 毫克/分升(mg/dL)
- 白血球數 ≥ 2.0 x 103/微升(/μL)、絕對嗜中性白血球≥ 1.5 x 103/微升(/μL)
- 血紅素 ≥ 9.0 公克/分升 (g/dL)
- 凝血酶原時間 (PT) <20 秒
● 可接受的腎臟功能數值，如下所示：
- 血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限
- 公式計算而得的肌酸酐廓清率 ≥ 60 毫升/每分鐘(使用Cockcroft & Gault 的公式，或根據試驗機構當地的做法)。
● 第一次藥物給予前10 天內，育齡婦女的血液懷孕測試結果為陰性
● 育齡婦女在整個試驗期間均須採取安全有效的避孕措施，且在篩選訪視開始前至少兩個月已使用既定的荷爾蒙避孕療法。
- 育齡婦女（在篩選訪視開始前至少兩個月未使用荷爾蒙避孕療法），在整個試驗期間必須採取達到有效節育標準的雙重避孕方法，亦即必須採取至少兩種有效的節育方法，例如保險套、避孕膜或子宮內節育器。
- 有育齡伴侶的男性受試者在試驗期間至最後一劑給藥後的三個月內，除了讓其伴侶使用另一種避孕方法外，自己必須採取阻隔避孕措施。我們也建議男性受試者避免與懷孕或哺乳的婦女性交，或者應使用保險套。
● 願意且能夠遵守試驗計畫書中的所有要求，包括排定的訪視、治療計劃、實驗室檢驗及其他試驗程序。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12、13、14 和15）的受試者：受試者必須有資格接受所有必要的切片手術。若受試者在同意書上簽名，即表示受試者同意接受所有必要的切片手術。
主要排除條件
● 肝硬化指數 (Child-Pugh) 分級為B9 或C (B8 也僅適用於治療組8、9、10、11、12、13、14 及15)
● 受試者在試驗藥物治療開始前的28 天內曾接受局部治療或直接作用的全身性抗癌治療。
僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組8、9、10 和11)的受試者：先前的蕾莎瓦®或樂衛瑪®治療至試驗藥物治療開始之間不需廓清期（washout period）。
● 受試者在試驗藥物治療開始前30 天內曾接受試驗藥物治療
● 篩選訪視時出現等級1 以上與之前治療相關的毒性(除了掉髮)
● 受試者出現有臨床顯著意義的癌症腹水
●在試驗藥物治療開始前的三個月內，有任何食道靜脈曲張出血或其他無法控制的出血
● 受試者在第一次試驗藥物給予的前7 天內曾接受血清白蛋白治療
● 已知感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)
● 受試者有不穩定的骨轉移
● 受試者的QT/QTc 間期呈現顯著的基線延長（QTc interval），其定義為：使用Fridericia 校正公式計算，重複出現QTc 間期 ≥ 450 毫秒（男性）及 ≥ 460 毫秒（女性）。
● 有症狀的心臟衰竭且紐約心臟學會 (NYHA) 心臟功能分類大於分級1 或其他臨床上顯著的心臟異常，包括持續的異常狀況。
● 在試驗藥物治療開始前的30 天內曾接受重大手術
●曾接受過器官移植和心臟手術的病史
● 在篩選訪視或在試驗治療開始前的最後兩週內（以較早發生者為準），受試者曾患有敗血症、曾接受過無效的膽管引流(不論受試者是否伴有之膽囊炎)、或者曾發生阻塞性黃疸或腦病變。
● 在篩選訪視或在試驗治療開始前的最後兩週內（以較早發生者為準），有證據顯示受試者曾出現自發性細菌性腹膜炎、腎功能衰竭，或對試驗藥物或其賦形劑出現過敏反應。
● 懷孕或哺乳中的婦女
● 任何其他情況(例如已知或疑似順從性差等)，依試驗主持人判斷可能會影響受試者遵從計畫書中特定程序
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12、13、14 和15)的受試者：對活性物質（蕾莎瓦®）或任何賦形劑有過敏反應。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12 和13)的受試者：根據美國國家癌症試驗所常見不良事件評價標準第五版（NCI CTCAE v5.0），在加入試驗前曾接受任何蕾莎瓦® /樂衛瑪®治療且發生第3 級或更嚴重的蕾莎瓦®或樂衛瑪®相關毒性。
● 受試者在試驗藥物治療開始前的28 天內曾接受局部治療或直接作用的全身性抗癌治療。
僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性治療組(治療組8、9、10 和11)的受試者：先前的蕾莎瓦®或樂衛瑪®治療至試驗藥物治療開始之間不需廓清期（washout period）。
● 受試者在試驗藥物治療開始前30 天內曾接受試驗藥物治療
● 篩選訪視時出現等級1 以上與之前治療相關的毒性(除了掉髮)
● 受試者出現有臨床顯著意義的癌症腹水
●在試驗藥物治療開始前的三個月內，有任何食道靜脈曲張出血或其他無法控制的出血
● 受試者在第一次試驗藥物給予的前7 天內曾接受血清白蛋白治療
● 已知感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)
● 受試者有不穩定的骨轉移
● 受試者的QT/QTc 間期呈現顯著的基線延長（QTc interval），其定義為：使用Fridericia 校正公式計算，重複出現QTc 間期 ≥ 450 毫秒（男性）及 ≥ 460 毫秒（女性）。
● 有症狀的心臟衰竭且紐約心臟學會 (NYHA) 心臟功能分類大於分級1 或其他臨床上顯著的心臟異常，包括持續的異常狀況。
● 在試驗藥物治療開始前的30 天內曾接受重大手術
●曾接受過器官移植和心臟手術的病史
● 在篩選訪視或在試驗治療開始前的最後兩週內（以較早發生者為準），受試者曾患有敗血症、曾接受過無效的膽管引流(不論受試者是否伴有之膽囊炎)、或者曾發生阻塞性黃疸或腦病變。
● 在篩選訪視或在試驗治療開始前的最後兩週內（以較早發生者為準），有證據顯示受試者曾出現自發性細菌性腹膜炎、腎功能衰竭，或對試驗藥物或其賦形劑出現過敏反應。
● 懷孕或哺乳中的婦女
● 任何其他情況(例如已知或疑似順從性差等)，依試驗主持人判斷可能會影響受試者遵從計畫書中特定程序
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12、13、14 和15)的受試者：對活性物質（蕾莎瓦®）或任何賦形劑有過敏反應。
● 僅適用MTL-CEBPA 併用蕾莎瓦®安全性/擴張治療組(治療組8、9、10、11、12 和13)的受試者：根據美國國家癌症試驗所常見不良事件評價標準第五版（NCI CTCAE v5.0），在加入試驗前曾接受任何蕾莎瓦® /樂衛瑪®治療且發生第3 級或更嚴重的蕾莎瓦®或樂衛瑪®相關毒性。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
47 人
-
全球人數
246 人
