肺動脈高壓(PAH)

第I期： 評估TR422用於健康受試者的安全性、耐受性與藥物動力學資料，並探討第II期建議劑量(RP2D)。 第IIa期： 評估TR422 用於肺動脈高壓(PAH)受試者的安全性、耐受性與療效。

2% Vardenafil HCl·3H2O

2

1.主要評估指標
第I期
不良事件(AE)與嚴重不良事件(SAE)發生率
第IIa期
不良事件(AE)與嚴重不良事件(SAE)發生率
2.次要評估指標
第I期
1.第II期建議劑量(RP2D)。
2.藥物動力學資料(Cmax (最高血中藥物濃度)、Tmax (達到最高血中藥物濃度的時間)、T1/2 (半衰期)以及曲線下面積(AUC))。
3.實驗室檢測結果自基準期至所有治療後訪視變化。
4.生命徵象自基準期至所有治療後訪視變化。
5.治療後訪視的理學檢查結果。
第IIa期
1.肺血管阻力(PVR)自基準期至最後一次評估訪視變化。
2.平均肺動脈壓(mPAP)自基準期至最後一次評估訪視變化。
3.平均右心房壓(mRAP)自基準期至最後一次評估訪視變化。
4.肺動脈楔壓(PAWP)自基準期至最後一次評估訪視變化。
5.心輸出量(CO)自基準期至最後一次評估訪視變化。
6.6分鐘步行距離(6MWD)自基準期至最後一次評估訪視變化。
7.世界衛生組織(WHO)肺動脈高壓功能分類自基準期至所有治療後訪視變化。
8.因肺動脈高壓(PAH)惡化導致住院時間。
9.實驗室檢測結果自基準期至所有治療後訪視變化。
10.生命徵象自基準期至所有治療後訪視變化。
11.治療後訪視的理學檢查結果。

1.主要納入條件：
第I期
1.年齡介於20至40 (含)歲之間。
2.根據試驗主持人訪談結果、醫療病史、臨床檢查、胸部X光以及心電圖，確認生理及心理健康之受試者。
3.身體質量指數(BMI)介於18.5至24之間(含)，(將以體重公斤[kg]/身高平方公尺 [m2]計算身體質量指數(BMI))
4.根據試驗主持人判斷，血液學、生物化學及尿液分析臨床結果正常者。
5.願意且能夠配合試驗程序，並於開始任何試驗規定程序前簽署知情同意。
6.試驗期間願意停止使用目前的第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑處方藥物。
7.篩選時懷孕檢查結果呈陰性。適用於任何具生育能力的女性受試者。
8.同意於簽署受試者同意書後、參與試驗期間以及完成或退出試驗後至少1週，使用適當的避孕方法。
可接受的避孕方法包含：
a. 固定持續使用口服、注射或植入的賀爾蒙避孕方法
b. 放置子宮內避孕器或子宮內節育系統
c. 屏障式避孕法：保險套或子宮帽(隔膜或子宮頸/帽)

第IIa期
1.年齡介於20至70 (含)歲的男性或女性。
2.出現肺動脈高壓(PAH)症狀且屬於肺高壓分類第I組(根據Simonneau et al 2013)。
3.篩選時，右側心導管檢查(RHC)顯示以下所有參數：
a.平均肺動脈壓(mPAP) ≥ 20 毫米汞柱(mmHg)
b.平均肺動脈楔壓(PAWP) ≤ 15毫米汞柱(mmHg)
c.肺血管阻力(PVR) ≥ 3 Wood units
4.願意且能夠配合試驗程序，並於開始任何試驗規定程序前簽署知情同意 。
5.投予TR422期間願意停用正在使用的第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑或鳥苷酸環化酶促進劑(guanylate cyclase stimulators)處方。
6.篩選時懷孕檢查結果呈陰性。適用於任何具生育能力的女性受試者。
7.同意於簽署受試者同意書後、參與試驗期間以及完成或退出試驗後至少1週，使用適當的避孕方法。
可接受的避孕方法包含：
a.固定持續使用口服、注射或植入的賀爾蒙避孕方法
b.放置子宮內避孕器或子宮內節育系統
c.屏障式避孕法：保險套或子宮帽(隔膜或子宮頸/帽)
2.主要排除條件：
第I期
1.篩選訪視前四週內曾參與其他臨床試驗且接受任何其他試驗藥物。
2.QT間距延長> 500 毫秒(QT間距延長症候群)。
3.已知或疑似對試驗藥物任何成分過敏、敏感或無法耐受。
4.篩選訪視前2週內曾使用第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑。
5.根據試驗主持人的臨床判斷，於試驗期間具有可能導致發生顯著不良事件的過度風險或干擾安全性評估或藥物藥效結果的醫療狀況病史或證據，包括但不限於肝臟、腎臟、呼吸道、心血管、內分泌、免疫、神經、肌肉骨骼或血液疾病。
6.於試驗用藥第一劑前1週內至試驗結束期間，曾服用或可能服用任何處方藥及/或指示用藥。
7.下列任何血液學檢驗值異常：
a.血紅素< 10.0克/分升(g/dL)
b.絕對嗜中性球白血球數(ANC) < 1,500/微升(/μL)
c.血小板數< 75,000/微升(μL)
8.下列任何血液生化檢驗值異常：
a.總膽紅素> 1.5倍正常值上限(ULN)
b.丙麩氨轉移酶(γ-GT) > 2.5倍正常值上限(ULN)
c.鹼性磷酸酶(ALP) > 2.5倍正常值上限(ULN)
d.血清白蛋白< 3.0克/分升(g/dL)
e.篩選訪視時，除上述所列之項目以外之實驗室檢驗值異常，依據常見不良事件評估標準(CTCAE v5.0)，其結果大於等於二級以上
9.篩選訪視前6個月內有中風、心肌梗塞或冠狀動脈繞道移植(CABG)手術病史。
10.篩選訪視前6個月內有心臟衰竭(紐約心臟協會第3級或以上)、不穩定心絞痛或危及生命之心律不整病史。
11.血壓異常，例如收縮壓< 90毫米汞柱或> 170毫米汞柱，或舒張壓< 50毫米汞柱或> 120毫米汞柱。
12.有姿位性低血壓病史。
備註：姿位性低血壓之定義為相較於坐姿或躺臥時，在站立狀態下三分鐘內收縮壓降低20毫米汞柱或舒張壓降低10毫米汞柱。
13.有暈厥之病史。
14.被診斷為遺傳性退化性視網膜病變。
15.曾因非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)而導致暫時性或永久性視力喪失之病史者。
16.TR422的可能塗藥部位罹患皮膚疾病、感染或受傷。
17.根據試驗主持人臨床判斷，有精神疾病史。
18.左心室通道阻塞病史，例如主動脈狹窄與肥厚性心肌症。
19.篩選訪視前2週內曾使用IA類(例如硫酸奎尼丁(quindine)或procainamide或第III類(例如臟得樂® (amiodarone)或心得治®(sotalol)抗心律不整藥物。
20.曾有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。

第IIa期
1.篩選訪視前四週內曾參與其他臨床試驗且接受任何其他試驗藥物。
2.QT間距延長> 500 毫秒(QT間距延長症候群)。
3.已知或疑似對試驗藥物任何成分過敏、敏感或無法耐受。
4.目前正在接受或預期試驗期間可能必須接受硝酸鹽、蛋白酶抑制劑或α阻斷劑治療。
5.限制性肺病史(即總肺容量 (TLC) < 60%正常預估值)。
6.阻塞性肺病史(即用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC) < 0.5)。
7.左心室功能障礙病史(LVEF < 50%)。
8.嚴重肝功能障礙病史，例如肝硬化評估C級(Child-Pugh C)。
9.必須進行透析的末期腎臟疾病史。
10.根據試驗主持人判斷，有任何醫療狀況而限制其遵循試驗規定者。
11.有任何導致無法配合試驗計畫書或影響配合治療的狀況、或有任何無法控制之疾病，或有任何經試驗主持人判斷，若參與試驗可能對受試者有害的疾病史。
12.血壓異常，例如收縮壓< 90毫米汞柱或舒張壓< 50毫米汞柱。
13.有姿位性低血壓病史。
備註：姿位性低血壓之定義為相較於坐姿或躺臥時，在站立狀態下三分鐘內收縮壓降低20毫米汞柱或舒張壓降低10毫米汞柱。
14.被診斷為遺傳性退化性視網膜病變。
15.曾因非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)而導致暫時性或永久性視力喪失之病史者。
16.TR422的可能塗藥部位罹患皮膚疾病、感染或受傷。
17.根據試驗主持人臨床判斷，有精神疾病史。
18.左心室通道阻塞病史，例如主動脈狹窄與肥厚性心肌症。
19.篩選訪視前2週內曾使用IA類(例如硫酸奎尼丁(quindine)或procainamide或第III類(例如臟得樂® (amiodarone)或心得治®(sotalol)抗心律不整藥物。

1.主要納入條件：
第I期
1.年齡介於20至40 (含)歲之間。
2.根據試驗主持人訪談結果、醫療病史、臨床檢查、胸部X光以及心電圖，確認生理及心理健康之受試者。
3.身體質量指數(BMI)介於18.5至24之間(含)，(將以體重公斤[kg]/身高平方公尺 [m2]計算身體質量指數(BMI))
4.根據試驗主持人判斷，血液學、生物化學及尿液分析臨床結果正常者。
5.願意且能夠配合試驗程序，並於開始任何試驗規定程序前簽署知情同意。
6.試驗期間願意停止使用目前的第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑處方藥物。
7.篩選時懷孕檢查結果呈陰性。適用於任何具生育能力的女性受試者。
8.同意於簽署受試者同意書後、參與試驗期間以及完成或退出試驗後至少1週，使用適當的避孕方法。
可接受的避孕方法包含：
a. 固定持續使用口服、注射或植入的賀爾蒙避孕方法
b. 放置子宮內避孕器或子宮內節育系統
c. 屏障式避孕法：保險套或子宮帽(隔膜或子宮頸/帽)

第IIa期
1.年齡介於20至70 (含)歲的男性或女性。
2.出現肺動脈高壓(PAH)症狀且屬於肺高壓分類第I組(根據Simonneau et al 2013)。
3.篩選時，右側心導管檢查(RHC)顯示以下所有參數：
a.平均肺動脈壓(mPAP) ≥ 20 毫米汞柱(mmHg)
b.平均肺動脈楔壓(PAWP) ≤ 15毫米汞柱(mmHg)
c.肺血管阻力(PVR) ≥ 3 Wood units
4.願意且能夠配合試驗程序，並於開始任何試驗規定程序前簽署知情同意 。
5.投予TR422期間願意停用正在使用的第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑或鳥苷酸環化酶促進劑(guanylate cyclase stimulators)處方。
6.篩選時懷孕檢查結果呈陰性。適用於任何具生育能力的女性受試者。
7.同意於簽署受試者同意書後、參與試驗期間以及完成或退出試驗後至少1週，使用適當的避孕方法。
可接受的避孕方法包含：
a.固定持續使用口服、注射或植入的賀爾蒙避孕方法
b.放置子宮內避孕器或子宮內節育系統
c.屏障式避孕法：保險套或子宮帽(隔膜或子宮頸/帽)
2.主要排除條件：
第I期
1.篩選訪視前四週內曾參與其他臨床試驗且接受任何其他試驗藥物。
2.QT間距延長> 500 毫秒(QT間距延長症候群)。
3.已知或疑似對試驗藥物任何成分過敏、敏感或無法耐受。
4.篩選訪視前2週內曾使用第五型磷酸二酯酵素(PDE-5)抑制劑。
5.根據試驗主持人的臨床判斷，於試驗期間具有可能導致發生顯著不良事件的過度風險或干擾安全性評估或藥物藥效結果的醫療狀況病史或證據，包括但不限於肝臟、腎臟、呼吸道、心血管、內分泌、免疫、神經、肌肉骨骼或血液疾病。
6.於試驗用藥第一劑前1週內至試驗結束期間，曾服用或可能服用任何處方藥及/或指示用藥。
7.下列任何血液學檢驗值異常：
a.血紅素< 10.0克/分升(g/dL)
b.絕對嗜中性球白血球數(ANC) < 1,500/微升(/μL)
c.血小板數< 75,000/微升(μL)
8.下列任何血液生化檢驗值異常：
a.總膽紅素> 1.5倍正常值上限(ULN)
b.丙麩氨轉移酶(γ-GT) > 2.5倍正常值上限(ULN)
c.鹼性磷酸酶(ALP) > 2.5倍正常值上限(ULN)
d.血清白蛋白< 3.0克/分升(g/dL)
e.篩選訪視時，除上述所列之項目以外之實驗室檢驗值異常，依據常見不良事件評估標準(CTCAE v5.0)，其結果大於等於二級以上
9.篩選訪視前6個月內有中風、心肌梗塞或冠狀動脈繞道移植(CABG)手術病史。
10.篩選訪視前6個月內有心臟衰竭(紐約心臟協會第3級或以上)、不穩定心絞痛或危及生命之心律不整病史。
11.血壓異常，例如收縮壓< 90毫米汞柱或> 170毫米汞柱，或舒張壓< 50毫米汞柱或> 120毫米汞柱。
12.有姿位性低血壓病史。
備註：姿位性低血壓之定義為相較於坐姿或躺臥時，在站立狀態下三分鐘內收縮壓降低20毫米汞柱或舒張壓降低10毫米汞柱。
13.有暈厥之病史。
14.被診斷為遺傳性退化性視網膜病變。
15.曾因非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)而導致暫時性或永久性視力喪失之病史者。
16.TR422的可能塗藥部位罹患皮膚疾病、感染或受傷。
17.根據試驗主持人臨床判斷，有精神疾病史。
18.左心室通道阻塞病史，例如主動脈狹窄與肥厚性心肌症。
19.篩選訪視前2週內曾使用IA類(例如硫酸奎尼丁(quindine)或procainamide或第III類(例如臟得樂® (amiodarone)或心得治®(sotalol)抗心律不整藥物。
20.曾有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。

第IIa期
1.篩選訪視前四週內曾參與其他臨床試驗且接受任何其他試驗藥物。
2.QT間距延長> 500 毫秒(QT間距延長症候群)。
3.已知或疑似對試驗藥物任何成分過敏、敏感或無法耐受。
4.目前正在接受或預期試驗期間可能必須接受硝酸鹽、蛋白酶抑制劑或α阻斷劑治療。
5.限制性肺病史(即總肺容量 (TLC) < 60%正常預估值)。
6.阻塞性肺病史(即用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC) < 0.5)。
7.左心室功能障礙病史(LVEF < 50%)。
8.嚴重肝功能障礙病史，例如肝硬化評估C級(Child-Pugh C)。
9.必須進行透析的末期腎臟疾病史。
10.根據試驗主持人判斷，有任何醫療狀況而限制其遵循試驗規定者。
11.有任何導致無法配合試驗計畫書或影響配合治療的狀況、或有任何無法控制之疾病，或有任何經試驗主持人判斷，若參與試驗可能對受試者有害的疾病史。
12.血壓異常，例如收縮壓< 90毫米汞柱或舒張壓< 50毫米汞柱。
13.有姿位性低血壓病史。
備註：姿位性低血壓之定義為相較於坐姿或躺臥時，在站立狀態下三分鐘內收縮壓降低20毫米汞柱或舒張壓降低10毫米汞柱。
14.被診斷為遺傳性退化性視網膜病變。
15.曾因非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)而導致暫時性或永久性視力喪失之病史者。
16.TR422的可能塗藥部位罹患皮膚疾病、感染或受傷。
17.根據試驗主持人臨床判斷，有精神疾病史。
18.左心室通道阻塞病史，例如主動脈狹窄與肥厚性心肌症。
19.篩選訪視前2週內曾使用IA類(例如硫酸奎尼丁(quindine)或procainamide或第III類(例如臟得樂® (amiodarone)或心得治®(sotalol)抗心律不整藥物。