非小細胞肺癌

針對未曾接受治療的EGFR突變陽性、轉移性NSCLC患者，評估ramucirumab和erlotinib併用的療效和安全性。在進入 B 部分之前，將在 A 部分評估ramucirumab與erlotinib併用的安全性和耐受性。 C 部分的目的是針對未曾接受治療的EGFR突變陽性、轉移性NSCLC的東亞地區的受試者，評估ramucirumab合併gefitinib的療效和安全性，以及ramucirumab併用osimertinib治療針對已進展至T790M陽性轉移性非小細胞肺癌病患以及曾接受ramucirumab合併gefitinib的療效和安全性。

注射劑

Ramucirumab

270

mg/ml

腫瘤測量：試驗主持人將根據實體腫瘤治療反應評估標準第1.1版準則，判讀並評估腫瘤。接受第一劑試驗治療至證實客觀PD為止這段期間，必須每6週(± 7天)造影一次，無論是否有任何治療延遲。造影規定包括胸部和腹部(包括兩側腎上腺)電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)，若臨床需要則增加骨盆腔造影。腹部/骨盆CT造影時，建議儘可能使用靜脈內顯影劑。如果因過敏或其他症狀而無法使用靜脈內顯影劑，則優先選擇釓顯影增強式MRI。已知對CT顯影劑會產生嚴重過敏的患者，鼓勵採用不使用顯影劑的胸部CT掃描以及以顯影劑增強的腹部/骨盆MRI。將於隨機分配之前的基期，對所有患者進行釓顯影增強式腦部MRI (依照腦部轉移相關的排除條件)。
—PFS定義為自隨機分配日至放射影像證實PD (根據試驗主持人的評估結果)之日或因任何原因死亡之日，以先發生者為準。
—OS定義為自隨機分配日期至因任何原因死亡的日期。
—ORR的定義為經過隨機分配的患者中，達到PR或CR最佳整體反應的比例。
—DCR的定義為經過隨機分配的患者中，達到PR、CR或SD最佳整體反應的比例。
—DOR的定義為自第一次證實CR或PR (有反應者)之日，至客觀惡化或因任何原因死亡之日，以先發生者為準。如果無法得知該名有反應者是否已死亡或客觀惡化，則該名患者的資料將設限於可評估腫瘤的最後評估日。
健康結果：
將使用LCSS (一種自我評量的肺癌專用問卷工具)以及EuroQol EQ-5D-5L，對B部分所有患者評估其症狀、生活品質以及健康狀態。患者將於基期、第2週期、接下來每隔一週期一次以及30天短期追蹤回診時，完成這些問卷。
免疫原性：
血清檢體將用於分析B部分所有患者於基期、治療期間特定時間點(第1週期第1天和第4週期第1天)以及30天短期追蹤回診時的抗ramucirumab抗體。若發生輸注相關反應(IRR)，則儘可能於接近產生反應的時間點、事件緩解時以及事件發生後約30天時收集血液檢體，以進行PK與免疫原性分析。
藥動學：
Ramucirumab
治療期間將於特定時間點對B部分所有患者評估其血清中ramucirumab最低濃度(Cmin)，以及ramucirumab輸注結束後1小時的濃度(約為最高濃度[Cmax])。將於30天追蹤回診以及發生IRR (儘可能於接近產生反應的時間點、事件緩解時、以及事件發生後約30天)時採集額外的血液檢體，用以評估血清中的ramucirumab濃度。
轉譯研究：
取自患者的血漿檢體將用於分析與NSCLC相關路徑有關的標記、ramucirumab或erlotinib以及/或血管新生、癌症相關症狀的作用機制，也可能用於相關的研究方法。此外，自全血檢體中取得的DNA，可能用於患者對療法反應的相關基因分析。
患者歸檔留存的腫瘤組織檢體(A部分可選擇提供，B部分必須提供)將用於分析與NSCLC相關路徑有關的標記、ramucirumab或erlotinib以及/或血管新生、癌症相關症狀的作用機制，也可能用於相關的研究方法，可能包括(但不限於) VEGFR-2和EGFR。

病患必須於納入之前符合下列所有條件方可納入本試驗：
[1]患者已提供他們同意參與試驗的書面同意書，且可遵守試驗計畫書排程和檢測。
[2]男性或女性：進入試驗時，年齡 ≥ 18歲，日本和臺灣 ≥ 20歲。
[3]患者經過細胞學或組織學方式確診為第IV期NSCLC，其定義依照美國癌症聯合委員會針對肺癌的癌症分期標準(AJCC第7版，2009) (Edge等人，2009)。
• 轉移性疾病復發的患者只要在發生轉移性疾病前至少12個月完成輔助治療或先導性治療則允許其進入試驗。然而，先前的輔助治療或先導性治療並非必要。
[4]患者必須適合以erlotinib做為第一線治療，其資格根據之前所記錄的腫瘤證實為EGFR外顯子19缺失或外顯子21 (L858R)替換突變。
[5]患者同意提供留存的第IV期NSCLC組織檢體(以福馬林固定且經石蠟包埋，FFPE)用於評估生物標記。依據禮來臨床研究醫師(CRP)核准，可接受從第IV期疾病以外取得的留存NSCLC組織檢體。針對未提交第IV期疾病組織檢體的患者，必須提供一份血漿檢體用於進行疾病特徵判別，除非當地法規限制。取得同意後，提供足夠的腫瘤組織檢體或必要血漿檢體為試驗條件所必需。
注意︰納入A部分的患者並非必要提供此組織檢體。
[6]患者於進入試驗時至少有一個以上可測量的病灶為NSCLC，證實方式為電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)，其定義依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版(附件7)。
[7]患者能夠吞服藥錠。
[8]患者於進入試驗時，美東癌症臨床研究合作組織行為能力狀態(ECOG PS)為0或1分(附件5)。
[9]允許曾接受的放射療法：
• 用於局部症狀(例如疼痛、出血或阻塞)的緩解或預防，且最後一次放射治療距納入日至少7天(而且僅25%以下的骨髓接受放射照射)。
• 如果患者已於納入之前28天完成胸部放射治療(用於治療第IV期以外期別的疾病)。
[10]患者具有適當的血液學功能及器官功能，定義如下：
• 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L、血紅素 ≥ 9.0 g/dL以及血小板 ≥ 100 x 109/L
• 總膽紅素低於或相當於正常值上限(ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5 x ULN或 ≤ 5 x ULN (如果轉胺酶升高是因為肝臟轉移)
• 患者的肌酸酐廓清率(CrCl)計算值 ≥ 50 mL/min，依照Cockcroft-Gault公式計算(見附件6)。如果數值低於此參數，則必須收集24小時尿液檢體，以更正或認可肌酸酐廓清率計算值。
• 患者具有適當的凝血功能，定義為國際標準凝血時間比值(INR) ≤ 1.5或凝血酶原時間(PT) ≤ 1.5 x ULN，且部分凝血酶原時間(PTT/aPTT) ≤ 1.5 x ULN。可允許患者正使用低分子量肝素(LMWH)；然而接受warfarin的患者應依照試驗機構準則轉換為LMWH，且應於納入之前達到穩定的凝血狀態。注意，可納入有靜脈血栓的患者，只要該患者臨床情況穩定、無症狀且試驗主持人判斷適合接受抗凝血藥物治療。
• 患者尿蛋白的試紙或例行尿液分析(UA)結果 ≤ 1+。如果尿液試紙或例行分析顯示為蛋白尿 ≥ 2+，則必須收集24小時尿液，且必須證實24小時中 < 1000 mg (< 1 g)蛋白質方可參與試驗。
[11]具生育能力的合格患者(任一性別)均必須同意於試驗期間以及接受最後一劑試驗治療之後至少12週，使用適當的避孕方法(荷爾蒙或屏蔽法)。具生育能力的合格女性患者於納入之前7天內的血清驗孕結果必須為陰性。
• 高度有效避孕方法定義為，採用一致且正確方式使用時，具有低失敗率者(即每年< 1%)，例如植入劑、注射劑、複方口服避孕劑、某些子宮內避孕器材、禁慾或伴侶接受輸精管切除術。若病患使用一種荷爾蒙避孕法，應告知有關試驗藥物及其對於避孕藥可能作用的資訊。
• 男性不孕(包括接受輸精管結紮術，且術後分析結果確認不孕)，或同意於試驗期間以及接受最後一劑ramucirumab之後至少12週(或依國家規定，以時間較長者為準)使用可靠的避孕方法且不捐贈精子。
• 女性同意使用可靠的避孕方式，或因為手術絕育而不具生育能力(雙側卵巢切除術後至少6週，無論是否接受子宮切除術或輸卵管結紮)，且經由病史確認或因為停經者，具有納入資格。「停經後女性」為符合下列條件之一的女性：
- 非由醫療情況(例如；神經性厭食症)引起的自然無月經至少12個月，且在無月經期間未使用會引起無月經的藥物(例如：口服避孕藥、荷爾蒙、性腺激素釋放素、抗雌激素劑、選擇性雌激素受體調節劑或化療)。
- 自然無月經6至12個月，且濾泡促素(FSH)濃度 > 40 mIU/mL。
[12]患者於之前接受局部療法、手術或其他抗癌療法所產生具臨床意義的毒性效果，已緩解至 ≤ 第1級(除了掉髮)，依照國家癌症研究院不良事件常用術語標準(NCI-CTCAE)第4.0版判定。
[13]患者平均餘命至少為3個月，且依試驗主持人判斷可完成至少2個治療週期。

若病患於納入之前符合下列任一條件，將不得參與本試驗：
[14]患者已知具有T790M EGFR突變。
[15]病患已知具有軟腦脊膜癌病、未獲控制/不穩定的脊髓壓迫，或腦部轉移。
[16]患者於納入之前28天內進行重大手術，或於7天內安裝皮下靜脈輸注裝置。此外，因前2個月所進行的手術程序而有術後出血併發症或傷口併發症的所有患者，將排除於試驗之外。
[17]患者因有胸膜積水、心包膜液或腹水而需要每隔一週(或更加頻繁)引流一次。
[18]患者具有上腔靜脈症候群。
[19]患者罹患具有臨床意義的鬱血性心衰竭(紐約心臟學會[NYHA] II-IV；見附件6)或者症狀性或控制不良心律不整。
[20]患者具有嚴重疾病或醫學症狀，而可能損害其安全性或影響其遵守計畫書規定的能力，包括(但不限於)下列疾病及症狀：
• 重度免疫功能不全的患者(除了與使用皮質類固醇有關的情形)，包括已知為HIV陽性的患者。
• Child-Pugh等級B (或更嚴重)的肝硬化或者肝硬化(任何等級)且有肝性腦病變史，或因肝硬化而產生具臨床意義的腹水，且需要接受利尿劑或穿刺術治療。具有肝腎症候群的患者應排除於試驗之外。
• 曾有或正有惡性腫瘤，下列情形除外，基底或鱗狀細胞皮膚癌(非黑色素瘤)以及/或侵襲前子宮頸癌、胃腸道(GI)或子宮黏膜癌，或是已接受根治性治療的其他實體腫瘤且於納入/隨機分配之前至少3年未有復發跡象。
• 已知對治療的任何化合物過敏或有過敏反應。
• 已知患者具有有效藥濫用史。
• 未獲控制的遺傳或後天血栓疾病史。
• 病患曾於納入/隨機分配之前28日內具有嚴重或未癒合傷口、潰瘍或骨折。
• 未獲控制的代謝性疾病或其他非惡性的器官或全身疾病，或造成高醫療風險以及/或無法正確評估存活期的癌症副作用。
• 具有可能增加試驗參與或試驗藥物投予相關風險，或可能干擾試驗結果的其他重度急性或慢性醫學或精神症狀或實驗室結果異常，試驗主持人判斷患者可能不具有納入試驗的資格。
[21]患者具有未獲控制的高血壓，其定義為儘管接受標準醫療，但收縮壓 > 150 mmHg或舒張壓 > 90 mmHg。
[22]患者正接受CYP3A4誘發劑或強效抑制劑的治療(見附件9列表)。
[23]患者正接受非類固醇抗發炎藥物療法超過2個月(NSAID；例如indomethacin、ibuprofen、naproxen或類似藥物)或其他抗血小板藥物(例如clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole或anagrelide)。允許使用劑量最高為325 mg/天的阿斯匹靈。
[24]患者於納入之前2個月內具有大量咳血(定義為出現 ≥ 1/2茶匙的大量血液)史。
[25]患者具有重大出血疾病、血管炎或於納入之前3個月內出現等級3/4的GI出血情形。
[26]患者經放射學證實有癌症造成的重大血管侵襲或血管包覆現象。
[27]患者經放射影像證實腫瘤內空洞化，無論腫瘤組織學檢查為何。
[28]患者於納入之前6個月內具有GI穿孔、消化性潰瘍、憩室疾病以及/或廔管史。
[29]患者具有腸道阻塞、正有發炎性腸病或大範圍腸切除(半結腸切除或大範圍小腸切除伴隨慢性腹瀉)或其病史、克隆氏症、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉。
[30]患者於納入之前6個月內曾發生任何動脈血栓事件，包括心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦中風或短暫性腦缺血發作。
[31]患者具有任何已知的重大眼科學異常情形。試驗期間不建議配戴隱形眼鏡。
[32]患者需要每天使用處方性或非處方性質子幫浦抑制劑(例如Nexium® [esomeprazole magnesium]或Priolosec® [omeprazole])。
[33]患者正參與一項涉及試驗藥品(IP)或尚未核准使用之藥物或裝置(非本試驗所使用之試驗藥物)的臨床試驗，或正參與任何其他類型的醫學研究，且經判斷該研究就科學或醫學上而言無法與本試驗並行。正參與調查或觀察性試驗的患者，可具有本試驗的參與資格。
[34]患者於納入日之前30天內，於臨床試驗中接受最後一劑未核准使用的藥物或裝置。
[35]患者曾接受針對第IIIB/IV期NSCLC的抗癌療法(例如胸部放射治療、全身性化學治療[包括TKI]、免疫療法或生物性療法)。
[36]患者具有臨床活性間質性肺病的任何跡證。無症狀患者具有慢性、穩定、放射線造影上的變化，具有參與資格。
[37]患者於基期CT掃描/X光檢查證實本有自發性肺纖維化；X光檢查顯示正有或曾有任何急性肺損傷疾病、自發性肺纖維化或肺塵症；正有或曾有任何放射性肺炎或藥物引發的肺炎。
[38]患者的SPO2 < 94 (室內空氣)。
[39]患者懷有身孕或正在哺乳。