皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤

這是一項第 2 期、全球性、多中心、開放性的群組試驗，其設計針對患有無法切除及/或轉移性黑色素瘤，且之前曾接受抗 PD-[L]1 療法 (搭配或未搭配抗細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4] 療法) 的患者，評估以單一療法施用的 nemvaleukin 其抗腫瘤活性、安全性與耐受性、HRQoL、PK 及藥效學。

靜脈點滴注射劑

ALKS 4230

242

1 mg/mL, 2 mg/mL, 6 mg/mL, 10 mg/mL

•以實體腫瘤療效反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1 為根據由中央評估的 ORR (第 1 群組和第 2 群組)
•以 RECIST 1.1 為根據由試驗主持人評估的 ORR (第 3 群組和第 4 群組)

1.患者的年齡 ≥18 歲。
2.患者或患者的法定代理人願意且能夠提供書面知情同意。
3.患者願意並且能夠配合排定回診、治療時程、實驗室檢測以及本試驗的其他規定。
4.患者必須患有下列其中一種腫瘤類型：
•第 1 群組 (採 SC 給藥的晚期皮膚黑色素瘤)：患者患有無法切除及/或轉移性皮膚黑色素瘤。此群組不得納入超過 5 名的肢端黑色素瘤患者。
•第 2 群組 (採 IV 給藥的晚期黏膜黑色素瘤)：患者患有無法切除及/或轉移性黏膜黑色素瘤。
•第 3 群組 (IV 給藥頻率較低的晚期皮膚黑色素瘤)：患者患有無法切除及/或轉移性皮膚黑色素瘤。患有黏膜或肢端黑色素瘤的患者不得納入此群組。
•第 4 群組 (nemvaleukin 與 pembrolizumab 併用 IV 給藥頻率較低的晚期皮膚黑色素瘤)：患者患有無法切除及/或轉移性皮膚黑色素瘤。患有黏膜或肢端黑色素瘤的患者不得納入此群組。
5.曾接受以下治療的患者：
•第 1 群組和第 2 群組 - 曾接受抗 PD-[L]1 療法 (搭配或不搭配抗 CTLA-4 療法)，以及不超過 ≤1 項全身性抗腫瘤療法 (例如標靶治療、化學治療) 之其他先前療程的患者。先前的輔助療法及/或新輔助療法計為 1 項先前療程。患者必須已發生客觀反應 (部分反應 [partial response，PR] 或完全反應 [complete remission，CR]；依 RECIST 1.1 或 iRECIST) 或達到穩定疾病 (依 RECIST 1.1 或 iRECIST)，為對抗 PD-[L]1 療法產生的最佳整體反應 (best overall response，BOR)。若接受了 ≥12 週的抗 PD-[L]1 療法 (從第一劑到最後一劑)，則發生經確認的疾病惡化 (依 RECIST 1.1 或 iRECIST) 做為最佳反應的患者可予以納入。具有 BRAF 突變的患者，可能有或可能沒有接受過先前標靶治療。
•第 3 群組 - 曾接受抗 PD-[L]1 療法 (搭配或不搭配抗 CTLA-4 治療或抗 LAG-3 療法)，以及不超過 ≤1 項全身性抗腫瘤療法 (例如標靶治療、化學治療) 之其他先前療程的患者。先前的輔助療法及/或新輔助療法計為 1 項先前療程。患者必須已發生客觀反應 (PR 或 CR；依 RECIST 1.1 或 iRECIST) 或達到穩定疾病 (依 RECIST 1.1 或 iRECIST)，為對抗 PD-[L]1 療法產生的 BOR。若接受了 ≥12 週的抗 PD-[L]1 療法 (從第一劑到最後一劑)，則發生經確認的疾病惡化 (依 RECIST 1.1 或 iRECIST) 做為最佳反應的患者可予以納入。帶有 BRAF 突變的患者，可能有或可能沒有接受過先前標靶治療。
•第 4 群組 - 患者之前不得接受過針對無法切除或轉移性黑色素瘤的全身性抗癌治療。如果最後一次給藥與復發日期之間至少有 6 個月的時間，則允許先前接受輔助和/或新輔助 PD-[L]1 治療。
6.第 1 群組、第 2 群組和第 3 群組 - 先前接受過 talimogene laherparepvec (TVEC) 治療的患者可以納入，前提是最後一次暴露於 TVEC 距首次暴露於 nemvaleukin ≥28 天，並且對 TVEC 產生的所有注射部位反應均已緩解。TVEC 不應視為一道全身性抗腫瘤療法先前療程，也不應視為全身性免疫調節藥劑。
7.患者具有至少一個可測量之病灶，其根據 RECIST 1.1 符合目標病灶的資格。腫瘤病灶若位於先前曾接受放射照射的區域、或受過其他局部區域性療法的區域，除非證實病灶中有惡化，否則不會視為可測量。
8.第 1 群組及第 2 群組 (必要)；第 3 群組 (選擇性，但如果病灶可觸及，則建議使用) 和第 4 群組 (對納入條件 18 來說可能為必要，否則為選擇性；但如果病灶可觸及，則建議使用)：患者願意接受治療前腫瘤組織切片或提供符合資格的庫存腫瘤組織。如要符合資格，庫存組織的採樣必須在最後一次暴露於任何全身性抗腫瘤藥劑 (包括 TVEC 或抗 PD-L1 療法，以最後進行者為準) 之後進行。如果組織切片的風險/效益比經認定為不利，而且/或者組織切片有可能導致照護上的重大延誤，則可能納入第 1 群組和第 2 群組中無法接受組織切片的患者。這項決定必須由試驗主持人附上佐證文件，並在諮詢醫療監督員下進行。所有治療前組織都必須在篩選前不超過 120 天內完成收集。
9.患者已自任何先前化學治療、免疫療法、其他先前全身性抗癌療法、放射療法及/或手術的影響中復原 (亦即殘留毒性不可高於第 1 級 [假設所有其他納入條件都符合，可接受第 2 級治療相關周邊神經病變及/或任何級別的掉髮])。對於免疫相關不良事件 (adverse event，AE)，請參見排除條件第 21 項。
10.先前曾接受全身性抗腫瘤藥劑的患者，必須在經過先前療法之後等待至少 5 個半衰期或 4 週 (以較短者為準) 才能進入本試驗 (如果所施用試驗性藥劑的半衰期不明，則為 4 週)。
11.患者在接受第一劑試驗藥物前 5 天內的美國東岸癌症研究合作小組體能狀態 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS) 分數為 0 或 1，且預期壽命估計至少有 3 個月。
12.患者有充足的血液學儲備，證據如下：
a.嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) ≥1000/µL、
b.淋巴球絕對計數 ≥500/µL、
c.血小板計數 ≥75,000/µL，且
d.血紅素 ≥9 g/dL (如有必要，患者可藉由輸血達到此水準，但是輸血必須在第一劑試驗藥物前 >1 週進行)。
13.在接受第一劑試驗藥物前 7 天內測量，患者有充足的肝臟功能，證據為天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶數值 ≤3 倍參考實驗室的正常值上限 (upper limit of normal，ULN)，且血清總膽紅素數值 ≤1.5 倍參考實驗室的正常值上限 (針對已知患有吉伯特氏症 [Gilbert’s syndrome] 的患者，則為 ≤2 倍正常值上限)。有紀錄證實基準期肝臟轉移的患者將採用下列限值：轉胺酶為 5 倍正常值上限，且膽紅素為 2 倍正常值上限。
14.在接受第一劑試驗藥物前 7 天內測量，患者有充足的腎臟功能，證據為血清肌酸酐 ≤1.5 倍參考實驗室的正常值上限，或以 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率 ≥45 mL/min。
15.患者的國際標準化比值 (international normalized ratio，INR)「及/或」凝血酶原時間 (prothrombin time，PT)「及」活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，aPTT) ≤1.5 倍正常值上限，除非患者正在接受抗凝血療法；此情況下國際標準化比值及/或凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間必須落在這些抗凝血劑預期用途所欲達到的治療範圍內。
16.患者同意遵守試驗計畫書詳細說明的避孕規定。
17.具有生育能力的女性 (women of childbearing potential，WOCBP)，必須在接受第一劑試驗藥物前 3 天內取得陰性驗孕結果 (血清或尿液) (WOCBP 的定義請參閱試驗計畫書)。
18.第 4 群組 - 患者需要透過使用經核准的分析進行局部檢測，以確定已知的腫瘤 PD-[L]1 狀態。如果沒有給予介入性全身性抗癌治療，則在納入試驗之前進行的 PD-[L]1 檢測是可接受的；且組織切片只要 ≤3 個月，庫存組織就可以用於檢測。

1.患者患有葡萄膜黑色素瘤 (所有群組)、肢端黑色素瘤 (第 2 群組、第 3 群組和 第 4 群組) 或黏膜黑色素瘤 (第 3 群組和第 4 群組)。
2.患者先前曾接受含介白素 (interleukin，IL)-2 或含 IL-15 的細胞激素療法；患者曾暴露 (包括在病灶內) 於 IL-12 或其類似物。
3.患者在開始接受試驗治療前過去 4 週內曾接受放射療法；但不包括在開始試驗治療的至少 2 週前即已完成、沒有持續發生之急性後遺症 (例如輻射灼傷) 且針對不含或靠近目標病灶之區域進行的限制照野緩和性放射療法。
4.患者需要全身性皮質類固醇 (每日 >10 mg 的 prednisone [強體松] 或等效藥物)，或者患者在第一劑試驗藥物前 14 天內曾使用全身性皮質類固醇 (>10 mg 的 prednisone 或等效藥物)；不過允許使用補充劑量、外用、眼用及吸入用類固醇。
5.患者在第一劑試驗藥物前 28 天內曾使用非類固醇全身性免疫調節藥劑 (例如 Enbrel®、Humira® 等)，或預期在試驗期間使用這些療法。
6.患者先前曾接受實質器官及/或非自體造血幹細胞或骨髓移植。
7.患者在接受第一劑試驗治療前 30 天內，曾接種活性或活性減毒疫苗。註：允許使用嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019，COVID-19) 疫苗。
8.患者曾在第一劑試驗藥物前 14 天內接受超過 3 劑治療用全身性廣效型抗生素。為了進行程序前後預防而給予、或根據推斷給予一段有限時間 (例如直到排除感染為止) 的抗生素，以及局部或眼內抗生素，都不構成排除條件。
9.患者在第一劑試驗藥物前 3 天內，患有任何活動性感染及/或發燒 ≥38.5°C (≥101°F)。
10.患者患有活動性自體免疫疾病而需要在過去 3 個月內接受全身性治療，或紀錄顯示曾患有需要長期或頻繁全身性類固醇治療的臨床上重度自體免疫疾病。允許使用補充療法 (例如用於腎上腺或腦垂腺機能不足的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇補充療法)。
11.患者患有潛在慢性肺病、慢性阻塞性肺病、轉移性肺病、肋膜積水或其他肺部病症 (例如肺栓塞)，而在篩選時的基準期室內空氣下氧氣飽和度為 <92%，並且/或者呼吸困難 (≥ 第 3 級) (需要氧氣療法)。
12.患者有任何其他同時存在且未受控制的疾病，包括精神疾病或物質使用，而可能干擾患者配合與參加本試驗的能力。這類病症的其他例子還包括不穩定、控制不佳或重度高血壓；具有臨床意義的心包積液；紐約心臟學會第 III 或 IV 級鬱血性心臟衰竭；在第一劑的 6 個月內發生高風險心血管疾病，定義為不穩定型心絞痛、心肌梗塞或腦血管意外；未受控制之糖尿病，在過去一年內曾需要 2 次或更多次住院，而且/或者在過去 6 個月內需要緊急處置；重度周邊血管疾病；或近期發生的嚴重創傷。
13.患者在過去 2 年內曾患有活動性續發性惡性腫瘤。此條件不適用於患有已接受充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌、攝護腺癌 (過去 12 個月內最高 Gleason 分數 ≤6 且無法測得攝護腺特異抗原)、已接受完整手術切除的泌尿上皮細胞原位癌或乳管原位癌的患者。
14.患者目前正在懷孕中、哺餵母乳，或者計劃在試驗期間或最後一次試驗藥物施用後 30 天 (第 1 群組、第 2 群組和第 3 群組) 或 120 天 (第 4 群組) 內受孕或開始哺餵母乳。
15.患者患有活動性或有症狀的中樞神經系統轉移，除非符合下列所有條件：該等轉移已接受手術及/或放射療法及/或伽瑪刀的治療，而且在相隔至少 6 週的連續 2 次造影檢查時維持放射攝影上穩定 (或縮小)；「及」在第一劑試驗藥劑之前類固醇劑量已調降至 10 mg prednisone (或等效藥物) 或更低至少 2 週；「及」患者在神經學上穩定。有腦轉移或疑似腦轉移病史的患者，必須在基準期 (篩選回診) 進行腦部磁振造影。
16.患者已知或疑似對 nemvaleukin 或其任何賦形劑 (所有群組) 或 pembrolizumab 或其任何賦形劑 (僅限第 4 群組) 過敏。
17.患者患有活動性且未受控制的凝血病變。
18.以 Fridericia 校正公式校正後的 QT 間期數值 >470 毫秒 (女性) 或 >450 毫秒 (男性) 的患者；已知患有先天性長 QT 症候群的患者；或正在使用已知會延長心電圖上 QT 間期之藥物的患者。
19.已知患者為人類免疫缺乏病毒陽性。已知患有活動性 B 型肝炎 (例如 B 型肝炎表面抗原 [hepatitis B surface antigen，HBsAg] 反應性) 的患者會被排除，但過去有 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus，HBV) 感染或 HBV 感染緩解 (定義為存在 B 型肝炎核心抗體 [hepatitis B core antibody，HBcAb] 且不存在 HBsAg) 的患者仍可能納入，前提是 HBV DNA 為陰性。已知患有活動性 C 型肝炎 (例如測得 C 型肝炎病毒 [hepatitis C virus，HCV] 核糖核酸 [ribonucleic acid，RNA] [定性]) 的患者會被排除，但 C 型肝炎已治癒 (陰性 HCV RNA 狀態) 的患者可予以納入。
20.患者患有活動性或潛伏性結核病。結核病已治癒的患者可予以納入。
21.先前因免疫相關不良事件 (immune-related adverse event，irAE) 而停止免疫療法的患者，將予以排除。若患者曾在先前接受免疫療法期間發生級別 ≥3 的免疫相關 AE (例如肺炎和腎炎)，且尚未恢復至 ≤1 級和/或在第一劑試驗藥物的 14 天內使用全身性類固醇，則該患者將被排除。發生免疫相關內分泌病變，且穩定接受荷爾蒙補充療法的患者不會被排除。發生結腸炎 (先前免疫療法的毒性) 的患者，必須在上次出現結腸炎症狀之後接受過結腸鏡檢查，確認沒有進行中的發炎。白斑不構成排除條件。
22.僅限第 4 群組 - 患者有需要使用類固醇的 (非感染性) 肺炎病史，或目前患有肺炎。