治療類鴉片藥物引起的便秘

此開放性52週研究的目的在於評估tegaserod使用於因慢性非癌症疼痛(因其骨關節炎、 神經性疼痛、背痛和風濕性關節炎等適應症)而受類鴉片藥物引起的便秘(OIC)之 苦的病人之療效，並且依循ICH E1指導方針證明其長期安全性。

Tegaserod

110

6mg/12mg

主要評估指標
證明使用tegaserod (6mg一天兩次及12 mg一天一次)於因慢性非癌症疼痛而服用類鴉片止痛劑之患有OIC的受試者在24週和52週的長期安全性。

次要評估指標
依以下情形來評估tegaserod (6mg一天兩次及12 mg一天一次)在使用24週和52週的療效：
‧ OIC症狀之基期評估的改變
‧ 類鴉片藥物引起的中/上胃腸道症狀之基期評估的改變
‧ 受試者每週疼痛強度的評估，且此疼痛為使用類鴉片藥物處方的原因(以每週平均記分基期的改變來
評估)

納入受試者的計畫目標人數約為400位。將與CHTF919N2201E1研究一同進行納入，直到有足夠人數為止
，以確保可以收集至少100個受試者的52週安全性資料，以及至少有300個受試者的24週安全性資料。計
畫約在60個醫療機構納入受試者。

進入此研究之納入條件(於篩檢期進行)
1.18歲以上之男性、女性門診病人。
2.需要使用非注射型類鴉片止痛劑之慢性非癌症疼痛病人。一般而言，為每日使用類鴉片藥物之病人。
3.慢性疼痛的定義為已經持續至少3個月之疼痛，因此需要長期使用類鴉片止痛劑以緩解。病人應在進入
基期前至少3週，每週使用的類鴉片藥物劑量穩定。
4.根據試驗主持人的臨床判斷，為因慢性非癌症疼痛而使用類鴉片藥物所導致之便秘。類鴉片藥物引起的
便秘(OIC)定義如下：
每週自發性排便少於3次，且至少有以下其中一種情況：
a) >25%的糞便非常堅硬和/或硬便(布里斯托糞便形式量表[Bristol Stool Form Scale，O'Donnell, et al 1990]中
的第1型和/或第2型)
b) >25%的排便後有未完全排空的感覺
c) >25%的排便時要非常用力
以上條件只適用於自發性排便，即是在非服用緩瀉劑或灌腸劑後24小時內的情況。沒有自發性排便的病
人(就是病人都要服用緩瀉劑才能排便)則被認定是便秘，且可以進入此研究。
5.進入研究時年齡在50歲以上的病人，需要進行結腸鏡以排除癌症、發炎性腸道疾病或其他結構性腸道疾
病的可能，除非過去5年內已經做過一次結腸鏡檢查，而且自那次檢查後沒有體重減輕、貧血、或直腸
出血的病史或證據。
注意：對於需要進行這些程序的病人，檢查應該在病人已經簽署受試者同意書之後，開始紀錄電子日誌
(基期)至少7天之前進行。7天的空窗期是為了讓受試者可以在收集基期資料前恢復。結腸鏡檢查的報告副
本應置於受試者的原始資料檔中。
6.能夠和試驗主持人做良好溝通，而且能在整個主要以門診方式進行的研究期間遵循要求的病人。
7.在了解研究的完整資訊後，於開始任何研究程序之前簽署受試者同意書之病人。
進入此研究之排除條件(於篩檢期進行)
符合以下任何條件的病人不應被納入此研究：
1.因為腹部疼痛或結締組織疾病而服用類鴉片藥物的病人。結締組織疾病包括：愛娜妲奴症候群(先天性結
締組織缺陷，Ehler’s Danlos Syndrome)、修格連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)、Behcet’s症候群
(Behcet’s Syndrome)、復發性多發性軟骨炎(relapsing polychondritis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus
erythematosus)、圓盤狀紅斑性狼瘡(discoid lupus erythematosus)、全身性硬化症(systemic sclerosis)、多發性
肌炎(polymyositis)和dermatyositis、血管炎(vasculitis)、顳動脈炎(temporal arteritis)、結節性多動脈炎
(polyarteritis nodosa)、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)以及混合性結締組織疾病(mixed
connective tissue disease)。
2.研究期間計畫停止使用類鴉片藥物。
3.具有任何可能干擾主要評估變項與次要評估變項評估之晚期、嚴重或不穩定的任何疾病，包括任何預期
會繼續發展、復發或變化的病情，此狀態可能會令受試者臨床狀況的評估產生顯著的偏差，或令受試者
處於風險之中。
4.篩檢期前3個月內曾接受過大手術的病人。
5.具有腸阻塞、有症狀的膽囊疾病、疑似奧迪氏括約肌功能障礙或腹腔內沾黏的病史。若以上情況已經治
療成功，而且在此研究前3年內沒有復發的症狀，或許可以納入。
6.過去5年內有已治療或未治療之任何器官系統的惡性疾病病史，無論是否有局部復發或轉移的證據，但
皮膚的局部基底細胞癌除外。
7.診斷患有人類免疫不全病毒(HIV)/愛滋病(AIDS)或是B和/或C型肝炎。
8.有癲癇或有癲癇的病史。
9.計畫使用不允許的藥物和/或非藥物療法。
10.有證據顯示為瀉劑結腸(cathartic colon)或是有緩瀉劑濫用的病史(即其使用量與症狀嚴重度不符)。
11.曾有需要手術治療之糞便阻塞的病史。
12.根據試驗主持人的判斷，其便秘為以下原因之一所導致：
‧ 腸道手術
‧ 婦產科手術
‧ 神經性疾病(例如，無神經節細胞症(aganglionosis)、神經節細胞減少症(hypoganglionosis)、自主神
經病變(autonomic neuropathy)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、脊髓損傷或腫瘤、腦血管意外、
多發性硬化症、神經之癌細胞浸潤)。
‧ 全身性硬化症、澱粉樣變性症(amyloidosis)、硬皮症(scleroderma)、萎縮性肌強直症(myotonic
dystrophy)。
‧ 除了類鴉片止痛劑之外的藥物引起(例如：三環類抗憂鬱劑)。
13.經診斷為：
‧ 巨直腸症(megarectum)或巨結腸症(megacolon)
‧ 假性腸阻塞
‧ 機械性出口阻塞(mechanical outlet obstruction)或功能性出口阻塞(functional outlet obstruction)(例如：
排便障礙、活動性肛裂(active anal fissure)、肛門痙攣(anospasm)。
‧ 臨床顯著之先天性肛門直腸異常
‧ 臨床顯著之直腸脫垂
‧ 發炎性腸道疾病
14.存在干擾研究藥物吸收、分布、代謝、排除之任何外科或內科情況。
15.曾有發生3個月以上與類鴉片藥物使用無關之慢性便秘(CC)的病史。
16.現行診斷有大腸躁鬱症(irritable bowel syndrome，IBS)，該便秘表現顯著或間接發生。
17.臥床病人。
18.基期之前3個月內曾使用tegaserod。
19.有不穩定的甲狀腺功能低下或亢進(篩檢期時有臨床顯著異常TSH濃度)。
20.臨床證據(包括身體檢查、生命徵象、心電圖、實驗室檢驗)顯示有顯著心血管、呼吸道、腎臟、肝臟、
胃腸道、血液學、內分泌或代謝疾病、神經疾病或任何可能干擾受試者成功完成此研究的疾病。
21.患有胰島素依賴型糖尿病。
22.精神病、精神分裂症、躁症或需要藥物治療的主要精神疾病。但若是治療情況良好的焦慮症和/或憂鬱
症病人，則不須排除其成為受試者的可能。臨床診斷為神經性厭食症或心因性暴食症者則須從此研究
排除。
23.基期前2週內有顯著臨床疾病(例如，流感)者。在這種情況之下，可將基期延後。
24.具有可能會嚴重干擾此研究目的的其他間發醫療情況。
25.懷孕或哺乳女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性hCG實驗室檢驗結
果(> 5 mIU/ml)以確認。
26.具懷孕可能性的女性(Women of child-bearing potential，WOCBP)。其定義為所有生理上可以懷孕的女性
，包括職業、生活型態或性傾向排除與男性伴侶性交可能性的女性，也包括伴侶已經使用輸精管切除術
或其他方式因此不孕的女性，除非她們符合以下『停經後』的定義：自然(自發性)停經12個月、或自發
性停經伴隨血漿FSH濃度> 40 mIU/m 6個月、或與子宮切除術一起或非一起的外科雙側卵巢切除術後6
週、或正使用一個或更多以下可接受的避孕方式：外科絕育術(sterilization)(例如：雙側輸卵管結紮、輸
精管切除術)、荷爾蒙避孕藥(植入、貼片、口服等等)以及雙障礙方式(任何以下兩方式併用：IUD、男
性或女性具殺精劑的保險套、子宮帽、海綿(藥棉)、子宮頸帽)。根據試驗主持人的判斷，可接受的避孕
方式可能包含了完全禁慾，當病人的年齡、職業、生活方式或性傾向確保可以遵循時。週期性禁慾(例
如：月經週期表法、排卵期測量法、合併計算排卵期以及測量基礎體溫(symptothermal)、排卵期後等方
式)與性交中斷法(withdrawal)是無法接受的避孕方式。此研究的整個研究期間應維持可靠的避孕方式。
27.對於tegaserod或相似化學結構藥物有過敏史者。
28.過去12個月內有藥物或酒精濫用的證據或病史。
29.納入時或納入30天內使用其他試驗藥物。
30.已納入CHF919N2201研究的受試者。

進入隨機分配之納入條件(於第1天[Day 1]進行)
可納入隨機分配的受試者如下：
1.其如納入條件4所定義之OIC，並由其基期的電子日誌資料確認(第3次回診[Visit 3]前兩週之平均)。
2.遵循在基期時完成日誌評估的受試者。受試者必須要有基期中最後14天中至少11天(不一定要連續)的完
整日誌資料，才能進入隨機分配。
3.按指示完成每週日誌評估的受試者。病人必須要有基期中最後14天內至少1次完整週記評估，才能進入
隨機分配。
進入隨機分配之排除條件(於第1天[Day 1]進行)
病人若有以下情況將被排除進入此研究之開放性治療期：
1.軟便或水樣糞便(布里斯托糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)的第6型或第7型)，於基期期間發生3天
以上，而且非緩瀉劑所引發。
2.病人在治療期開始前確認有篩檢期之排除條件情形發生。
3.基期期間未遵循緩瀉劑的使用準則達3次以上。

次要評估指標
依以下情形來評估tegaserod (6mg一天兩次及12 mg一天一次)在使用24週和52週的療效：
‧ OIC症狀之基期評估的改變
‧ 類鴉片藥物引起的中/上胃腸道症狀之基期評估的改變
‧ 受試者每週疼痛強度的評估，且此疼痛為使用類鴉片藥物處方的原因(以每週平均記分基期的改變來
評估)

納入受試者的計畫目標人數約為400位。將與CHTF919N2201E1研究一同進行納入，直到有足夠人數為止
，以確保可以收集至少100個受試者的52週安全性資料，以及至少有300個受試者的24週安全性資料。計
畫約在60個醫療機構納入受試者。

進入此研究之納入條件(於篩檢期進行)
1.18歲以上之男性、女性門診病人。
2.需要使用非注射型類鴉片止痛劑之慢性非癌症疼痛病人。一般而言，為每日使用類鴉片藥物之病人。
3.慢性疼痛的定義為已經持續至少3個月之疼痛，因此需要長期使用類鴉片止痛劑以緩解。病人應在進入
基期前至少3週，每週使用的類鴉片藥物劑量穩定。
4.根據試驗主持人的臨床判斷，為因慢性非癌症疼痛而使用類鴉片藥物所導致之便秘。類鴉片藥物引起的
便秘(OIC)定義如下：
每週自發性排便少於3次，且至少有以下其中一種情況：
a) >25%的糞便非常堅硬和/或硬便(布里斯托糞便形式量表[Bristol Stool Form Scale，O'Donnell, et al 1990]中
的第1型和/或第2型)
b) >25%的排便後有未完全排空的感覺
c) >25%的排便時要非常用力
以上條件只適用於自發性排便，即是在非服用緩瀉劑或灌腸劑後24小時內的情況。沒有自發性排便的病
人(就是病人都要服用緩瀉劑才能排便)則被認定是便秘，且可以進入此研究。
5.進入研究時年齡在50歲以上的病人，需要進行結腸鏡以排除癌症、發炎性腸道疾病或其他結構性腸道疾
病的可能，除非過去5年內已經做過一次結腸鏡檢查，而且自那次檢查後沒有體重減輕、貧血、或直腸
出血的病史或證據。
注意：對於需要進行這些程序的病人，檢查應該在病人已經簽署受試者同意書之後，開始紀錄電子日誌
(基期)至少7天之前進行。7天的空窗期是為了讓受試者可以在收集基期資料前恢復。結腸鏡檢查的報告副
本應置於受試者的原始資料檔中。
6.能夠和試驗主持人做良好溝通，而且能在整個主要以門診方式進行的研究期間遵循要求的病人。
7.在了解研究的完整資訊後，於開始任何研究程序之前簽署受試者同意書之病人。
進入此研究之排除條件(於篩檢期進行)
符合以下任何條件的病人不應被納入此研究：
1.因為腹部疼痛或結締組織疾病而服用類鴉片藥物的病人。結締組織疾病包括：愛娜妲奴症候群(先天性結
締組織缺陷，Ehler’s Danlos Syndrome)、修格連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)、Behcet’s症候群
(Behcet’s Syndrome)、復發性多發性軟骨炎(relapsing polychondritis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus
erythematosus)、圓盤狀紅斑性狼瘡(discoid lupus erythematosus)、全身性硬化症(systemic sclerosis)、多發性
肌炎(polymyositis)和dermatyositis、血管炎(vasculitis)、顳動脈炎(temporal arteritis)、結節性多動脈炎
(polyarteritis nodosa)、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)以及混合性結締組織疾病(mixed
connective tissue disease)。
2.研究期間計畫停止使用類鴉片藥物。
3.具有任何可能干擾主要評估變項與次要評估變項評估之晚期、嚴重或不穩定的任何疾病，包括任何預期
會繼續發展、復發或變化的病情，此狀態可能會令受試者臨床狀況的評估產生顯著的偏差，或令受試者
處於風險之中。
4.篩檢期前3個月內曾接受過大手術的病人。
5.具有腸阻塞、有症狀的膽囊疾病、疑似奧迪氏括約肌功能障礙或腹腔內沾黏的病史。若以上情況已經治
療成功，而且在此研究前3年內沒有復發的症狀，或許可以納入。
6.過去5年內有已治療或未治療之任何器官系統的惡性疾病病史，無論是否有局部復發或轉移的證據，但
皮膚的局部基底細胞癌除外。
7.診斷患有人類免疫不全病毒(HIV)/愛滋病(AIDS)或是B和/或C型肝炎。
8.有癲癇或有癲癇的病史。
9.計畫使用不允許的藥物和/或非藥物療法。
10.有證據顯示為瀉劑結腸(cathartic colon)或是有緩瀉劑濫用的病史(即其使用量與症狀嚴重度不符)。
11.曾有需要手術治療之糞便阻塞的病史。
12.根據試驗主持人的判斷，其便秘為以下原因之一所導致：
‧ 腸道手術
‧ 婦產科手術
‧ 神經性疾病(例如，無神經節細胞症(aganglionosis)、神經節細胞減少症(hypoganglionosis)、自主神
經病變(autonomic neuropathy)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、脊髓損傷或腫瘤、腦血管意外、
多發性硬化症、神經之癌細胞浸潤)。
‧ 全身性硬化症、澱粉樣變性症(amyloidosis)、硬皮症(scleroderma)、萎縮性肌強直症(myotonic
dystrophy)。
‧ 除了類鴉片止痛劑之外的藥物引起(例如：三環類抗憂鬱劑)。
13.經診斷為：
‧ 巨直腸症(megarectum)或巨結腸症(megacolon)
‧ 假性腸阻塞
‧ 機械性出口阻塞(mechanical outlet obstruction)或功能性出口阻塞(functional outlet obstruction)(例如：
排便障礙、活動性肛裂(active anal fissure)、肛門痙攣(anospasm)。
‧ 臨床顯著之先天性肛門直腸異常
‧ 臨床顯著之直腸脫垂
‧ 發炎性腸道疾病
14.存在干擾研究藥物吸收、分布、代謝、排除之任何外科或內科情況。
15.曾有發生3個月以上與類鴉片藥物使用無關之慢性便秘(CC)的病史。
16.現行診斷有大腸躁鬱症(irritable bowel syndrome，IBS)，該便秘表現顯著或間接發生。
17.臥床病人。
18.基期之前3個月內曾使用tegaserod。
19.有不穩定的甲狀腺功能低下或亢進(篩檢期時有臨床顯著異常TSH濃度)。
20.臨床證據(包括身體檢查、生命徵象、心電圖、實驗室檢驗)顯示有顯著心血管、呼吸道、腎臟、肝臟、
胃腸道、血液學、內分泌或代謝疾病、神經疾病或任何可能干擾受試者成功完成此研究的疾病。
21.患有胰島素依賴型糖尿病。
22.精神病、精神分裂症、躁症或需要藥物治療的主要精神疾病。但若是治療情況良好的焦慮症和/或憂鬱
症病人，則不須排除其成為受試者的可能。臨床診斷為神經性厭食症或心因性暴食症者則須從此研究
排除。
23.基期前2週內有顯著臨床疾病(例如，流感)者。在這種情況之下，可將基期延後。
24.具有可能會嚴重干擾此研究目的的其他間發醫療情況。
25.懷孕或哺乳女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性hCG實驗室檢驗結
果(> 5 mIU/ml)以確認。
26.具懷孕可能性的女性(Women of child-bearing potential，WOCBP)。其定義為所有生理上可以懷孕的女性
，包括職業、生活型態或性傾向排除與男性伴侶性交可能性的女性，也包括伴侶已經使用輸精管切除術
或其他方式因此不孕的女性，除非她們符合以下『停經後』的定義：自然(自發性)停經12個月、或自發
性停經伴隨血漿FSH濃度> 40 mIU/m 6個月、或與子宮切除術一起或非一起的外科雙側卵巢切除術後6
週、或正使用一個或更多以下可接受的避孕方式：外科絕育術(sterilization)(例如：雙側輸卵管結紮、輸
精管切除術)、荷爾蒙避孕藥(植入、貼片、口服等等)以及雙障礙方式(任何以下兩方式併用：IUD、男
性或女性具殺精劑的保險套、子宮帽、海綿(藥棉)、子宮頸帽)。根據試驗主持人的判斷，可接受的避孕
方式可能包含了完全禁慾，當病人的年齡、職業、生活方式或性傾向確保可以遵循時。週期性禁慾(例
如：月經週期表法、排卵期測量法、合併計算排卵期以及測量基礎體溫(symptothermal)、排卵期後等方
式)與性交中斷法(withdrawal)是無法接受的避孕方式。此研究的整個研究期間應維持可靠的避孕方式。
27.對於tegaserod或相似化學結構藥物有過敏史者。
28.過去12個月內有藥物或酒精濫用的證據或病史。
29.納入時或納入30天內使用其他試驗藥物。
30.已納入CHF919N2201研究的受試者。

進入隨機分配之納入條件(於第1天[Day 1]進行)
可納入隨機分配的受試者如下：
1.其如納入條件4所定義之OIC，並由其基期的電子日誌資料確認(第3次回診[Visit 3]前兩週之平均)。
2.遵循在基期時完成日誌評估的受試者。受試者必須要有基期中最後14天中至少11天(不一定要連續)的完
整日誌資料，才能進入隨機分配。
3.按指示完成每週日誌評估的受試者。病人必須要有基期中最後14天內至少1次完整週記評估，才能進入
隨機分配。
進入隨機分配之排除條件(於第1天[Day 1]進行)
病人若有以下情況將被排除進入此研究之開放性治療期：
1.軟便或水樣糞便(布里斯托糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)的第6型或第7型)，於基期期間發生3天
以上，而且非緩瀉劑所引發。
2.病人在治療期開始前確認有篩檢期之排除條件情形發生。
3.基期期間未遵循緩瀉劑的使用準則達3次以上。