罹患晚期實體腫瘤 (包括局部晚期多病灶性或轉移性基底細胞癌 (BCC) 患者，及髓母細胞瘤 (MB) 復發患者

主要目標 決定最高耐受劑量 (MTD)，及建議第 II 期臨床試驗中罹患晚期實體腫瘤的成年日本患者單獨口服 LDE225 的劑量 決定最高耐受劑量 (MTD)，及建議第 II 期臨床試驗中罹患晚期實體腫瘤的成年中國╱台灣患者單獨口服 LDE225 的劑量 以下次要目標及探索性目標，將同時針對日本和中國╱台灣患者進行評估： 次要目標 探討 LDE225 的安全性及耐受性 探討使用單一劑量及重複劑量 LDE225及其代謝物(若可能的話)的藥物動力學 (PK) 評估 LDE225治療所具有的任何初步抗癌作用 (整體反應率 [ORR]) 藉由測量 Gli1 在替代組織 (正常皮膚及毛囊) 及腫瘤組織 (若可取得) 中的表現，探討 LDE225 的藥效學 (PD) 作用 探索性目標 評估 LDE225 在皮膚、毛囊及腫瘤檢體 (若可取得)，對 Hh 訊息傳遞路徑中其他生物標記的表現的影響 評估 LDE225 在皮膚、腫瘤 (若可取得) 及血液，對細胞增生、細胞凋亡、細胞週期和血管增生等細胞反應指標的影響 評估 Hh 訊息傳遞路徑基因的表現量與突變狀態之間的相關性，及 LDE225 對藥效學和腫瘤反應的影響

N/A

LDE225

N/A

100
250
50

主要評估指標：兩族群中(日本及中國/台灣)評估劑量限制毒性之發生

安全性：觀察不良試驗與嚴重不良事件發生、血液學及生化學實驗室數據是否發生不正常變化，特別與肝臟及腎臟功能相關之指數、身體檢查、生命徵象以及心電圖（ECG)

藥物動力學：評估LDE225、其代謝物（若可能的話）藥物動力學及其他PK數據（e.g. AUC、Cmax及Cmin)

藥效學：Gli mRNA 表現量由基期至治療後之變化

療效：根據RECIST評估腫瘤反應速率（CR, PR或PD）

納入條件：
患者必須符合下列所有條件，才有資格參與本試驗：
1.經組織學或細胞學診斷確認罹患晚期實體腫瘤 (包括局部晚期多病灶性或轉移性基底細胞癌 (BCC) 患者，及髓母細胞瘤 (MB) 復發患者，其疾病在標準治療下仍惡化或無標準治療可使用。疾病分期或過去治療範圍與是否納入無關
2.(僅限髓母細胞瘤患者) 髓母細胞瘤復發且正接受皮質類固醇治療的患者，於開始使用試驗藥物前至少 14 天內不得增加類固醇劑量
3.患者年齡：在香港及台灣滿18 歲，在日本滿20 歲
4.世界衛生組織體能狀態 (WHO performance status)為 2 分以下
5.根據實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.0 版，必須有可測量或可評估之病灶。
6.預期壽命至少達 3 個月
7.患者的實驗室檢驗數值必須符合下列條件：
嗜中性白血球絕對計數 (ANC)為 1,500/mm3 以上
血紅素 (Hgb) 為 9 g/dL 以上
血小板 為 100,000/mm3 以上
血清總膽紅素為 1.5 x ULN (正常值上限)以下
天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙氨酸轉胺酶 (ALT) 為 2.5 x ULN 以下，或是若出現肝臟轉移，則為 5.0 x ULN (正常值上限)以下
血清肌酸酐為 1.5 x ULN (正常值上限)以下
8.在接受任何篩選程序前，患者必須簽署受試者同意書。在患者簽署同意書前，且開始使用試驗藥物前 21 天內，若曾接受電腦斷層掃描 (CT)╱核磁共振造影 (MRI) 及心臟超音波檢查 (Echo)╱多頻道心室功能攝影 (MUGA)，亦可視為篩選評估的一部分。

排除條件：
患者必須不符合下列任何條件，才有資格參與本試驗：
<病史／目前醫療狀況>
1.(適用所有患者，但髓母細胞瘤患者除外) 症狀性腦部轉移患者，或具有原發性中樞神經系統腫瘤病史的患者。然而，腦部轉移已切除且放射線證據顯示無病灶的患者，或腦部轉移穩定且無證據顯示惡化的患者 (根據間隔至少 3 個月的兩次 CT 或 MRI 結果顯示)，有參與試驗的資格。這類患者必須不需使用類固醇或抗癲癇藥物
2.HIV 檢測呈現陽性 (HIV 檢測並非強制性)
3.B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性
4.C 型肝炎病毒抗體 (HCV-Ab) 及 HCV 核糖核酸-聚合酶連鎖反應 (RNA-PCR) 呈現陽性
5.胃腸道功能缺損或疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除、胃切除)
6.目前患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病 (例如控制不良的糖尿病)
7.需要積極治療或開始使用試驗藥物前 12 個月內曾接受手術治療的周邊血管疾病
8.心臟功能缺損或具臨床意義的心臟疾病，包含以下任何一種：
開始試驗治療前 3 個月內出現心絞痛
開始試驗治療前 3 個月內出現急性心肌梗塞
篩選時心電圖顯示的 QTcF，男性 > 450 msec，女性 > 470 msec
過去曾有具臨床意義的心電圖異常，或有 QT 間隔延長症候群 (prolonged QT-interval syndrome) 的家族史
篩選時，多頻道心室功能攝影 (MUGA)╱心臟超音波檢查 (Echo)顯示左心室射出分率 (LVEF) < 45%
其他具臨床意義的心臟疾病 (例如，鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定性血壓病史，或曾對降血壓藥物的順從性不佳)
<併用藥物╱療法>
9.在開始使用試驗藥物前一段期間內曾使用小於細胞毒性藥物或多種化療藥物合併療法治療週期之治療(例如，於 6 週內曾接受 nitrosoureas、mitomycin-C 治療)，或尚未從該治療副作用復原的患者
10.在開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受生物性抗癌治療 (例如抗體)，或尚未從該治療副作用復原的患者
11.在開始使用試驗藥物前 4 週內或 5 個半衰期內 (視何者較短)，曾接受分子標靶治療，或尚未從該治療副作用復原的患者
12.在開始使用試驗藥物前 4 週內或 5 個半衰期內 (視何者較短)，曾接受其他任何試驗藥物治療，或尚未從該治療副作用復原的患者
13.在開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受大範圍的放射治療 (包括鍶 89 等治療性放射性同位素)，或在開始使用試驗藥物前 2 週內曾接受緩和性局部放射治療，或尚未從該治療副作用復原的患者。
14.在開始使用試驗藥物前 2 週內曾接受重大手術，或尚未從手術復原的患者
15.在參加試驗前及試驗期間，正接受且無法停用以下藥物治療的患者：已知屬於 CYP3A4/5 的強效抑制劑或誘導劑的藥物，或經由 CYP2B6 或 CYP2C9 代謝的藥物。在開始使用試驗藥物前，屬於 CYP3A4/5 強效抑制劑的藥物必須已停用至少 2 天，屬於 CYP3A4/5 強效誘導劑的藥物必須已停用至少 1 週。
16.目前正接受 warfarin 有效治療劑量治療，且無法於開始使用試驗藥物前至少 5 天內停止該治療的患者
17.目前正接受免疫抑制治療，且無法於開始使用試驗藥物前停止該治療的患者，但基底細胞癌患者不在此限。在開始使用試驗藥物前，免疫抑制治療應已停用至少 1 週。
<其他>
18.具生育能力的女性 (WCBP)，且正懷孕或哺乳中。
WCBP 定義為已達性成熟，且從未接受子宮切除術，或尚未自然停經至少連續 12 個月的女性 (亦即在過去連續 12 個月內於任何時間曾有月經)，在開始試驗治療前 3 天內懷孕血清檢驗必須為陰性。
19.有性生活，且不同意於試驗期間持續採取適當避孕措施 (注射或植入式荷爾蒙避孕劑；輸卵管結紮術；子宮內避孕器；阻斷式避孕法搭配殺精劑；或男性伴侶已接受輸精管切除術) 的所有 WCBP 及男性患者
20.不願或無法遵守試驗計畫的患者

納入條件：
患者必須符合下列所有條件，才有資格參與本試驗：
1.經組織學或細胞學診斷確認罹患晚期實體腫瘤 (包括局部晚期多病灶性或轉移性基底細胞癌 (BCC) 患者，及髓母細胞瘤 (MB) 復發患者，其疾病在標準治療下仍惡化或無標準治療可使用。疾病分期或過去治療範圍與是否納入無關
2.(僅限髓母細胞瘤患者) 髓母細胞瘤復發且正接受皮質類固醇治療的患者，於開始使用試驗藥物前至少 14 天內不得增加類固醇劑量
3.患者年齡：在香港及台灣滿18 歲，在日本滿20 歲
4.世界衛生組織體能狀態 (WHO performance status)為 2 分以下
5.根據實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.0 版，必須有可測量或可評估之病灶。
6.預期壽命至少達 3 個月
7.患者的實驗室檢驗數值必須符合下列條件：
嗜中性白血球絕對計數 (ANC)為 1,500/mm3 以上
血紅素 (Hgb) 為 9 g/dL 以上
血小板 為 100,000/mm3 以上
血清總膽紅素為 1.5 x ULN (正常值上限)以下
天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙氨酸轉胺酶 (ALT) 為 2.5 x ULN 以下，或是若出現肝臟轉移，則為 5.0 x ULN (正常值上限)以下
血清肌酸酐為 1.5 x ULN (正常值上限)以下
8.在接受任何篩選程序前，患者必須簽署受試者同意書。在患者簽署同意書前，且開始使用試驗藥物前 21 天內，若曾接受電腦斷層掃描 (CT)╱核磁共振造影 (MRI) 及心臟超音波檢查 (Echo)╱多頻道心室功能攝影 (MUGA)，亦可視為篩選評估的一部分。

排除條件：
患者必須不符合下列任何條件，才有資格參與本試驗：
<病史／目前醫療狀況>
1.(適用所有患者，但髓母細胞瘤患者除外) 症狀性腦部轉移患者，或具有原發性中樞神經系統腫瘤病史的患者。然而，腦部轉移已切除且放射線證據顯示無病灶的患者，或腦部轉移穩定且無證據顯示惡化的患者 (根據間隔至少 3 個月的兩次 CT 或 MRI 結果顯示)，有參與試驗的資格。這類患者必須不需使用類固醇或抗癲癇藥物
2.HIV 檢測呈現陽性 (HIV 檢測並非強制性)
3.B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性
4.C 型肝炎病毒抗體 (HCV-Ab) 及 HCV 核糖核酸-聚合酶連鎖反應 (RNA-PCR) 呈現陽性
5.胃腸道功能缺損或疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除、胃切除)
6.目前患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病 (例如控制不良的糖尿病)
7.需要積極治療或開始使用試驗藥物前 12 個月內曾接受手術治療的周邊血管疾病
8.心臟功能缺損或具臨床意義的心臟疾病，包含以下任何一種：
開始試驗治療前 3 個月內出現心絞痛
開始試驗治療前 3 個月內出現急性心肌梗塞
篩選時心電圖顯示的 QTcF，男性 > 450 msec，女性 > 470 msec
過去曾有具臨床意義的心電圖異常，或有 QT 間隔延長症候群 (prolonged QT-interval syndrome) 的家族史
篩選時，多頻道心室功能攝影 (MUGA)╱心臟超音波檢查 (Echo)顯示左心室射出分率 (LVEF) < 45%
其他具臨床意義的心臟疾病 (例如，鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定性血壓病史，或曾對降血壓藥物的順從性不佳)
<併用藥物╱療法>
9.在開始使用試驗藥物前一段期間內曾使用小於細胞毒性藥物或多種化療藥物合併療法治療週期之治療(例如，於 6 週內曾接受 nitrosoureas、mitomycin-C 治療)，或尚未從該治療副作用復原的患者
10.在開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受生物性抗癌治療 (例如抗體)，或尚未從該治療副作用復原的患者
11.在開始使用試驗藥物前 4 週內或 5 個半衰期內 (視何者較短)，曾接受分子標靶治療，或尚未從該治療副作用復原的患者
12.在開始使用試驗藥物前 4 週內或 5 個半衰期內 (視何者較短)，曾接受其他任何試驗藥物治療，或尚未從該治療副作用復原的患者
13.在開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受大範圍的放射治療 (包括鍶 89 等治療性放射性同位素)，或在開始使用試驗藥物前 2 週內曾接受緩和性局部放射治療，或尚未從該治療副作用復原的患者。
14.在開始使用試驗藥物前 2 週內曾接受重大手術，或尚未從手術復原的患者
15.在參加試驗前及試驗期間，正接受且無法停用以下藥物治療的患者：已知屬於 CYP3A4/5 的強效抑制劑或誘導劑的藥物，或經由 CYP2B6 或 CYP2C9 代謝的藥物。在開始使用試驗藥物前，屬於 CYP3A4/5 強效抑制劑的藥物必須已停用至少 2 天，屬於 CYP3A4/5 強效誘導劑的藥物必須已停用至少 1 週。
16.目前正接受 warfarin 有效治療劑量治療，且無法於開始使用試驗藥物前至少 5 天內停止該治療的患者
17.目前正接受免疫抑制治療，且無法於開始使用試驗藥物前停止該治療的患者，但基底細胞癌患者不在此限。在開始使用試驗藥物前，免疫抑制治療應已停用至少 1 週。
<其他>
18.具生育能力的女性 (WCBP)，且正懷孕或哺乳中。
WCBP 定義為已達性成熟，且從未接受子宮切除術，或尚未自然停經至少連續 12 個月的女性 (亦即在過去連續 12 個月內於任何時間曾有月經)，在開始試驗治療前 3 天內懷孕血清檢驗必須為陰性。
19.有性生活，且不同意於試驗期間持續採取適當避孕措施 (注射或植入式荷爾蒙避孕劑；輸卵管結紮術；子宮內避孕器；阻斷式避孕法搭配殺精劑；或男性伴侶已接受輸精管切除術) 的所有 WCBP 及男性患者
20.不願或無法遵守試驗計畫的患者