A型血友病

目標： 本試驗的主要療效目標為： ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇療效，定義為靜脈輸注 BMN 270 後，在第 49-52 週以基質呈色法測得的 FVIII 活性 本試驗次要療效目標為： ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇對於先前接受 FVIII 預防性治療的受試者，在第 5 週至第 52 週使用外源性 FVIII 替代療法的影響；或對於先前接受 emicizumab 預防性治療的受試者，在第 27 週至第 52 週使用emicizumab 的影響 ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇對於先前接受 FVIII 預防性治療的受試者，在第 5 週至第 52 週需要外源性 FVIII 替代療法之出血發作次數的影響；或對於先前接受 emicizumab 預防性治療的受試者，在第 27 週至第 52週使用 emicizumab 出血發作次數的影響 ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇對於生活品質（依據 Haemo-QoL-A 問卷測量）在試驗第 52 週時相較於基準期的影響 本試驗第三療效目標為： ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇治療對於患者自評結果 (PROs)（非Haemo-Qol-A）於試驗第 52 週時相較於基準期的影響 本試驗的探索性療效目標為： ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇治療對於篩選時測得 AAV5 總抗體低於最小必要稀釋倍數的受試者之療效，定義為靜脈輸注 BMN 270 後於第 49-52週以基質呈色法測得的 FVIII 活性 本試驗的安全性目標為： ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇治療在前 52 週於靜脈輸注 BMN 270後的安全性 ‧ 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇治療的長期安全性

輸注液

AAV5-hFVIII-SQ

27C

2E13 vg/ mL

本試驗的主要療效目標為：
• 評估 BMN 270 與預防性皮質類固醇療效，定義為靜脈輸注 BMN 270 後，在第 49-52 週以基質呈色法測得的 FVIII 活性

納入條件
只有在符合以下所有條件時，患者方有資格納入本試驗：
1.簽署受試者同意書時年齡 ≥ 18 歲的男性，且依據醫療病史患有 A 型血友病且殘餘 FVIII 濃度 ≤ 1 IU/dL。（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。）
2.加入試驗前必須已接受預防性血友病治療至少 12 個月。必須針對過去 12 個月內的出血事件和血友病治療使用情況，提供高品質、記錄充分的歷史資料。
3.接受治療／暴露於 FVIII 濃縮製劑或冷凍沉澱品至少 150 個暴露天 (ED)。
4.在解釋試驗性質之後以及進行任何試驗相關程序之前，願意且能夠提供經簽署的書面知情同意。
5.未曾有可測得 FVIII 抑制劑的記錄，且在過去 12 個月內連續 2 次至少相隔一週（其中至少一次應於中央實驗室進行檢測），透過 Bethesda 檢測法或帶有 Nijmegen 調整的 Bethesda 檢測法得出低於 0.6 Bethesda 單位 (BU) 的結果（針對偵測抑制敏感性歷史臨界值下限為 1.0 BU 的實驗室，則為低於 1.0 BU）。
6.有性生活的參與者必須同意使用可接受的有效避孕方法，即雙重屏障避孕法（即：保險套 + 避孕膜；或者保險套或避孕膜 + 殺精凝膠或泡沫），或其女性伴侶使用荷爾蒙避孕藥，或使用子宮內避孕器。參與者必須同意於輸注後至少 12 週內使用避孕方法；在 12 週後，只有在受試者連續 3 份精液檢體的病毒載體去氧核糖核酸 (DNA) 檢測結果低於最低檢測濃度時，方可停止避孕方法。
7.願意在輸注 BMN 270 後至少前 52 週內禁酒。
排除條件
若符合下列任何條件，則患者不得參與試驗：
1.可偵測到先前存在的 AAV5 殼體抗體。最多 25% 受試者可有可測得的先前存在 AAV5 殼體抗體，前提是可測得的效價濃度低於最小必要稀釋倍數 (＜ 20)。
2.具有任何活動性感染或任何免疫抑制疾病的證據，包括人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。
3.嚴重肝功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
‧丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.25 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN) ；
‧天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 1.25 × ULN；
‧γ-麩胺醯轉移酶 (GGT) > 1.25 x ULN；
‧總膽紅素 > 1.25 x ULN；
‧鹼性磷酸酶 > 1.25 x ULN；或
‧國際標準化比值 (INR) ≥ 1.4。
肝臟實驗室評估超出這些範圍的受試者，可在相同篩選時間範圍內重複整個肝臟檢測小組的檢測，若再次檢測符合資格條件，可經醫療監測員確認後納入。
4.肝纖維化掃描 (FibroScan) 或先前的肝臟切片顯示顯著纖維化，即在 Batts-Ludwig 或 METAVIR 評分系統 0-4 的量表中，評分為 3 或 4，或同等程度的纖維化等級（若使用替代量表）。
5.具有任何與 A 型血友病無關之出血性疾病的證據。
6.血小板計數 ＜ 100 x 109/L。
7.肌酸酐 ≥ 1.5 mg/dL。
8.以 FibroScan 或肝臟超音波評估之任何病因的肝硬化。
9.血清學檢測（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg]、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb]，及 B 型肝炎核心抗體 [HBcAb]）和確認的 HBV 去氧核糖核酸 (DNA) 檢測為陽性，證實為慢性或活動性 B 型肝炎。
10.依據可測得的 HCV 核糖核酸 (RNA) 證實為活動性 C 型肝炎，或目前正接受抗病毒療法。
11.活動性惡性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌除外。
12.曾有肝臟惡性腫瘤病史。
13.曾有動脈或靜脈血栓栓塞事件（例如：深部靜脈栓塞、非出血性中風、肺栓塞、心肌梗塞、動脈栓塞）病史，但目前未持續接受抗栓塞治療的的導管相關栓塞除外。
14.已知的遺傳性或後天性血栓形成體質，包括與血栓性栓塞風險增加有關的病症，例如心房顫動。
15.在篩選期前 30 天內或試驗性產品的 5 個半衰期內，曾接受任何試驗性產品的治療。對於先前曾接受試驗性產品的受試者，在接受該試驗性產品期間發生的所有持續不良事件 (AE)，均必須在本試驗篩選前緩解。
16.試驗主持人或試驗委託者認為會阻止患者完全遵守試驗要求（包括試驗計畫書所列的可能皮質類固醇治療）和／或會影響或干擾受試者安全性或療效結果評估與解釋的任何病況。
17.先前曾接受任何載體或基因轉移製劑的治療。
18.預定在輸注 BMN 270 後 52 週期間內進行大手術。
19.BMN 270 輸注前 30 天內曾使用全身性免疫抑制劑，不包括皮質類固醇或活性疫苗。
20.同時納入另一項臨床試驗，除非是一項不會干擾目前試驗計畫書的要求、或對 BMN 270 療效和安全性評估無潛在影響的觀察性（非介入性）臨床試驗，且需事先諮詢醫療監測員。
21.已知對 BMN 270 試驗性產品配方過敏或發生超敏反應。
22.不願接受血液或血液製劑，以治療不良事件和／或出血事件。

納入條件
只有在符合以下所有條件時，患者方有資格納入本試驗：
1.簽署受試者同意書時年齡 ≥ 18 歲的男性，且依據醫療病史患有 A 型血友病且殘餘 FVIII 濃度 ≤ 1 IU/dL。（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。）
2.加入試驗前必須已接受預防性血友病治療至少 12 個月。必須針對過去 12 個月內的出血事件和血友病治療使用情況，提供高品質、記錄充分的歷史資料。
3.接受治療／暴露於 FVIII 濃縮製劑或冷凍沉澱品至少 150 個暴露天 (ED)。
4.在解釋試驗性質之後以及進行任何試驗相關程序之前，願意且能夠提供經簽署的書面知情同意。
5.未曾有可測得 FVIII 抑制劑的記錄，且在過去 12 個月內連續 2 次至少相隔一週（其中至少一次應於中央實驗室進行檢測），透過 Bethesda 檢測法或帶有 Nijmegen 調整的 Bethesda 檢測法得出低於 0.6 Bethesda 單位 (BU) 的結果（針對偵測抑制敏感性歷史臨界值下限為 1.0 BU 的實驗室，則為低於 1.0 BU）。
6.有性生活的參與者必須同意使用可接受的有效避孕方法，即雙重屏障避孕法（即：保險套 + 避孕膜；或者保險套或避孕膜 + 殺精凝膠或泡沫），或其女性伴侶使用荷爾蒙避孕藥，或使用子宮內避孕器。參與者必須同意於輸注後至少 12 週內使用避孕方法；在 12 週後，只有在受試者連續 3 份精液檢體的病毒載體去氧核糖核酸 (DNA) 檢測結果低於最低檢測濃度時，方可停止避孕方法。
7.願意在輸注 BMN 270 後至少前 52 週內禁酒。
排除條件
若符合下列任何條件，則患者不得參與試驗：
1.可偵測到先前存在的 AAV5 殼體抗體。最多 25% 受試者可有可測得的先前存在 AAV5 殼體抗體，前提是可測得的效價濃度低於最小必要稀釋倍數 (＜ 20)。
2.具有任何活動性感染或任何免疫抑制疾病的證據，包括人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。
3.嚴重肝功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
‧丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.25 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN) ；
‧天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 1.25 × ULN；
‧γ-麩胺醯轉移酶 (GGT) > 1.25 x ULN；
‧總膽紅素 > 1.25 x ULN；
‧鹼性磷酸酶 > 1.25 x ULN；或
‧國際標準化比值 (INR) ≥ 1.4。
肝臟實驗室評估超出這些範圍的受試者，可在相同篩選時間範圍內重複整個肝臟檢測小組的檢測，若再次檢測符合資格條件，可經醫療監測員確認後納入。
4.肝纖維化掃描 (FibroScan) 或先前的肝臟切片顯示顯著纖維化，即在 Batts-Ludwig 或 METAVIR 評分系統 0-4 的量表中，評分為 3 或 4，或同等程度的纖維化等級（若使用替代量表）。
5.具有任何與 A 型血友病無關之出血性疾病的證據。
6.血小板計數 ＜ 100 x 109/L。
7.肌酸酐 ≥ 1.5 mg/dL。
8.以 FibroScan 或肝臟超音波評估之任何病因的肝硬化。
9.血清學檢測（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg]、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb]，及 B 型肝炎核心抗體 [HBcAb]）和確認的 HBV 去氧核糖核酸 (DNA) 檢測為陽性，證實為慢性或活動性 B 型肝炎。
10.依據可測得的 HCV 核糖核酸 (RNA) 證實為活動性 C 型肝炎，或目前正接受抗病毒療法。
11.活動性惡性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌除外。
12.曾有肝臟惡性腫瘤病史。
13.曾有動脈或靜脈血栓栓塞事件（例如：深部靜脈栓塞、非出血性中風、肺栓塞、心肌梗塞、動脈栓塞）病史，但目前未持續接受抗栓塞治療的的導管相關栓塞除外。
14.已知的遺傳性或後天性血栓形成體質，包括與血栓性栓塞風險增加有關的病症，例如心房顫動。
15.在篩選期前 30 天內或試驗性產品的 5 個半衰期內，曾接受任何試驗性產品的治療。對於先前曾接受試驗性產品的受試者，在接受該試驗性產品期間發生的所有持續不良事件 (AE)，均必須在本試驗篩選前緩解。
16.試驗主持人或試驗委託者認為會阻止患者完全遵守試驗要求（包括試驗計畫書所列的可能皮質類固醇治療）和／或會影響或干擾受試者安全性或療效結果評估與解釋的任何病況。
17.先前曾接受任何載體或基因轉移製劑的治療。
18.預定在輸注 BMN 270 後 52 週期間內進行大手術。
19.BMN 270 輸注前 30 天內曾使用全身性免疫抑制劑，不包括皮質類固醇或活性疫苗。
20.同時納入另一項臨床試驗，除非是一項不會干擾目前試驗計畫書的要求、或對 BMN 270 療效和安全性評估無潛在影響的觀察性（非介入性）臨床試驗，且需事先諮詢醫療監測員。
21.已知對 BMN 270 試驗性產品配方過敏或發生超敏反應。
22.不願接受血液或血液製劑，以治療不良事件和／或出血事件。